Иммунодепрессанты , также известные как иммунодепрессанты , иммунодепрессанты и препараты против отторжения , — это препараты , которые подавляют или предотвращают активность иммунной системы .
Иммунодепрессанты можно разделить на пять групп: [ необходима цитата ]
В фармакологических (супрафизиологических) дозах глюкокортикоиды, такие как преднизон , дексаметазон и гидрокортизон, используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных расстройств. Их также назначают в качестве посттрансплантационных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также подавляют более поздние репаративные процессы.
Глюкокортикоиды подавляют клеточно-опосредованный иммунитет . Они действуют путем ингибирования экспрессии генов цитокинов, включая интерлейкин 1 (ИЛ-1), ИЛ-2 , ИЛ-3 , ИЛ-4 , ИЛ-5 , ИЛ-6 , ИЛ-8 и ФНО-альфа, путем связывания с элементами ответа кортикостероидов на ДНК. [1] Это снижение продукции цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток . С уменьшением пролиферации Т-клеток снижается продукция ИЛ-2. Это еще больше снижает пролиферацию Т-клеток. [2] [3]
Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , заставляя В-клетки экспрессировать меньшее количество ИЛ-2 и рецепторов ИЛ-2 . Это снижает как экспансию клона В-клеток, так и синтез антител .
Глюкокортикоиды влияют на все типы воспалительных событий, независимо от их причины. Они индуцируют синтез липокортина-1 (аннексина-1), который затем связывается с клеточными мембранами, предотвращая контакт фосфолипазы А2 с ее субстратом арахидоновой кислотой . Это приводит к снижению продукции эйкозаноидов . Экспрессия циклооксигеназы (как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2) также подавляется, что усиливает эффект.
Глюкокортикоиды также стимулируют выход липокортина-1 во внеклеточное пространство, где он связывается с рецепторами мембраны лейкоцитов и подавляет различные воспалительные явления: эпителиальную адгезию , эмиграцию , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и высвобождение различных медиаторов воспаления (лизосомальных ферментов, цитокинов, тканевого активатора плазминогена , хемокинов и т. д.) из нейтрофилов , макрофагов и тучных клеток .
Цитостатики подавляют деление клеток . В иммунотерапии их используют в меньших дозах, чем при лечении злокачественных заболеваний. Они влияют на пролиферацию как Т-клеток, так и В-клеток. Из-за своей наибольшей эффективности чаще всего назначают аналоги пурина .
Алкилирующие агенты , используемые в иммунотерапии, — это азотистые иприты ( циклофосфамид ), нитрозомочевины , соединения платины и другие. Циклофосфамид (Цитоксан Бакстера) — вероятно, самое мощное иммунодепрессивное соединение. В малых дозах он очень эффективен при терапии системной красной волчанки , аутоиммунных гемолитических анемий , гранулематоза с полиангиитом и других иммунных заболеваний. Высокие дозы вызывают панцитопению и геморрагический цистит .
Антиметаболиты нарушают синтез нуклеиновых кислот. К ним относятся:
Метотрексат — аналог фолиевой кислоты . Связывает дигидрофолатредуктазу и предотвращает синтез тетрагидрофолата . Используется при лечении аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита или болезни Бехчета) и при трансплантациях.
Азатиоприн (Имуран Прометея) — основное иммуносупрессивное цитотоксическое вещество. Он широко используется для контроля реакций отторжения трансплантата. Он неферментативно расщепляется до меркаптопурина , который действует как аналог пурина и ингибитор синтеза ДНК. Сам меркаптопурин также может вводиться напрямую.
Предотвращая клональную экспансию лимфоцитов в индукционной фазе иммунного ответа, он влияет как на клеточный , так и на гуморальный иммунитет . Он также эффективен при лечении аутоиммунных заболеваний.
Среди них дактиномицин является наиболее важным. Он используется при трансплантации почек . Другие цитотоксические антибиотики - антрациклины , митомицин С , блеомицин , митрамицин .
Антитела иногда используются в качестве быстрой и мощной иммуносупрессивной терапии для предотвращения острых реакций отторжения, а также для целенаправленного лечения лимфопролиферативных или аутоиммунных заболеваний (например, моноклональные антитела против CD20 ).
