stringtranslate.com

Иммуноконтрацепция

Иммуноконтрацепция — это использование иммунной системы животного для предотвращения оплодотворения потомства. Контрацептивы этого типа в настоящее время не одобрены для использования человеком.

Обычно иммуноконтрацепция подразумевает введение вакцины , которая вызывает адаптивный иммунный ответ , который заставляет животное стать временно бесплодным. Контрацептивные вакцины использовались во многих местах для контроля популяций диких животных. [1] Однако эксперты в этой области считают, что необходимы серьезные инновации, прежде чем иммуноконтрацепция сможет стать практической формой контрацепции для людей. [2]

До сих пор иммуноконтрацепция была сосредоточена исключительно на млекопитающих . Существует несколько целей в половом размножении млекопитающих для иммунного ингибирования. Их можно разделить на три категории. [3]

Производство гамет
Организмы, которые подвергаются половому размножению, должны сначала произвести гаметы , клетки , которые имеют половину типичного числа хромосом вида. Часто иммунитет, который предотвращает производство гамет, также подавляет вторичные половые признаки и поэтому имеет эффекты, подобные кастрации . [4] [5]
Функция гамет
После того, как гаметы произведены в половом размножении, две гаметы должны объединиться во время оплодотворения, чтобы сформировать зиготу , которая снова имеет полное типичное число хромосом вида. Методы, нацеленные на функцию гамет, предотвращают это оплодотворение и являются настоящими контрацептивами.
Результат гамет
Вскоре после оплодотворения зигота развивается в многоклеточный эмбрион , который в свою очередь развивается в более крупный организм. У плацентарных млекопитающих этот процесс беременности происходит внутри репродуктивной системы матери эмбриона. Иммунитет, нацеленный на исход гамет, вызывает аборт эмбриона, пока он находится в репродуктивной системе матери. [6] [7]

Медицинское применение

Иммуноконтрацепция в настоящее время недоступна, но изучается. [8]

Препятствия

Изменчивость иммуногенности

Для того чтобы иммуноконтрацептив был приемлемым для использования человеком, он должен соответствовать или превосходить показатели эффективности популярных в настоящее время форм контрацепции. [9] В настоящее время максимальное снижение фертильности из-за вакцин из спермы в лабораторных экспериментах с мышами составляет ~75%. [8] Отсутствие эффективности обусловлено изменчивостью иммуногенности от одного животного к другому. Даже при воздействии одной и той же вакцины некоторые животные будут вырабатывать обильные титры антител к антигену вакцины, в то время как другие вырабатывают относительно низкие титры антител. В исследовании Эппина, в котором было достигнуто 100% бесплодие, использовался небольшой размер выборки (всего 9 обезьян), и даже среди этой небольшой выборки 2 обезьяны были исключены из исследования, поскольку они не смогли выработать достаточно высокие титры антител. [10]

Эта тенденция — высокая эффективность, когда титры антител превышают пороговое значение в сочетании с изменчивостью в том, сколько животных достигают такого порогового значения, — наблюдается во всех исследованиях иммуноконтрацепции и контроля рождаемости на основе иммунного ответа. Долгосрочное исследование вакцинации PZP у оленей, которое длилось 6 лет, показало, что бесплодие напрямую связано с титрами антител к PZP. [11] Фаза II клинических испытаний вакцин ХГЧ была довольно успешной среди женщин с титром антител выше 50 нг/мл, но довольно плохой среди тех, у кого титр антител был ниже этого порога. [12]

Отсутствие иммунитета слизистых оболочек

Мукозальный иммунитет , который включает иммунную функцию в женском репродуктивном тракте, не так хорошо изучен, как гуморальный иммунитет . Это может быть проблемой для некоторых противозачаточных вакцин. Например, во втором испытании на приматах LDH-C 4 , которое дало отрицательные результаты, у всех иммунизированных макак развились высокие титры антител против LDH-C 4 в сыворотке , но антитела против LDH-C 4 не были обнаружены в вагинальных жидкостях обезьян. [13] Если антитела против LDH-C 4 действительно подавляют оплодотворение, то этот результат подчеркивает, как разница в функционировании мукозального иммунитета от гуморального иммунитета может иметь решающее значение для эффективности противозачаточных вакцин.

Побочные эффекты

Всякий раз, когда провоцируется иммунный ответ, существует некоторый риск аутоиммунитета. Поэтому испытания иммуноконтрацепции обычно проверяют на наличие признаков аутоиммунного заболевания . [14] Одной из проблем, связанных с вакцинацией zona pellucida, в частности, является то, что в некоторых случаях она, по-видимому, коррелирует с патогенезом яичников. [2] Однако заболевание яичников наблюдалось не в каждом испытании вакцинации zona pellucida, а когда наблюдалось, не всегда было необратимым. [15]

Производство гамет

Гонадотропин-рилизинг-гормон

Производство гамет индуцируется как у самцов, так и у самок млекопитающих одними и теми же двумя гормонами: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Производство их, в свою очередь, индуцируется одним рилизинг-гормоном, гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ), который был в центре внимания большинства исследований иммуноконтрацепции против производства гамет. ГнРГ секретируется гипоталамусом импульсами и перемещается в переднюю долю гипофиза через портальную венозную систему . Там он стимулирует производство ФСГ и ЛГ. ФСГ и ЛГ перемещаются по общей кровеносной системе и стимулируют функционирование гонад , включая производство гамет и секрецию половых стероидных гормонов. [16] Таким образом, иммунитет против ГнРГ снижает производство ФСГ и ЛГ, что, в свою очередь, ослабляет производство гамет и вторичные половые признаки.

