Дефект межпредсердной перегородки ( ДМПП ) — это врожденный порок сердца , при котором кровь течет между предсердиями (верхними камерами) сердца . Некоторое истечение через овальное окно является нормальным состоянием как до рождения, так и сразу после него ; однако, если оно не закрывается естественным путем после рождения, это называется открытым (открытым) овальным окном (PFO). Это часто встречается у пациентов с врожденной аневризмой межпредсердной перегородки (АСА).
После закрытия ПФО предсердия обычно разделены разделительной стенкой — межпредсердной перегородкой . Если эта перегородка повреждена или отсутствует, то кровь, богатая кислородом , может течь непосредственно из левой части сердца и смешиваться с бедной кислородом кровью в правой части сердца; или наоборот, в зависимости от того, в левом или правом предсердии более высокое кровяное давление. [1] При отсутствии других пороков сердца давление выше в левом предсердии. Это может привести к снижению уровня кислорода в артериальной крови, снабжающей мозг, органы и ткани, более низкому, чем обычно, уровню кислорода. Однако РАС может не вызывать заметных признаков или симптомов, особенно если дефект невелик. Кроме того, с точки зрения рисков для здоровья, люди, перенесшие криптогенный инсульт , чаще страдают ПФО, чем население в целом. [2]
Сердечный шунт — это наличие чистого тока крови через дефект слева направо или справа налево. Количество присутствующего шунтирования, если таковое имеется, определяет гемодинамическую значимость ДМПП. Шунт справа налево приводит к тому, что венозная кровь поступает в левую часть сердца и в артериальное кровообращение , не проходя через малый круг кровообращения для насыщения кислородом . Это может привести к клиническому обнаружению цианоза , наличию синюшного цвета кожи, особенно губ и под ногтями.
В процессе развития ребенка межпредсердная перегородка развивается, разделяя левое и правое предсердия . Однако отверстие в перегородке, называемое овальным окном, позволяет крови из правого предсердия попадать в левое предсердие во время развития плода. Это отверстие позволяет крови обходить нефункциональные легкие плода, в то время как плод получает кислород из плаценты . Слой ткани, называемый первичной перегородкой, действует как клапан над овальным окном во время развития плода. После рождения давление в правой половине сердца падает, когда легкие открываются и начинают работать, в результате чего овальное окно полностью закрывается. Примерно у 25% взрослых [3] овальное окно не закрывается полностью. [4] В этих случаях любое повышение давления в системе легочного кровообращения (из-за легочной гипертензии , временно при кашле и т. д.) может привести к тому, что овальное окно останется открытым.
Шесть типов дефектов межпредсердной перегородки отличаются друг от друга тем, затрагивают ли они другие структуры сердца и как они формируются в процессе развития на ранних стадиях развития плода . [ нужна цитата ]
Дефект межпредсердной перегородки ostium secundum является наиболее распространенным типом дефекта межпредсердной перегородки и составляет 6–10% всех врожденных пороков сердца. [ нужна цитация ] Это включает в себя открытое вторичное отверстие (то есть открытое вторичное отверстие ). Вторичный дефект межпредсердной перегородки обычно возникает из-за увеличенного овального окна , недостаточного роста вторичной перегородки или чрезмерного поглощения первичной перегородки . Около 10–20% людей с РАС вторичного отверстия также имеют пролапс митрального клапана . [5]
ДМПП ostium secundum, сопровождающийся приобретенным стенозом митрального клапана, называется синдромом Лютембахера . [6]
Большинство людей с неисправленным вторичным РАС не имеют серьезных симптомов в раннем взрослом возрасте. Более чем у 70% симптомы развиваются примерно к 40 годам. Симптомами обычно являются снижение толерантности к физической нагрузке, легкая утомляемость, сердцебиение и обмороки . [ нужна цитата ]
Осложнения неисправленного вторичного РАС включают легочную гипертензию , застойную правостороннюю сердечную недостаточность . [ нужна цитата ]
Хотя легочная гипертензия редко встречается в возрасте до 20 лет, она наблюдается у 50% людей старше 40 лет. Прогрессирование синдрома Эйзенменгера происходит у 5–10% людей на поздних стадиях заболевания. [6]