Гетерологичные поликлональные антитела получают из сыворотки животных (например, кролика , лошади ) и вводят в тимоциты или лимфоциты пациента . Используются антилимфоцитарные ( ALG ) и антитимоцитарные антигены ( ATG ). Они являются частью лечения стероидорезистентной острой реакции отторжения и тяжелой апластической анемии . Однако их добавляют в первую очередь к другим иммунодепрессантам для снижения их дозировки и токсичности. Они также позволяют перейти на терапию циклоспорином.
Поликлональные антитела ингибируют Т-лимфоциты и вызывают их лизис , который является как комплемент -опосредованным цитолизом, так и клеточно-опосредованной опсонизацией с последующим удалением ретикулоэндотелиальных клеток из кровообращения в селезенке и печени . Таким образом, поликлональные антитела ингибируют клеточно-опосредованные иммунные реакции, включая отторжение трансплантата, замедленную гиперчувствительность (т. е. туберкулиновую кожную реакцию) и реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), но влияют на тимус -зависимую выработку антител.
По состоянию на март 2005 года на рынке доступны два препарата: Атгам , полученный из сыворотки лошади, и Тимоглобулин , полученный из сыворотки кролика. Поликлональные антитела воздействуют на все лимфоциты и вызывают общую иммуносупрессию, что может привести к посттрансплантационным лимфопролиферативным расстройствам (ПТЛР) или серьезным инфекциям, особенно цитомегаловирусу . Для снижения этих рисков лечение проводится в больнице, где доступна адекватная изоляция от инфекции. Обычно их вводят в течение пяти дней внутривенно в соответствующем количестве. Пациенты остаются в больнице до трех недель, чтобы дать иммунной системе время восстановиться до точки, когда больше нет риска сывороточной болезни .
Из-за высокой иммуногенности поликлональных антител почти у всех пациентов наблюдается острая реакция на лечение. Она характеризуется лихорадкой , эпизодами озноба и даже анафилаксией . Позже во время лечения у некоторых пациентов развивается сывороточная болезнь или иммунокомплексный гломерулонефрит. Сывороточная болезнь возникает через семь-четырнадцать дней после начала терапии. У пациента наблюдается лихорадка, боли в суставах и эритема , которые можно облегчить с помощью стероидов и анальгетиков . Также может присутствовать крапивница . Можно снизить их токсичность, используя высокоочищенные фракции сыворотки и внутривенное введение в сочетании с другими иммунодепрессантами, например, ингибиторами кальциневрина, цитостатиками и кортикостероидами . Наиболее частой комбинацией является одновременное использование антител и циклоспорина, чтобы предотвратить постепенное развитие у пациентов сильного иммунного ответа на эти препараты, что снижает или устраняет их эффективность.
Моноклональные антитела направлены на точно определенные антигены. Поэтому они вызывают меньше побочных эффектов. Особенно значимы антитела, направленные на рецептор ИЛ-2 - (CD25-) и CD3. Они используются для предотвращения отторжения трансплантированных органов, а также для отслеживания изменений в субпопуляциях лимфоцитов. Разумно ожидать появления подобных новых препаратов в будущем.
Muromonab-CD3 — это мышиное моноклональное антитело против CD3 типа IgG2a, которое ранее использовалось для предотвращения активации и пролиферации Т-клеток путем связывания комплекса рецепторов Т-клеток, присутствующего на всех дифференцированных Т-клетках. Как таковое, оно было одним из первых мощных иммунодепрессантов и вводилось для контроля острых эпизодов отторжения, резистентных к стероидам и/или поликлональным антителам. Поскольку оно действует более специфично, чем поликлональные антитела, его также использовали профилактически при трансплантациях. Однако muromonab-CD3 больше не производится [4] , и это мышиное моноклональное антитело было заменено в клинике химерными, гуманизированными или человеческими моноклональными антителами.