Хотя известно, что иммунитет к ГнРГ имеет контрацептивный эффект уже некоторое время, [4] только в 2000-х годах он был использован для разработки нескольких коммерческих вакцин. Equity® Oestrus Control — это вакцина ГнРГ, продаваемая для использования у неразмножающихся домашних лошадей. Repro-Bloc — это вакцина ГнРГ, продаваемая для использования у домашних животных в целом. [4] Improvac® — это вакцина ГнРГ, продаваемая для использования у свиней не в качестве контрацептива, а как альтернатива физической кастрации для контроля запаха хряка . [5] В отличие от других продуктов, продаваемых для использования у домашних животных, GonaCon™ — это вакцина ГнРГ, разрабатываемая в рамках инициативы Министерства сельского хозяйства США для использования в целях контроля диких животных, в частности оленей. [17] GonaCon также использовался на экспериментальной основе для контроля кенгуру в Австралии. [18]

Функция гамет

Форма полового размножения, практикуемая большинством плацентарных млекопитающих, является анизогамной , требующей двух видов несходных гамет, и аллогамной , так что каждая особь производит только один из двух видов гамет. Меньшая гамета является сперматозоидом и производится самцами вида. Большая гамета является яйцеклеткой и производится самками вида. Согласно этой схеме, для оплодотворения требуются две гаметы, по одной от особи каждого пола. Иммуноконтрацепция, нацеленная на женскую гамету, была сосредоточена на zona pellucida . Иммуноконтрацепция, нацеленная на мужскую гамету, вовлекает множество различных антигенов , связанных с функцией спермы. [3]

Zona pellucida

Zona pellucida — это гликопротеиновая мембрана, окружающая плазматическую мембрану яйцеклетки. Основная функция zona pellucida в воспроизводстве — связывание сперматозоидов. [16] Иммунитет к zonae pellucidae заставляет животное вырабатывать антитела , которые сами по себе связываются zona pellucida. Таким образом, когда сперматозоид сталкивается с яйцеклеткой у животного, иммунизированного против zonae pellucidae, он не может связаться с яйцеклеткой, поскольку его zona pellucida уже занята антителами. Поэтому оплодотворение не происходит. [19]

Ранние исследования

Работа, начатая исследователями в Университете Теннесси в 1970-х годах в области иммунитета против zonae pellucidae, привела к его идентификации в качестве целевого антигена для иммуноконтрацепции. Пригодность zona pellucida является результатом того, что она необходима для оплодотворения и содержит по крайней мере один антиген, который является тканеспецифичным, а не видоспецифичным. Тканеспецифичность подразумевает, что иммунитет против zonae pellucidae не будет также влиять на другие ткани в организме иммунизированного животного. Отсутствие видоспецифичности подразумевает, что zonae pellucidae, собранные у животных одного вида, вызовут иммунный ответ у животных другого вида, что делает антигены zona pellucida легкодоступными, поскольку zonae pellucidae можно собрать у сельскохозяйственных животных . [20]

Зонаген

В 1987 году была основана фармацевтическая компания Zonagen (позже переименованная в Repros Therapeutics ) с целью разработки вакцин zona pellucida в качестве альтернативы хирургической стерилизации домашних животных и, в конечном итоге, в качестве контрацептива для использования человеком. Продукция должна была основываться на исследованиях, проводимых в Медицинском колледже Бейлора Бонни С. Данбар , которые финансировались Zonagen. Однако отношения между Zonagen и Бонни Данбар закончились в 1993 году с ожесточением. Несмотря на заявления, сделанные позднее в том же году, о том, что разработка противозачаточной вакцины неизбежна, и соглашение с Schering AG о финансировании совместной разработки противозачаточной вакцины для использования человеком, ни одна вакцина не была выпущена в продажу, а соглашение с Schering было расторгнуто после того, как исследования на приматах оказались разочаровывающими. Компания продолжила заниматься другими проектами и была переименована. [21]

Применение для контроля популяции диких животных

Также в конце 1980-х годов начались исследования по использованию вакцин, основанных на zonae pellucidae, собранных у свиней, с целью контроля дикой природы. Такие свиные вакцины zona pellucida (PZP) были испытаны на лошадях, содержащихся в неволе, и домашних лошадях в 1986 году с обнадеживающими результатами. [22] Это привело к первому успешному полевому испытанию противозачаточных вакцин на свободно разгуливающих диких животных, в ходе которого были изучены вакцины PZP, использованные на диких лошадях Национального побережья острова Ассатиг в 1988 году. [23] Успешные результаты полевого испытания поддерживались ежегодными ревакцинациями. [24]

После успеха испытаний на лошадях, первоначальные испытания с использованием животных в неволе показали многообещающие результаты для использования вакцин PZP на белохвостых оленях [25] и африканских слонах . [26] Это привело к успешным полевым испытаниям вакцин PZP на белохвостых оленях в Смитсоновском институте биологии охраны природы во Фронт-Рояле, штат Вирджиния, с сентября 1992 по сентябрь 1994 года [27] и на африканских слонах в Национальном парке Крюгера в Южной Африке в 1996 году. [28]

В результате этих успехов вакцинация PZP стала самой популярной формой иммуноконтрацепции для диких животных . По состоянию на 2011 год тысячи животных ежегодно проходят вакцинацию PZP, включая 6 различных видов диких животных, свободно разгуливающих в 52 различных местах, и 76 экзотических видов, содержащихся в неволе в 67 различных зоологических садах. [1]

Био Фарма

В 2012 году исследователи из Университета Бравиджая совместно с фармацевтической компанией Bio Farma получили грант от правительства Индонезии на разработку противозачаточной вакцины zona pellucida для использования человеком. Вместо свиней, zonae pellucidae для программы собирают у коров . Программа надеется начать массовое производство противозачаточной вакцины в Индонезии не раньше 2013 года. [29]

Вирусные и микробные векторы

Хотя противозачаточные вакцины можно доставлять дистанционно, их все равно нужно вводить каждому отдельному животному, которое должно быть сделано бесплодным. Таким образом, противозачаточные вакцины использовались для контроля только относительно небольших популяций диких животных. В Австралии и Новой Зеландии есть большие популяции европейских инвазивных видов , для которых такой подход не будет масштабироваться. Поэтому исследования в этих странах были сосредоточены на генетической модификации вирусов или микроорганизмов , которые заражают нежелательные инвазивные виды, чтобы содержать иммуноконтрацептивные антигены. [30]

Такие исследования включали нацеливание на европейского кролика ( Oryctolagus cuniculus ) в Австралии путем конструирования гликопротеинов zona pellucida кролика в рекомбинантный вирус миксомы . Этот подход вызвал незначительное снижение фертильности у лабораторных кроликов с некоторыми гликопротеинами. [31] Необходимо дальнейшее повышение эффективности, прежде чем такой подход будет готов к полевым испытаниям. [32] Исследования также были нацелены на домовую мышь ( Mus domesticus ) в Австралии путем конструирования антигенов zona pellucida мышей в рекомбинантный вирус эктромелии [33] и рекомбинантный цитомегаловирус . Последний подход вызвал постоянное бесплодие при инъекции лабораторным мышам. [34] Однако наблюдается некоторое ослабление эффективности, когда он фактически передается вирусным путем. [35]