Открытое овальное окно (PFO) представляет собой остаточное отверстие овального окна плода , которое часто закрывается после рождения человека. Это остаточное отверстие вызвано неполным слиянием первичной и вторичной перегородки; в здоровых сердцах это слияние образует овальную ямку, часть межпредсердной перегородки, которая соответствует расположению овального окна у плода. [7] В медицине термин «патент» означает «открытый» или «беспрепятственный». [8] Примерно у 25% людей овальное окно не закрывается, в результате чего у них остается PFO или, по крайней мере, то, что некоторые врачи классифицируют как «про-PFO», то есть PFO, которое обычно закрыто, но может открываться. при повышенном давлении в правом предсердии. При эхокардиографии шунтирование крови может не отмечаться, за исключением случаев, когда больной кашляет. [ нужна цитата ]
ПФО связан с инсультом , апноэ во сне , мигренью с аурой , кластерной головной болью, декомпрессионной болезнью , феноменом Рейно, синдромом гипервентиляции, транзиторной глобальной амнезией (ТГА) и левосторонним карциноидным заболеванием сердца (митрального клапана). Причина, по которой овальное окно остается открытым, а не закрывается, не установлена, но наследственность и генетика могут играть роль. [9] [10] Исследования на крысах показали связь с количеством заражения криптоспоридиями и количеством новорожденных крыс, которым не удалось закрыть овальное отверстие. ПФО не лечат при отсутствии других симптомов. [ нужна цитата ]
Механизм, посредством которого PFO может играть роль в развитии инсульта, называется парадоксальной эмболией . В случае ПФО сгусток крови из венозной системы кровообращения может пройти из правого предсердия непосредственно в левое предсердие через ПФО, а не фильтроваться легкими, и затем в большой круг кровообращения к мозгу. [11] [12] Кроме того, несколько веществ, включая протромботический агент серотонин, выводятся в обход легких. ПФО часто встречается у пациентов с аневризмой межпредсердной перегородки (АСА), гораздо более редким заболеванием, которое также связано с криптогенным (т. е. неизвестной причины) инсультом. [13]
ПФО чаще встречается у людей с криптогенным инсультом, чем у людей с инсультом известной причины. [14] Хотя ПФО присутствует у 25% населения в целом, вероятность наличия ПФО увеличивается примерно до 40–50% у тех, кто перенес криптогенный инсульт, и в большей степени у тех, кто перенес инсульт до достижения возраста. из 55. [11] Лечение антикоагулянтами и антиагрегантами в этой группе похоже. [15]
Дефект первичного отверстия иногда классифицируют как дефект межпредсердной перегородки [16] , но чаще его классифицируют как дефект атриовентрикулярной перегородки . [17] [18] Дефекты первичного отверстия встречаются реже, чем дефекты вторичного отверстия. [19] Этот тип дефекта обычно связан с синдромом Дауна . [ нужна цитата ]
Венозный синус ДМПП — это тип дефекта межпредсердной перегородки, при котором дефект включает венозный приток либо из верхней полой вены , либо из нижней полой вены . [ нужна цитата ]
ДМПП венозного синуса, поражающая верхнюю полую вену, составляет 2–3% всех межпредсердных сообщений. Он расположен в месте соединения верхней полой вены и правого предсердия. Это часто связано с аномальным дренажем правых легочных вен в правое предсердие (вместо нормального дренажа легочных вен в левое предсердие). [20]
Общее (или одиночное) предсердие — это нарушение развития эмбриологических компонентов, вносящих вклад в комплекс межпредсердной перегородки. Это часто связано с синдромом гетеротаксии . [21]
Межпредсердную перегородку можно разделить на пять перегородочных зон. Если дефект затрагивает две или более зоны перегородки, то дефект называют смешанным дефектом межпредсердной перегородки. [22]
Из-за связи между предсердиями, возникающей при РАС, возможны патологические образования или осложнения состояния. Пациенты с некорригированным дефектом межпредсердной перегородки могут подвергаться повышенному риску развития сердечной аритмии, а также более частых респираторных инфекций. [19]
ДМПП, и особенно ПФО, представляют собой предрасполагающую венозную кровь, несущую инертные газы, такие как гелий или азот , которые не проходят через легкие. [23] [24] Единственный способ вывести излишки инертных газов из организма — это пропустить кровь, несущую инертные газы, через легкие для выдыхания. Если часть крови, насыщенной инертным газом, проходит через PFO, она не попадает в легкие, и инертный газ с большей вероятностью образует большие пузырьки в артериальном кровотоке, вызывая декомпрессионную болезнь. [ нужна цитата ]