Механизм действия муромонаба изучен лишь частично. Известно, что молекула связывает комплекс рецепторов TCR/CD3. При первых нескольких введениях это связывание неспецифически активирует Т-клетки, что приводит к серьезному синдрому через 30–60 минут. Он характеризуется лихорадкой, миалгией , головной болью и артралгией . Иногда он развивается в опасную для жизни реакцию сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы, требующую длительной терапии. По истечении этого периода CD3 блокирует связывание TCR-антигена и вызывает конформационные изменения или удаление всего комплекса TCR3/CD3 с поверхности Т-клеток. Это снижает количество доступных Т-клеток, возможно, сенсибилизируя их для поглощения эпителиальными ретикулярными клетками . Перекрестное связывание молекул CD3 также активирует внутриклеточный сигнал, вызывающий анергию Т-клеток или апоптоз, если только клетки не получают другой сигнал через костимулирующую молекулу . Антитела CD3 смещают баланс от клеток Th1 к клеткам Th2 , поскольку CD3 стимулирует активацию Th1. [5]
У пациента могут развиться нейтрализующие антитела, снижающие эффективность муромонаба-CD3. Муромонаб-CD3 может вызвать чрезмерную иммуносупрессию. Хотя антитела CD3 действуют более специфично, чем поликлональные антитела, они значительно снижают клеточный иммунитет, предрасполагая пациента к оппортунистическим инфекциям и злокачественным новообразованиям. [6]
Интерлейкин-2 является важным регулятором иммунной системы, необходимым для расширения клона и выживания активированных лимфоцитов T. Его эффекты опосредуются тримерным рецептором клеточной поверхности IL-2a , состоящим из α, β и γ цепей. IL-2a (CD25, антиген активации T-клеток, TAC) экспрессируется только уже активированными T-лимфоцитами. Поэтому он имеет особое значение для селективной иммуносупрессивной терапии, и исследования были сосредоточены на разработке эффективных и безопасных антител против IL-2. С использованием технологии рекомбинантных генов мышиные антитела против Tac были модифицированы, что привело к презентации двух химерных мышиных/человеческих антител против Tac в 1998 году: базиликсимаб (Simulect) и даклизумаб (Zenapax). Эти препараты действуют путем связывания α-цепи рецептора IL-2a, предотвращая вызванную IL-2 клональную экспансию активированных лимфоцитов и сокращая их выживаемость. Они используются для профилактики острого отторжения органов после двусторонней трансплантации почек , оба препарата одинаково эффективны и имеют лишь несколько побочных эффектов. [ необходима цитата ]
Подобно такролимусу , циклоспорин (Novartis' Sandimmune) является ингибитором кальциневрина (CNI). Он используется с 1983 года и является одним из наиболее широко используемых иммунодепрессантов. Это циклический грибковый пептид, состоящий из 11 аминокислот.
Циклоспорин, как полагают, связывается с цитозольным белком циклофилином ( иммунофилин ) иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов . Этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует фосфатазу кальциневрин , которая в нормальных условиях индуцирует транскрипцию интерлейкина-2 . Препарат также ингибирует выработку лимфокинов и высвобождение интерлейкинов , что приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток.
Циклоспорин используется для лечения острых реакций отторжения, но его все чаще заменяют более новыми и менее нефротоксичными [ 7] иммунодепрессантами.
Ингибиторы кальциневрина и азатиоприн связаны с посттрансплантационными злокачественными новообразованиями и раком кожи у реципиентов органов. Немеланомный рак кожи (НМРК) после трансплантации почки встречается часто и может привести к значительной заболеваемости и смертности. Результаты нескольких исследований показывают, что ингибиторы кальциневрина обладают онкогенными свойствами, в основном связанными с выработкой цитокинов, которые способствуют росту опухоли, метастазированию и ангиогенезу.
Сообщалось, что этот препарат снижает частоту регуляторных Т-клеток (T-Reg), и после перехода от монотерапии CNI к монотерапии микофенолатом у пациентов наблюдалось повышение успешности трансплантации и частоты T-Reg. [8]
Такролимус (торговые названия Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) — продукт бактерии Streptomyces tsukubensis . Это макролидный лактон , действующий путем ингибирования кальциневрина .
Препарат в основном используется при трансплантации печени и почек, хотя в некоторых клиниках его используют при трансплантации сердца, легких и сердца/легких. Он связывается с иммунофилином FKBP1A , после чего следует связывание комплекса с кальциневрином и ингибирование его фосфатазной активности. Таким образом, он предотвращает переход клетки из фазы G 0 в фазу G 1 клеточного цикла . Такролимус более эффективен, чем циклоспорин, и имеет менее выраженные побочные эффекты.
Сиролимус (рапамицин, торговое название Рапамун) — макролидный лактон, вырабатываемый актиномицетной бактерией Streptomyces hygroscopicus . Он используется для предотвращения реакций отторжения. Хотя он является структурным аналогом такролимуса, он действует несколько иначе и имеет другие побочные эффекты.