Помимо кроликов и мышей, этот подход был исследован для других животных. Исследователи пытались воспроизвести аналогичные результаты при нацеливании на рыжую лисицу ( Vulpes vulpes ) в Австралии, используя такие векторы, как Salmonella typhimurium , vaccinia , и вирус собачьего герпеса , но никакого снижения фертильности не было достигнуто до сих пор по ряду причин. [36] Первоначальное исследование контроля над кузу обыкновенным щеткохвостом ( Trichosurus vulpecula ) в Новой Зеландии с использованием нематоды Parastrongyloides trichosuri определило его как возможный вектор иммуноконтрацепции. [37]

Сперма

У плацентарных млекопитающих оплодотворение обычно происходит внутри самки в яйцеводах . Яйцеводы расположены рядом с яичниками , где производятся яйцеклетки. Поэтому яйцеклетке нужно пройти лишь небольшое расстояние до яйцеводов для оплодотворения. Напротив, сперматозоиды должны быть очень подвижными, так как они попадают в женский репродуктивный тракт во время копуляции и должны пройти через шейку матки (у некоторых видов), а также через матку и яйцевод (у всех видов), чтобы достичь яйцеклетки. [16] Подвижные сперматозоиды называются сперматозоидами .

Сперматозоиды защищены от иммунной системы мужчины гемато -тестикулярным барьером . Однако сперматозоиды попадают в женскую сперму , которая в основном представляет собой секрецию семенных пузырьков , предстательной железы и бульбоуретральных желез . Таким образом, антитела, вырабатываемые мужчиной, попадают в женскую особь вместе со сперматозоидами. Из-за этого и обширного перемещения в женских половых путях сперматозоиды восприимчивы к антиспермальным антителам, вырабатываемым мужчиной, в дополнение к ожидающим антиспермальным антителам, вырабатываемым женщиной. [8]

Ранние исследования

В 1899 году открытие существования антител против сперматозоидов было сделано независимо Сергеем Мечниковым [38] из Института Пастера и лауреатом Нобелевской премии Карлом Ландштейнером . [39]

В 1929 году Моррис Баскин, клинический директор Денверского комитета по гигиене матери, предпринял первую зарегистрированную попытку иммуноконтрацепции. В этом исследовании 20 женщинам, у которых была хотя бы одна предыдущая беременность, вводили сперму их мужей, и за год наблюдения за этими парами не было зафиксировано ни одного зачатия. [40] В 1937 году был выдан патент США (номер 2103240) на этот подход как контрацептив, но ни один продукт для широкого потребления не был получен с помощью этого подхода. [8]

Возобновление интереса

В течение 1990-х годов наблюдался всплеск исследований в области иммуноконтрацепции, нацеленных на сперму, с надеждой на разработку противозачаточной вакцины для использования человеком. В отличие от более ранних исследований, которые изучали контрацептивный эффект иммунных реакций на целые сперматозоиды, современные исследования были сосредоточены на поиске специфических молекулярных антигенов, которые связаны с функцией спермы.

Антигены, которые были идентифицированы как потенциальные цели для иммуноконтрацепции, включают пептиды или белки, специфичные для спермы ADAM, [41] LDH-C4, [42] sp10, [43] sp56, [44] P10G, [45] антиген оплодотворения 1 (FA-1), [46] sp17, [47] SOB2, [48] A9D, [49] CD52, [50] YLP12, [51] Eppin, [52] CatSper, [53] [54] Izumo, [55] ассоциированный со спермой антиген 9 (SPAG9), [56] антиген спермы человека массой 80 килодальтон (80 кДа HSA), [57] и ядерный аутоантигенный белок спермы (tNASP). [58]

Ранние испытания на приматах дали неоднозначные результаты. В одном исследовании изучался специфичный для спермы изофермент человеческой лактатдегидрогеназы (LDH-C 4 ) в сочетании с эпитопом Т-клеток для создания синтетического пептида, который действовал как более мощный химерный антиген . Вакцинация самок бабуинов этим синтетическим пептидом привела к снижению фертильности в ходе испытания. [59] Однако второе исследование, в котором изучалась вакцинация самок макак тем же синтетическим пептидом, не обнаружило снижения фертильности. [13]

С тех пор исследование, изучающее вакцинацию на основе ингибитора эпидидимальной протеазы (Эппин) у самцов макак, продемонстрировало, что вакцинация против антигенов спермы может быть эффективным, обратимым контрацептивом у самцов приматов. В то время как 4 из 6 контрольных обезьян оплодотворили самок во время испытания, ни одна из 7 обезьян, включенных в испытание, которые были вакцинированы против Эппина, не оплодотворила самок, и 4 из этих 7 вакцинированных обезьян восстановили свою фертильность в течение полутора лет наблюдения после испытания. [10]

Это показало, что иммуноконтрацепция спермой не только может быть эффективной, но и может иметь несколько преимуществ по сравнению с вакцинами zona pellucida. Например, вакцины спермой могут использоваться мужчинами, в дополнение к женщинам. [10]

Кроме того, хотя в zona pellucida относительно мало гликопротеинов и, следовательно, относительно мало целевых антигенов для вакцин zona pellucida, было идентифицировано более дюжины предполагаемых целевых антигенов для ингибирования функции сперматозоидов. Это относительное обилие предполагаемых целевых антигенов делает перспективы мультивалентной вакцины лучше для вакцин спермы. Исследование, в котором изучалось использование одной такой мультивалентной вакцины на самках макак, показало, что обезьяны вырабатывали антитела против всех антигенов, включенных в вакцину, что свидетельствует об эффективности мультивалентного подхода. [60]

Наконец, хотя в некоторых испытаниях с использованием вакцин zona pellucida был обнаружен аутоиммунный патогенез яичников , [2] антиспермальные антитела вряд ли будут иметь неблагоприятные последствия для здоровья, поскольку антиспермальные антитела вырабатываются у 70% мужчин, перенесших вазэктомию , и было проведено много исследований возможных неблагоприятных побочных эффектов для здоровья от процедуры вазэктомии. [61]