Если существует чистый поток крови из левого предсердия в правое, называемый шунтом слева направо, то происходит увеличение кровотока через легкие. Первоначально увеличение кровотока протекает бессимптомно, но если оно сохраняется, легочные кровеносные сосуды могут уплотняться, вызывая легочную гипертензию, которая увеличивает давление в правой половине сердца, что приводит к реверсированию шунта в правосторонний. левый шунт. Происходит реверс шунта, и кровь, текущая в противоположном направлении через ДМПП, называется синдромом Эйзенменгера, редким и поздним осложнением ДМПП. [ нужна цитата ]
Венозные тромбы (тромбы в венах) встречаются довольно часто. Эмболизации (смещение тромбов) обычно попадают в легкие и вызывают легочную эмболию . У человека с РАС эти эмболы потенциально могут попасть в артериальную систему, что может вызвать любое явление, связанное с острой кровопотерей в какой-либо части тела, включая нарушение мозгового кровообращения (инсульт), инфаркт селезенки или кишечника или даже дистальная конечность (т.е. палец руки или ноги). [ нужна цитата ]
Это известно как парадоксальная эмболия, поскольку материал сгустка парадоксальным образом попадает в артериальную систему, а не в легкие. [ нужна цитата ]
Некоторые недавние исследования показали, что часть случаев мигрени может быть вызвана ПФО. Хотя точный механизм остается неясным, в некоторых случаях закрытие PFO может уменьшить симптомы. [25] [26] Это остается спорным; У 20% населения в целом имеется ПФО, который по большей части протекает бессимптомно. Около 20% женского населения страдают мигренью, а эффект плацебо при мигрени обычно составляет в среднем около 40%. Высокая частота этих фактов затрудняет поиск статистически значимой связи между ПФО и мигренью (т. е. связь может быть просто случайностью или совпадением). В крупном рандомизированном контролируемом исследовании была подтверждена более высокая распространенность ПФО у пациентов с мигренью, но прекращение мигренозной головной боли не было более распространено в группе пациентов с мигренью, перенесших закрытие ПФО. [27]
У здоровых людей камеры левой стороны сердца находятся под более высоким давлением, чем камеры правой стороны, поскольку левый желудочек должен создавать достаточное давление, чтобы перекачивать кровь по всему телу, в то время как правому желудочку достаточно производить достаточное количество крови. давление, необходимое для перекачки крови в легкие . [ нужна цитата ]
В случае большого ДМПП (> 9 мм), который может привести к клинически значимому сбросу крови слева направо , кровь шунтируется из левого предсердия в правое предсердие. Эта дополнительная кровь из левого предсердия может вызвать объемную перегрузку как правого предсердия, так и правого желудочка. При отсутствии лечения это состояние может привести к увеличению правой половины сердца и, в конечном итоге, к сердечной недостаточности. [22]
Любой процесс, повышающий давление в левом желудочке, может вызвать ухудшение шунтирования крови слева направо. Сюда входит гипертония, которая увеличивает давление, которое должен создать левый желудочек, чтобы открыть аортальный клапан во время систолы желудочков , и ишемическая болезнь сердца , которая увеличивает жесткость левого желудочка, тем самым увеличивая давление наполнения левого желудочка во время диастолы желудочка . Шунт слева направо увеличивает давление наполнения правых отделов сердца ( преднагрузку ) и заставляет правый желудочек перекачивать больше крови, чем левый. Эта постоянная перегрузка правых отделов сердца вызывает перегрузку всей легочной сосудистой сети. Со временем может развиться легочная гипертензия . [ нужна цитата ]
Легочная гипертензия приведет к увеличению постнагрузки правого желудочка . Правый желудочек вынужден создавать более высокое давление, чтобы попытаться преодолеть легочную гипертензию. Это может привести к правожелудочковой недостаточности (дилатация и снижение систолической функции правого желудочка). [ нужна цитата ]