В отличие от циклоспорина и такролимуса, препаратов, которые влияют на первую фазу активации Т-лимфоцитов, сиролимус влияет на вторую фазу, а именно на сигнальную трансдукцию и клональную пролиферацию лимфоцитов. Он связывается с FKBP1A, как и такролимус, однако комплекс ингибирует не кальциневрин, а другой белок, mTOR . Поэтому сиролимус действует синергически с циклоспорином и в сочетании с другими иммунодепрессантами имеет мало побочных эффектов. Кроме того, он косвенно ингибирует несколько специфичных для Т-лимфоцитов киназ и фосфатаз, тем самым предотвращая их переход из фазы G 1 в фазу S клеточного цикла. Аналогичным образом сиролимус предотвращает дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, снижая выработку антител IgM, IgG и IgA.
Он также активен против опухолей , зависящих от PI3K/AKT/mTOR.
Эверолимус — аналог сиролимуса, а также ингибитор mTOR.
Зотаролимус — полусинтетическое производное сиролимуса, используемое в стентах с лекарственным покрытием .
IFN-β подавляет выработку цитокинов Th1 и активацию моноцитов. Используется для замедления прогрессирования рассеянного склероза . IFN-γ способен вызывать лимфоцитарный апоптоз .
Длительное применение опиоидов может вызвать иммуносупрессию как врожденного, так и адаптивного иммунитета. [9] Снижение пролиферации, а также иммунной функции наблюдалось в макрофагах, а также лимфоцитах. Считается, что эти эффекты опосредованы опиоидными рецепторами, экспрессируемыми на поверхности этих иммунных клеток. [9]
Связывающий белок TNF -α (фактор некроза опухоли-альфа) представляет собой моноклональное антитело или циркулирующий рецептор , такой как инфликсимаб (Remicade), этанерцепт (Enbrel) или адалимумаб (Humira), который связывается с TNF-α, не давая ему индуцировать синтез IL-1 и IL-6 и адгезию молекул, активирующих лимфоциты. Они используются при лечении ревматоидного артрита , анкилозирующего спондилита , болезни Крона и псориаза .
Эти препараты могут повышать риск заражения туберкулезом или вызывать активацию латентной инфекции. Инфликсимаб и адалимумаб имеют предупреждения на этикетках, в которых говорится, что пациенты должны быть обследованы на наличие латентной туберкулезной инфекции и лечение должно быть начато до начала терапии этими препаратами.
ФНО или эффекты ФНО также подавляются различными природными соединениями, включая куркумин (ингредиент куркумы ) и катехины (в зеленом чае ).
Микофеноловая кислота действует как неконкурентный, селективный и обратимый ингибитор инозин-5′-монофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), которая является ключевым ферментом в синтезе нуклеотидов гуанозина de novo . В отличие от других типов клеток человека, лимфоциты B и T очень зависят от этого процесса. Микофенолата мофетил используется в сочетании с циклоспорином или такролимусом у пациентов после трансплантации.
Финголимод — синтетический иммунодепрессант. Он увеличивает экспрессию или изменяет функцию определенных молекул адгезии (α4/β7 интегрин ) в лимфоцитах, в результате чего они накапливаются в лимфатической ткани (лимфатических узлах) и их количество в кровотоке уменьшается. В этом отношении он отличается от всех других известных иммунодепрессантов.
Сообщается, что мириоцин в 10–100 раз сильнее циклоспорина .
Иммунодепрессанты применяются в иммунодепрессивной терапии для:
Распространенным побочным эффектом многих иммунодепрессантов является иммунодефицит , поскольку большинство из них действуют неселективно, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям , снижению иммунологической защиты от рака и снижению способности вырабатывать антитела после вакцинации . [10] [11] Однако статус вакцинации пациентов, принимающих иммунодепрессанты для лечения хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит или воспалительное заболевание кишечника, следует исследовать до начала любого лечения, и в конечном итоге пациенты должны быть вакцинированы против заболеваний, предупреждаемых вакцинацией . [12] Некоторые исследования показали низкий уровень вакцинации против некоторых заболеваний, предупреждаемых вакцинацией, среди пациентов, принимающих иммунодепрессанты, несмотря на общее положительное отношение к вакцинации. [13]
Существуют также другие побочные эффекты, такие как гипертония , дислипидемия , гипергликемия , язвенная болезнь , липодистрофия , лунообразное лицо , поражение печени и почек . Иммунодепрессанты также взаимодействуют с другими лекарствами и влияют на их метаболизм и действие. Фактические или предполагаемые иммунодепрессанты могут быть оценены с точки зрения их воздействия на субпопуляции лимфоцитов в тканях с использованием иммуногистохимии . [14]