Пассивный иммунитет

Вакцина вызывает активный иммунитет, когда животному вводят антигены, которые заставляют его вырабатывать желаемые антитела. При пассивном иммунитете желаемые титры антител достигаются путем инъекции антител непосредственно животному. Эффективность такого подхода к иммуноконтрацепции была продемонстрирована еще в 1970-х годах с антителами против zonae pellucidae у мышей во время исследования механизма, с помощью которого такие антитела подавляют фертильность. [62] [63] Поскольку изменчивость индивидуального иммунного ответа является препятствием для вывода на рынок противозачаточных вакцин, были проведены исследования подхода к контрацепции посредством пассивной иммунизации в качестве альтернативы, которая была бы менее продолжительной, но была бы ближе к рынку. [64] Исследования, проведенные с использованием технологии фагового дисплея на лимфоцитах иммунонефертильных мужчин, привели к выделению, характеристике и синтезу специфических антител, которые подавляют фертильность, действуя против нескольких известных антигенов спермы. [65] Эти подробные молекулярные знания об антиспермальных антителах могут быть полезны при разработке пассивного иммуноконтрацептивного продукта. [8]

Результат гамет

Хорионический гонадотропин человека

Большинство исследований иммунитета, который подавляет выход гамет, были сосредоточены на хорионическом гонадотропине ​​человека (ХГЧ). ХГЧ не является необходимым для оплодотворения, но секретируется эмбрионами вскоре после этого. [66] [67] Таким образом, иммунитет против ХГЧ не предотвращает оплодотворение. Однако было обнаружено, что антитела против ХГЧ не позволяют эмбрионам мартышек имплантироваться в эндометрий матки их матери. [6]

Основная функция ХГЧ заключается в поддержании желтого тела яичников во время беременности после того времени, когда оно обычно распадается в рамках регулярного менструального цикла . В течение первых 7–9 недель у людей желтое тело секретирует прогестерон, необходимый для поддержания жизнеспособности эндометрия для беременности. [68] Таким образом, иммунитет против ХГЧ в течение этого периода времени будет действовать как абортивное средство, что подтверждено экспериментами на бабуинах . [7] В научной литературе для обозначения вакцин ХГЧ используется более содержательный термин «противозачаточная вакцина», а не «контрацептивная вакцина». [3]

Клинические испытания

Исследования, начатые в 1970-х годах, привели к клиническим испытаниям на людях противозачаточной вакцины ХГЧ. В ходе клинического испытания фазы I (безопасность) было обследовано 15 женщин из клиник в Хельсинки, Финляндия , Уппсала, Швеция , Баия, Бразилия , и Сантьяго, Чили, с вакциной, образованной путем конъюгации бета-субъединицы ХГЧ с анатоксином столбняка . У женщин ранее были перевязаны трубы . В ходе испытания иммунный ответ был обратимым, и никаких существенных проблем со здоровьем обнаружено не было. [69]

За этим последовало еще одно исследование фазы I в 1977-1978 годах, в ходе которого ранее стерилизованные женщины в 5 учреждениях Индии были обследованы с помощью более мощной вакцины, которая объединяла бета-субъединицу ХГЧ с альфа-субъединицей лютеинизирующего гормона овцы для образования гетеровидового димера, конъюгированного как со столбнячным анатоксином, так и с дифтерийным анатоксином. [70] Множественные носители были использованы, поскольку было обнаружено, что небольшой процент женщин приобрел специфическую для носителя иммуносупрессию из-за повторной инъекции конъюгатов с одним и тем же носителем. [71]

Эта более мощная версия вакцины использовалась в испытании фазы II (эффективность) в 1991-1993 годах, проводившемся в 3 местах: Всеиндийском институте медицинских наук , больнице Сафдарджунг в Нью-Дели и Институте последипломного медицинского образования и исследований в Чандигархе . Первичная иммунизация состояла из 3 инъекций с интервалом в 6 недель, и 148 женщин, которые ранее были фертильными, прошли первичную иммунизацию. У всех женщин выработались антитела к ХГЧ, но только у 119 (80%) титры антител явно превышали 50 нг/мл, что было предполагаемым уровнем эффективности. Образцы крови брали дважды в месяц, и ревакцинации проводились, когда титры антител снижались ниже 50 нг/мл у женщин, которые хотели продолжить использовать вакцину. По завершении исследования после наблюдения 1224 менструальных циклов только 1 беременность наступила у женщины с уровнем титра антител выше 50 нг/мл, а 26 беременностей наступили среди женщин с титром ниже 50 нг/мл. [12]

Применение в терапии рака

После этих клинических испытаний вакцинации ХГЧ в качестве метода контроля рождаемости было обнаружено, что ХГЧ экспрессируется в некоторых видах злокачественных новообразований , включая рак молочной железы, [72] аденокарциному простаты, [73] прогрессирующую карциному вульвы, [74] карциному мочевого пузыря, [75] аденокарциному поджелудочной железы, [76] карциному шейки матки, [77] карциному желудка, [78] плоскоклеточную карциному полости рта и ротоглотки, [79] карциному легких, [80] и колоректальный рак. [81] Таким образом, иммунитет против ХГЧ имеет такие применения, как визуализация раковых клеток, избирательная доставка цитотоксических соединений к опухолевым клеткам и, по крайней мере, в одном случае, прямой терапевтический эффект путем предотвращения установления, ингибирования роста и вызывания некроза опухолей. [9] Это привело к интересу к разработке вакцин ХГЧ специально для лечения рака. [82]

Текущие исследования

Вакцина, испытанная в фазе II клинического испытания в Индии, не получила дальнейшего развития, поскольку она давала титры антител 50 нг/мл в течение как минимум 3 месяцев только у 60% женщин, участвовавших в испытании. Текущие исследования вакцин для контроля рождаемости на основе ХГЧ были сосредоточены на улучшении иммуногенности. Вакцина, в которой бета-субъединица ХГЧ слита с субъединицей В термолабильного энтеротоксина Escherichia coli, оказалась эффективной на лабораторных мышах. Она была одобрена Индийским национальным комитетом по надзору за генетическими манипуляциями и производится для доклинических токсикологических испытаний. Если она будет признана безопасной, ее планируют провести для клинических испытаний. [9]

Контроль за дикой природой

Иммуноконтрацепция является одной из немногих альтернатив летальным методам прямого контроля популяций диких животных. Хотя исследования по использованию гормональной контрацепции для контроля популяции диких животных проводились еще в 1950-х годах, в результате чего были получены фармакологически эффективные продукты, все они оказались неэффективными для контроля популяции диких животных по ряду практических причин. [83] [84] [85] С другой стороны, полевые испытания иммуноконтрацепции в дикой природе установили, что противозачаточные вакцины можно доставлять дистанционно с помощью ружья для отлова , они безопасны для использования у беременных животных, являются обратимыми и вызывают длительное бесплодие, преодолевая эти практические ограничения. [1]