Если ДМПП не корригировать, легочная гипертензия прогрессирует, и давление в правой половине сердца становится больше, чем в левой. Это изменение градиента давления на ДМПП вызывает реверсирование шунта – шунт справа налево. Это явление известно как синдром Эйзенменгера . Как только происходит шунтирование справа налево, часть бедной кислородом крови перебрасывается в левую часть сердца и выбрасывается в периферическую сосудистую систему. Это вызывает признаки цианоза . [ нужна цитата ]
У большинства людей со значительным РАС диагноз диагностируется внутриутробно или в раннем детстве с помощью ультразвукового исследования или аускультации тонов сердца во время физического осмотра . Некоторым людям с РАС в детстве проводится хирургическая коррекция РАС. Развитие признаков и симптомов РАС связано с размером внутрисердечного шунта. У людей с большим шунтом симптомы обычно появляются в более молодом возрасте. [ нужна цитата ]
У взрослых с неисправленным РАС наблюдаются симптомы одышки при физической нагрузке (одышка при минимальной нагрузке), застойная сердечная недостаточность или нарушение мозгового кровообращения (инсульт). При рутинном обследовании у них могут быть отмечены отклонения от нормы на рентгенограмме грудной клетки или отклонения от нормы на ЭКГ , а также фибрилляция предсердий . Если ДМПП вызывает сброс крови слева направо, легочная сосудистая сеть обоих легких может выглядеть расширенной на рентгенограмме грудной клетки из-за увеличения легочного кровотока. [33]
Физикальные данные у взрослых с РАС включают те, которые непосредственно связаны с внутрисердечным шунтом, и те, которые являются вторичными по отношению к правожелудочковой сердечной недостаточности , которая может присутствовать у этих людей. [ нужна цитата ]
У здоровых людей дыхательные изменения возникают при расщеплении второго тона сердца (S 2 ). Во время дыхательного вдоха отрицательное внутригрудное давление вызывает увеличение возврата крови в правые отделы сердца. Увеличение объема крови в правом желудочке приводит к тому, что легочный клапан дольше остается открытым во время систолы желудочков. Это вызывает нормальную задержку компонента P 2 S 2 . Во время выдоха положительное внутригрудное давление вызывает уменьшение возврата крови в правые отделы сердца. Уменьшенный объем правого желудочка позволяет легочному клапану закрываться раньше в конце систолы желудочков, вызывая более раннее наступление Р2 . [ нужна цитата ]
У лиц с РАС происходит фиксированное расщепление S 2 , поскольку дополнительный возврат крови во время вдоха уравнивается между левым и правым предсердиями благодаря сообщению, существующему между предсердиями у лиц с РАС. [ нужна цитата ]
Правый желудочек можно считать постоянно перегруженным из-за шунта слева направо, вызывающего широкое расщепление S2. Поскольку предсердия соединены через дефект межпредсердной перегородки, вдох не вызывает общего изменения давления между ними и не влияет на расщепление S2. Таким образом, S2 во время вдоха расщепляется в той же степени, что и при выдохе, и его называют «фиксированным». [ нужна цитата ]
При трансторакальной эхокардиографии дефект межпредсердной перегородки можно увидеть при визуализации цветного потока в виде струи крови из левого предсердия в правое предсердие. [ нужна цитата ]
Если во время эхокардиографии в периферическую вену вводят возбужденный физиологический раствор, на эхокардиографическом изображении можно увидеть небольшие пузырьки воздуха. Пузырьки, путешествующие по ДМПП, можно увидеть как в состоянии покоя, так и во время кашля. (Пузырьки перетекают из правого предсердия в левое только в том случае, если давление в правом предсердии выше, чем в левом предсердии). Поскольку лучшая визуализация предсердий достигается при чреспищеводной эхокардиографии, этот тест можно проводить лицам с подозрением на РАС, который не визуализируется при трансторакальной визуализации. Новые методы визуализации этих дефектов включают внутрисердечную визуализацию с помощью специальных катетеров, обычно размещаемых в венозной системе и доходящих до уровня сердца. Этот тип визуализации становится все более распространенным и обычно включает лишь легкую седацию пациента. [ нужна цитата ]
Если у человека есть адекватные эхокардиографические окна, возможно использование эхокардиограммы для независимого измерения сердечного выброса левого и правого желудочка. Таким образом, фракцию шунта можно оценить с помощью эхокардиографии. [ нужна цитата ]
Менее инвазивным методом выявления ПФО или других РАС, чем чреспищеводное УЗИ, является транскраниальная допплерография с пузырьковым контрастом. [34] Этот метод выявляет церебральное воздействие РАС или ПФО. [ нужна цитата ]