Одной из проблем, связанных с использованием гормональных контрацептивов в целом, но особенно в дикой природе, является то, что используемые половые стероидные гормоны легко передаются, часто через пищевую цепь , от животного к животному. Это может привести к непреднамеренным экологическим последствиям. Например, было обнаружено, что у рыб, подвергшихся воздействию очищенных человеческих сточных вод, концентрации синтетического гормона левоноргестрела в плазме крови выше, чем у людей, принимающих гормональные контрацептивы. [86] Поскольку антигены, используемые в противозачаточных вакцинах, являются белками, а не стероидами, они нелегко передаются от животного к животному без потери функции. [23]

Ссылки

  1. ^ abc Kirkpatrick, JF; RO Lyda; KM Frank (2011). «Контрацептивные вакцины для диких животных: обзор». Am J Reprod Immunol . 66 (1): 40–50. doi : 10.1111/j.1600-0897.2011.01003.x . PMID  21501279. S2CID  3890080.
  2. ^ abc McLaughlin, EA; RJ Aitken (2011). «Есть ли роль иммуноконтрацепции?». Mol Cell Endocrinol . 335 (1): 78–88. doi :10.1016/j.mce.2010.04.004. PMID  20412833. S2CID  30055375.
  3. ^ abc Naz, RK (2011). «Контрацептивные вакцины: успех, статус и будущие перспективы». Am J Reprod Immunol . 66 (1): 2–4. doi :10.1111/j.1600-0897.2011.00999.x. PMID  21645164.
  4. ^ abc "Repro-Bloc Vaccine Technology". Amplicon Vaccine, LLC. Архивировано из оригинала 2012-10-18 . Получено 2 июня 2012 .
  5. ^ ab "Improvac®: лучший путь вперед". Pfizer Animal Health. Архивировано из оригинала 29 апреля 2012 г. Получено 2 июня 2012 г.
  6. ^ ab Hearn JP, Gidley-Baird AA, Hodges JK, Summers PM, Webley GE (1988). «Эмбриональные сигналы в периимплантационный период у приматов». J. Reprod. Fertil. Suppl . 36 : 49–58. PMID  3142993.
  7. ^ ab Tandon, A; C Das; BL Jaikhani; GP Talwar (1981). «Эффективность антител, вырабатываемых PR-b-hCG-TT, для прерывания беременности у бабуинов: ее обратимость и спасение с помощью медроксипрогестерона ацетата». Контрацепция . 24 (1): 83–95. doi :10.1016/0010-7824(81)90071-8. PMID  6456132.
  8. ^ abcde Naz, RK (2011). «Антиспермные контрацептивные вакцины: где мы находимся и куда идем?». American Journal of Reproductive Immunology . 66 (1): 5–12. doi :10.1111/j.1600-0897.2011.01000.x. PMC 3110624. PMID  21481057 . 
  9. ^ abc Talwar, GP; JC Gupta; NV Shankar (2011). «Иммунологические подходы к хорионическому гонадотропину человека для контроля фертильности и терапии рака на поздних стадиях, экспрессирующего субъединицы ХГЧ ⁄ ». Am J Reprod Immunol . 66 (1): 26–39. doi : 10.1111/j.1600-0897.2011.01002.x . PMID  21501278. S2CID  45802473.
  10. ^ abc О'Рэнд, МГ; Э. Видгрен; П Сивашанмугам; Р.Т. Ричардсон; СХ Холл; FS французский; CA Ванде Воорт; С.Г. Рамачандра; В Рамеш; Джаганнадха Роа (2004). «Обратимая иммуноконтрацепция у самцов обезьян, иммунизированных Эппином» (PDF) . Наука . 306 (5699): 1189–90. Бибкод : 2004Sci...306.1189O. дои : 10.1126/science.1099743. PMID  15539605. S2CID  34816491.
  11. ^ Миллер, LA; BE Джонс; GJ Киллиан (1999). «Долгосрочные эффекты иммунизации PZP на воспроизводство белохвостых оленей». Вакцина . 18 (5–6): 568–574. doi :10.1016/s0264-410x(99)00165-6. PMID  10519948.
  12. ^ ab Talwar, GP; OM Singh; R Pal; N Chatterjee; P Sahai; K Dhall; J Kaur; SK Das; S Suri; K Buckshee; L Saraya; BN Saxena (1994). «Вакцина, предотвращающая беременность у женщин». Proc Natl Acad Sci USA . 91 (18): 8532–8536. Bibcode : 1994PNAS...91.8532T. doi : 10.1073/pnas.91.18.8532 . PMC 44640. PMID  8078917 . 
  13. ^ ab Tollner, TL; JW Overstreet; D ranciforte; PD Primakoff (2002). «Иммунизация самок яванских макак синтетическим эпитопом специфической для спермы лактатдегидрогеназы приводит к высоким титрам антител, но не снижает фертильность». Mol Reprod Dev . 62 (2): 257–264. doi :10.1002/mrd.10063. PMID  11984836. S2CID  20222814.
  14. ^ Джонс, GR; АГ Сакко; М.Г. Субраманян; М. Крюгер; С Чжан; ЕС Юревич; К. С. Могисси (1992). «Гистология яичников кроликов-самок, иммунизированных дегликозилированными макромолекулами zona pellucida свиней». J Репрод Фертил . 95 (2): 512–525. дои : 10.1530/jrf.0.0950513 . ПМИД  1518006.
  15. ^ Sacco, AG; DL Pierce; MG Subramanian; EC Yurewicz; WR Dukelow (1987). «Яичники остаются функциональными у беличьих обезьян ( Saimiri sciureus ), иммунизированных макромолекулой zona pellucida 55 000 свиньи». Biol Reprod . 36 (2): 481–490. doi :10.1095/biolreprod36.2.481. PMID  3580465.
  16. ^ abc Senger, PL (2012). Пути к беременности и родам . Редмонд: Текущие концепции. ISBN 978-0-9657648-3-4.
  17. ^ "Разработка инъекционных и оральных контрацептивных технологий и их оценка для популяций диких животных и управления болезнями". Национальный центр исследований дикой природы. Архивировано из оригинала 3 июля 2012 года . Получено 2 июня 2012 года .
  18. ^ Лонг, Клаудия (8 февраля 2017 г.). «Продолжаются испытания противозачаточных средств Roo». Canberra Times . Получено 1 июля 2017 г.
  19. ^ Sacco, AG; MG Subramanian; EC Yurewicz (1984). «Связь активности рецепторов сперматозоидов с очищенным свиным zonaantigen (PPZA)». J Reprod Immunol . 6 (2): 89–103. doi :10.1016/0165-0378(84)90003-2. PMID  6708012.
  20. ^ Sacco AG (1981). «Иммуноконтрацепция: рассмотрение zona pellucida как целевого антигена». Obstet Gynecol Annu . 10 : 1–26. PMID  6168990.
  21. ^ Wallstin, Brian (20 августа 1998 г.). «Биологическая катастрофа». Houston Press . Получено 11 апреля 2012 г.
  22. ^ Лю, ИКМ; М. Фельдман; М Берноко (1989). «Контрацепция у кобыл, гетероиммунизированных пеллюцидной оболочкой свиней». J Репрод Фертил . 85 (1): 19–29. дои : 10.1530/jrf.0.0850019 . ПМИД  2915353.
  23. ^ ab Kirkpatrick, JF; IKM Liu; JW Turner (1990). «Дистанционно доставляемая иммуноконтрацепция у одичавших лошадей». Wildl Soc Bull . 18 : 326–330.
  24. ^ Киркпатрик, Дж. Ф.; Лю, И. К. М.; Тернер, Дж. В.; Берноко, М. (1991). «Распознавание антигенов у кобыл, ранее иммунизированных свиной zona pellucida». J Reprod Fertil . 44 : 321–325.
  25. ^ Тернер, Дж. В.; Лю, И. К. М.; Киркпатрик, Дж. Ф. (1992). «Дистанционно доставляемая иммуноконтрацепция у содержащихся в неволе белохвостых оленей». J Wildl Manage . 56 (1): 154–157. doi :10.2307/3808803. JSTOR  3808803.
  26. ^ Файер-Хоскен, РА; Х. Дж. Берчингер; Дж. Ф. Киркпатрик; Д Гроблер; Н. Ламберски; Дж. Хонниман; Т. Ульрих (1999). «Контрацептивный потенциал вакцины против свиной зоны пеллюцида у африканского слона ( Loxodonta africana )». Териогенология . 52 (5): 835‚846. дои : 10.1016/s0093-691x(99)00176-4. ПМИД  10735124.
  27. ^ McShea, WJ; SL Monfort; S Hakim; JF Kirkpatrick; IKM Liu; JW Turner; L Chassy; L Munson (1997). «Влияние иммуноконтрацепции на поведение и воспроизводство белохвостых оленей». J Wildl Manage . 61 (2): 560–569. doi :10.2307/3802615. JSTOR  3802615.
  28. ^ Fayrer-Hosken, RA; D Grobler; JJ van Altena; JF Kirkpatrick; HJ Bertschinger (2000). «Иммуноконтрацепция свободно бродящих африканских слонов». Nature . 407 (6801): 149. doi : 10.1038/35025136 . PMID  11001042. S2CID  2561700.
  29. ^ Аминудин, Мухаммад. «Пенелити Унибрав Чиптакан Контрасепси Бербахан Баку Ваксин». ДетикСурабая . Архивировано из оригинала 27 января 2012 года . Проверено 11 апреля 2012 г.
  30. ^ Симарк, РФ (2001). «Перспективы биотехнологий для контроля за интродуцированными млекопитающими в Австралии». Reprod Fertil Dev . 13 (8): 705–711. doi :10.1071/rd01073. PMID  11999324.
  31. ^ Mackenzie SM, McLaughlin EA, Perkins HD, French N, Sutherland T, Jackson RJ, Inglis B, Müller WJ, van Leeuwen BH, Robinson AJ, Kerr PJ (март 2006 г.). «Иммуноконтрацептивные эффекты у самок кроликов, инфицированных рекомбинантным вирусом миксомы, экспрессирующим кролика ZP2 или ZP3». Biol. Reprod . 74 (3): 511–21. doi : 10.1095/biolreprod.105.046268 . PMID  16306421.
  32. ^ Ван Лиувен, Б. Х.; П. Дж. Керр (2007). «Перспективы контроля фертильности у европейского кролика ( Oryctalagus cuniculus ) с использованием иммуноконтрацепции на основе вируса миксомы». Wildl Res . 34 (7): 511–522. doi :10.1071/wr06167.
  33. ^ Джексон, Р. Дж.; Д. Дж. Магуайр; Л. А. Хайндс; И. А. Рэмшоу (1998). «Бесплодие у мышей, вызванное рекомбинантным вирусом эктромелии, экспрессирующим гликопротеин 3 zona pellucida мыши». Biol Reprod . 58 (1): 152–159. doi : 10.1095/biolreprod58.1.152 . PMID  9472936.
  34. ^ O'Leary S, Lloyd ML, Shellam GR, Robertson SA (ноябрь 2008 г.). «Иммунизация рекомбинантным мышиным цитомегаловирусом, экспрессирующим мышиную zona pellucida 3, вызывает постоянное бесплодие у мышей BALB/c из-за истощения фолликулов и отсутствия овуляции». Biol. Reprod . 79 (5): 849–60. doi : 10.1095/biolreprod.108.067884 . PMID  18667753.
  35. ^ Редвуд, А. Дж.; Л. М. Смит; М. Ллойд; Л. А. Хайндс; К. М. Харди; Г. Р. Шеллам (2007). «Перспективы вирусной векторной иммуноконтрацепции в контроле диких домашних мышей ( Mus domesticus )». Wildl Res . 34 (7): 530–539. doi :10.1071/wr07041.
  36. ^ Strive, T; CM Hardy; GH Reubel (2007). «Перспективы иммуноконтрацепции у европейской лисицы ( Vulpes vulpes )». Wildl Res . 34 (7): 523–529. doi :10.1071/wr07007.
  37. ^ Коуэн, П.Е.; В.Н. Грант; М. Ралстон (2008). «Оценка пригодности паразитической нематоды Parastrongyloides trichosuri в качестве вектора для трансмиссивного контроля фертильности щеткохвостых опоссумов в Новой Зеландии — экологические и нормативные соображения». Wildl Res . 35 (6): 573–577. doi :10.1071/wr07174.
  38. ^ Мечников, Э (1899). «Этюды о рассасывании клеток». Анналы Института Пастера . 13 : 737–779.