Результаты ЭКГ при дефекте межпредсердной перегородки варьируются в зависимости от типа дефекта, который имеется у человека. У лиц с дефектами межпредсердной перегородки может наблюдаться удлиненный интервал PR ( блокада сердца первой степени ). Удлинение интервала PR, вероятно, связано с увеличением предсердий, характерным для ДМПП, и увеличением расстояния из-за самого дефекта. Оба из них могут вызвать увеличение расстояния межузловой проводимости от узла SA до узла AV . [35]
Помимо удлинения PR, у лиц с первичным ASD наблюдается отклонение оси комплекса QRS влево, а у лиц со вторичным ASD - отклонение оси комплекса QRS вправо. У лиц с ДМПП венозного синуса наблюдается отклонение зубца P влево (а не комплекса QRS). [ нужна цитата ]
Частой находкой на ЭКГ является наличие неполной блокады правой ножки пучка Гиса , которая настолько характерна, что в случае ее отсутствия диагноз ДМПП следует пересмотреть. [ нужна цитата ]
У большинства пациентов с ПФО протекает бессимптомно и не требует какого-либо специального лечения. [37] Однако тем, у кого развился инсульт, требуется дальнейшее обследование для выявления этиологии. В тех случаях, когда проведена комплексная оценка и не выявлена очевидная этиология, их определяют как криптогенный инсульт. Механизм инсульта у таких людей, вероятно, является эмболическим из-за парадоксальной эмболии, тромба в ушках левого предсердия, тромба на межпредсердной перегородке или внутри туннеля ПФО. [38]
До недавнего времени пациентов с ПФО и криптогенным инсультом лечили только антиагрегантной терапией. Предыдущие исследования не выявили явного преимущества закрытия PFO перед антиагрегантной терапией в снижении риска повторного ишемического инсульта. Однако, основываясь на новых данных [39] [40] [41] и систематическом обзоре в этой области, [38] чрескожное закрытие PFO в дополнение к антиагрегантной терапии предлагается всем, кто соответствует всем следующим критериям: [42]
Различные устройства для закрытия ПФО могут быть имплантированы с помощью катетерных процедур. [44] [45]
Согласно самым последним данным, закрытие ПФО более эффективно снижает риск повторного ишемического инсульта по сравнению с медикаментозной терапией. В большинстве этих исследований антиагреганты и антикоагулянты сочетались в группе медикаментозной терапии. Хотя данные об эффективности антикоагулянтов в снижении риска повторного инсульта в этой популяции ограничены, предполагается, что, исходя из эмболического механизма, антикоагулянты должны превосходить антитромбоцитарную терапию в снижении риска повторного инсульта. Недавний обзор литературы подтверждает эту гипотезу, рекомендуя антикоагулянтную терапию вместо использования антиагрегантной терапии у пациентов с ПФО и криптогенным инсультом. [38] Однако требуется больше доказательств, сравнивающих закрытие PFO с антикоагулянтами или антикоагулянтами с антиагрегантной терапией. [ нужна цитата ]
Как только у кого-то обнаруживается дефект межпредсердной перегородки, обычно принимается решение о том, следует ли его исправить. Если дефект межпредсердной перегородки приводит к увеличению правого желудочка, второй дефект межпредсердной перегородки обычно следует закрывать. [46] Если ASD не вызывает проблем, дефект можно просто проверять каждые два или три года. [46] Методы закрытия ДМПП включают хирургическое закрытие и чрескожное закрытие. [ нужна цитата ]
Перед коррекцией ДМПП проводится оценка тяжести легочной гипертензии у человека (если она вообще имеется) и ее обратимости (закрытие ДМПП может быть рекомендовано в целях профилактики, чтобы избежать такого осложнения в первое время). Легочная гипертензия не всегда присутствует у взрослых, у которых во взрослом возрасте диагностирован РАС). [ нужна цитата ]
Если присутствует легочная гипертензия, обследование может включать катетеризацию правых отделов сердца. Это включает в себя установку катетера в венозную систему сердца и измерение давления и насыщения кислородом в верхней полой вене, нижней полой вене, правом предсердии, правом желудочке и легочной артерии, а также в положении клина. У лиц с легочным сосудистым сопротивлением (ЛСС) менее 7 единиц древесины наблюдается регресс симптомов (включая функциональный класс по NYHA ). Однако у лиц с PVR более 15 единиц древесины наблюдается повышенная смертность, связанная с закрытием ASD. [ нужна цитата ]