  39. ^ Ландштейнер, К. (1899). «Zur Kenntis der spezifisch auf blutkörperchen wirkenden sera». Централблатт по бактериологии . 25 : 546–549.
  40. ^ Баскин, М. Дж. (1932). «Временная стерилизация инъекцией человеческих сперматозоидов: предварительный отчет». Американский журнал акушерства и гинекологии . 24 (6): 892–897. doi :10.1016/s0002-9378(32)91129-6.
  41. ^ Primakoff, P; H Hyatt; J Tredick-Kline (1987). «Идентификация и очистка поверхностного белка сперматозоида с потенциальной ролью в слиянии мембран сперматозоида и яйцеклетки». J Cell Biol . 104 (1): 141–149. doi :10.1083/jcb.104.1.141. PMC 2117034. PMID  3793758. 
  42. ^ Голдберг Э. (1990). «Экспрессия изоферментов лактатдегидрогеназы в процессе развития во время сперматогенеза». Prog. Clin. Biol. Res . 344 : 49–52. PMID  2203052.
  43. ^ Herr, JC; RM Wright; E John; J Foster; T Kays; CJ Flickinger (1990). «Идентификация человеческого акросомального антигена SP-10 у приматов и свиней». Biol Reprod . 42 (2): 377–382. doi : 10.1095/biolreprod42.2.377 . PMID  2337631.
  44. ^ Bleil JD, Wassarman PM (июль 1990 г.). «Идентификация белка, связывающего ZP3, на интактной акросоме мышиной сперме методом фотоаффинного сшивания». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (14): 5563–7. Bibcode :1990PNAS...87.5563B. doi : 10.1073/pnas.87.14.5563 . PMC 54365 . PMID  2371290. 
  45. ^ O'Rand, MG; J Beavers; E Widgren; K Tung (1993). «Подавление фертильности у самок мышей путем иммунизации эпитопом B-клеток, синтетическим пептидом спермы, P10G». J Reprod Immunol . 25 (2): 89–102. doi :10.1016/0165-0378(93)90051-i. PMID  7513024.
  46. ^ Naz, RK; DP Wolf (1994). «Антитела к специфичному для спермы человеческому FA-1 ингибируют экстракорпоральное оплодотворение у макак-резусов: разработка обезьяньей модели для тестирования противозачаточной вакцины против FA-1». J Reprod Immunol . 27 (2): 111–121. doi :10.1016/0165-0378(94)90027-2. PMID  7884740.
  47. ^ Lea, IA; P Adoyo; MG O'Rand (1997). «Аутоиммуногенность белка спермы человека Sp17 у мужчин, перенесших вазэктомию, и идентификация линейных эпитопов В-клеток». Fertil Steril . 67 (2): 355–361. doi : 10.1016/s0015-0282(97)81923-1 . PMID  9022615.
  48. ^ Лефевр, А.; Мартин Руис С.; Чокомиан С.; Дюкенн С.; Финц С. (1997). «Характеристика и изоляция SOB2, белка спермы человека с потенциальной ролью в связывании мембраны ооцита». Mol Hum Reprod . 3 (6): 507–516. doi : 10.1093/molehr/3.6.507 . PMID  9239740.
  49. ^ Леа, Дж.А.; MJC ван Лироп; Э. Видгрен; Гроотенхуик; Ю Вэнь; М ван Дуин; М.Г. О'Рэнд (1998). «Химерный пептид спермы индуцировал антитела и штаммоспецифическое обратимое бесплодие у мышей». Биол Репрод . 59 (3): 527–536. doi : 10.1095/biolreprod59.3.527. ПМИД  9716550.
  50. ^ Diekman, AB; EJ Norton; KL Klotz; VA Westbrook; H Shibahara; S Naaby-Hansen; CJ Flickinger; JC Herr (1999). "N-связанный гликан гликоформы CD52 спермы, связанный с человеческим бесплодием". FASEB J . 13 (11): 1303–1313. doi : 10.1096/fasebj.13.11.1303 . PMID  10428755. S2CID  39942080.
  51. ^ Naz, RK; X Zhu; AL Kadam (2000). «Идентификация последовательности пептида человеческой спермы, участвующей в связывании яйцеклетки для иммуноконтрацепции». Biol Reprod . 62 (2): 318–324. doi : 10.1095/biolreprod62.2.318 . PMID  10642568.
  52. ^ Ричардсон, РТ; П. Сивашанмугам; С. Х. Холл; К. Г. Хейл; П. А. Мур; СМ. Рубен; Ф. С. Френч; М. О'Рэнд (2001). «Клонирование и секвенирование человеческого Эппина: новое семейство ингибиторов протеазы, экспрессируемых в придатке яичка и яичке». Gene . 270 (1–2): 93–102. doi :10.1016/s0378-1119(01)00462-0. PMID  11404006.
  53. ^ Карлсон, AE; TA Куилл; RE Вестенброк; SM Шух; B Хилле; DF Бабкок (2005). «Идентичные фенотипы сперматозоидов с нулевым статусом CatSper1 и CatSper2». J Biol Chem . 280 (37): 32238–32244. doi : 10.1074/jbc.m501430200 . PMID  16036917.
  54. ^ Jin J, Jin N, Zheng H, Ro S, Tafolla D, Sanders KM, Yan W (июль 2007 г.). «Catsper3 и Catsper4 необходимы для гиперактивированной подвижности сперматозоидов и мужской фертильности у мышей». Biol. Reprod . 77 (1): 37–44. doi : 10.1095/biolreprod.107.060186 . PMID  17344468.
  55. ^ Inoue N, Ikawa M, Isotani A, Okabe M (март 2005 г.). «Белок суперсемейства иммуноглобулинов Izumo необходим для слияния сперматозоидов с яйцеклетками». Nature . 434 (7030): 234–8. Bibcode :2005Natur.434..234I. doi :10.1038/nature03362. PMID  15759005. S2CID  4402928.
  56. ^ Джагадиш, Н; Р Рана; Д Мишра; М Гарг; Р Селви; А Сури (2006). «Характеристика иммунного ответа у мышей на плазмидную ДНК, кодирующую антиген 9, ассоциированный со спермой человека (SPAG9)». Вакцина . 24 (17): 3695–3703. doi :10.1016/j.vaccine.2005.07.007. PMID  16061308.