Если давление в легочной артерии превышает две трети системного систолического давления, чистый шунт слева направо должен иметь место как минимум 1,5:1 или иметь место обратимость шунта при введении вазодилататоров легочной артерии перед операцией. (Если возникла физиология Эйзенменгера, перед операцией необходимо доказать, что шунт справа налево является обратимым с помощью вазодилататоров легочной артерии . )
Хирургическая смертность вследствие закрытия ДМПП является самой низкой, если процедура выполняется до развития значительной легочной гипертензии. Наименьшие показатели смертности достигаются у лиц с систолическим давлением в легочной артерии менее 40 мм рт. ст. Если возник синдром Эйзенменгера , существует значительный риск смертности независимо от способа закрытия ДМПП. У людей, у которых развился синдром Эйзенменгера, давление в правом желудочке поднимается достаточно высоко, чтобы обратить вспять шунт в предсердиях. Если затем ДМПП закрывается, постнагрузка , против которой должен действовать правый желудочек, внезапно увеличивается. Это может вызвать немедленную недостаточность правого желудочка, поскольку он не сможет перекачивать кровь в условиях легочной гипертензии. [ нужна цитата ]
Хирургическое закрытие ДМПП включает в себя открытие хотя бы одного предсердия и закрытие дефекта заплатой под прямой визуализацией. [ нужна цитата ]
Чрескожное закрытие устройства предполагает введение катетера в сердце через бедренную вену под контролем рентгеноскопии и эхокардиографии. [13] Примером чрескожного устройства является устройство, которое имеет диски, которые могут расширяться до различных диаметров на конце катетера. Катетер устанавливают в правую бедренную вену и направляют в правое предсердие. Катетер проводят через стенку межпредсердной перегородки, один диск (левое предсердие) открывается и втягивается на место. Как только это происходит, другой диск (правое предсердие) открывается на месте и устройство вводится в стенку перегородки. Этот тип закрытия PFO более эффективен, чем лекарственные препараты или другие медицинские методы лечения, для снижения риска будущей тромбоэмболии. [13] [47] [48] Наиболее частым побочным эффектом закрытия устройства PFO является впервые возникшая фибрилляция предсердий. [49] Другие осложнения, все редко, включают миграцию устройства, эрозию и эмболизацию, а также тромбоз устройства или образование воспалительной массы с риском повторного ишемического инсульта. [50] [51]
Чрескожное закрытие ДМПП в настоящее время показано только для закрытия вторичных ДМПП с достаточным краем ткани вокруг дефекта перегородки, чтобы закрывающее устройство не затрагивало верхнюю полую вену, нижнюю полую вену или трехстворчатый или митральный клапаны . Септальный окклюдер Amplatzer (ASO) обычно используется для закрытия ДМПП . ASO состоит из двух саморасширяющихся круглых дисков, соединенных друг с другом перемычкой толщиной 4 мм, состоящей из нитиноловой проволочной сетки толщиной от 0,004 до 0,005 дюйма, наполненной лавсановой тканью. Имплантация устройства относительно проста. Распространенность остаточного дефекта невелика. Недостатками являются толстый профиль устройства и беспокойство, связанное с большим количеством нитинола (соединение никеля и титана) в устройстве и, как следствие, возможной токсичностью никеля. [ нужна цитата ]
Чрескожное закрытие является методом выбора в большинстве центров. [52] Исследования по оценке чрескожного закрытия ДМПП у детей и взрослых показывают, что это относительно более безопасная процедура и дает лучшие результаты при увеличении объема больниц. [53] [54]
В целом дефекты межпредсердной перегородки выявляются у одного ребенка на 1500 живорождений. ПФО довольно распространены (встречаются у 10–20% взрослых), но при бессимптомном течении остаются недиагностированными. РАС составляют от 30 до 40% всех врожденных пороков сердца, наблюдающихся у взрослых. [55]
Дефект межпредсердной перегородки ostium secundum составляет 7% всех врожденных пороков сердца. В этом поражении соотношение мужчин и женщин составляет 1:2. [56]
{{cite book}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка ) Эта статья включает общедоступные материалы Национального института сердца, легких и крови. Министерство здравоохранения и социальных служб США .