  57. ^ Хобарекар, Б.Г.; В. Вернекар; В. Рагхаван; М. Камада; М. Маегава; А.Х. Бандивдекар (2008). «Оценка потенциала синтетических пептидов антигена спермы человека 80 кДа (80 кДа HSA) для разработки противозачаточной вакцины для мужчин». Вакцина . 26 (29–30): 3711–3718. doi :10.1016/j.vaccine.2008.04.060. PMID  18514978.
  58. ^ Ван, М; Ши JL; Ченг GY; Ху YQ; Сюй C (2009). «Антитело против ядерного аутоантигенного белка спермы может привести к репродуктивной недостаточности». Asian J Androl . 11 (2): 183–192. doi :10.1038/aja.2008.59. PMC 3735017. PMID  19219058 . 
  59. ^ O'Hern PA, Liang ZG, Bambra CS, Goldberg E (ноябрь 1997 г.). «Колинеарный синтез антигенспецифического эпитопа В-клеток с 'беспорядочным' эпитопом Т-клеток столбнячного токсина: синтетический пептидный иммуноконтрацептив». Вакцина . 15 (16): 1761–6. doi :10.1016/s0264-410x(97)00105-9. PMID  9364680.
  60. ^ Курт BE, Диджилио L, Сноу P, Буш LA, Волкович M, Шетти J, Мандал A, Хао Z, Редди PP, Фликингер CJ, Херр JC (апрель 2008 г.). «Иммуногенность многокомпонентной рекомбинантной вакцины на основе акросомального белка человека у самок Macaca fascicularis». J. Reprod. Immunol . 77 (2): 126–41. doi :10.1016/j.jri.2007.06.001. PMC 2481230. PMID  17643494 . 
  61. ^ Лискин, Л.; Дж. М. Пайл; У. Ф. Куиллан (1983). «Вазэктомия — безопасная и простая». Popul Rep . 4 : 61–100.
  62. ^ Jilek, F; A Pavlok (1975). «Антитела против яичников мышей и их влияние на оплодотворение in vitro и in vivo у мышей». J Reprod Fertil . 42 (2): 377–380. doi : 10.1530/jrf.0.0420377 . PMID  1172943.
  63. ^ Sacco AG (июль 1979). «Подавление фертильности у мышей пассивной иммунизацией антителами к изолированным zonae pellucidae». J. Reprod. Fertil . 56 (2): 533–7. doi : 10.1530/jrf.0.0560533 . PMID  90147.
  64. ^ Naz, RK; R Changanamkandath (2004). «Пассивная иммунизация для иммуноконтрацепции: уроки, извлеченные из инфекционных заболеваний». Front Biosci . 9 (1–3): 2457–2465. doi : 10.2741/1407 . PMID  15353298.
  65. ^ Сэмюэл, А.С.; Р.К. Наз (2008). «Выделение человеческих одноцепочечных вариабельных фрагментов антител против специфических антигенов спермы для разработки иммуноконтрацептивов». Human Reproduction . 23 (6): 1324–1337. doi :10.1093/humrep/den088. PMC 2902835. PMID  18372255 . 
  66. ^ Браунштейн Г.Д., Расор Дж., Данцер Х., Адлер Д., Уэйд М.Э. (ноябрь 1976 г.). «Уровни хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови на протяжении нормальной беременности». Являюсь. Дж. Обстет. Гинекол . 126 (6): 678–81. дои : 10.1016/0002-9378(76)90518-4. ПМИД  984142.
  67. ^ Фишел, СБ; РГ Эдвардс; К.Дж. Эванс (1984). «Хорионический гонадотропин человека, секретируемый преимплантационными эмбрионами, культивируемыми in vitro». Science . 223 (4638): 816–818. Bibcode :1984Sci...223..816F. doi :10.1126/science.6546453. PMID  6546453.
  68. ^ Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG (апрель 1972 г.). «Значение желтого тела человека в поддержании беременности. I. Предварительные исследования». Am. J. Obstet. Gynecol . 112 (8): 1061–7. doi :10.1016/0002-9378(72)90181-0. PMID  5017636.
  69. ^ Nash, H; ED Johansson; GP Talwar; J Vasquez; S Segal; E Coutinho; T Luukkainen; K Sundaram (1980). «Наблюдения за антигенностью и клиническими эффектами вакцины-кандидата против беременности: бета-субъединица хорионического гонадотропина человека, связанная с анатоксином столбняка». Fertil Steril . 34 (4): 328–35. doi : 10.1016/s0015-0282(16)45019-3 . PMID  7418885.
  70. ^ Talwar, GP; V Hingorani; S Kumar; S Roy; A Banerjee; SM Shahani; U Krishna; K Dhall; H Sawhney; NC Sharma (1990). «Фаза I клинических испытаний с тремя формулами вакцины против ХГЧ». Contraception . 41 (3): 301–316. doi :10.1016/0010-7824(90)90071-3. PMID  2182290.
  71. ^ Гаур, А; К Арунан; О Сингх; ГП Талвар (1990). «Обход альтернативным «носителем» приобретенной невосприимчивости к ХГЧ при повторной иммунизации конъюгированной со столбняком вакциной». Int Immunol . 2 (2): 151–155. doi :10.1093/intimm/2.2.151. PMID  1708276.
  72. ^ Agnantis NJ, Patra F, Khaldi L, Filis S (1992). «Иммуногистохимическая экспрессия субъединицы бета ХГЧ при раке молочной железы». Eur. J. Gynaecol. Oncol . 13 (6): 461–6. PMID  1282101.
  73. ^ Sheaff MT, Martin JE, Badenoch DF, Baithun SI (апрель 1996 г.). "бета-ХГЧ как прогностический маркер аденокарциномы простаты". J. Clin. Pathol . 49 (4): 329–32. doi :10.1136/jcp.49.4.329. PMC 500461. PMID  8655711 . 
  74. ^ де Брёйн, HW; КА тен Хур; М Кранс; А.Г. ван дер Зее (1997). «Повышение уровня b-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в сыворотке крови у пациентов с прогрессирующей карциномой вульвы». Бр Джей Рак . 75 (8): 1217–1218. дои : 10.1038/bjc.1997.208 . ПМК 2222794 . ПМИД  9099973. 
  75. ^ Dirnhofer S, Koessler P, Ensinger C, Feichtinger H, Madersbacher S, Berger P (апрель 1998 г.). «Продукция трофобластических гормонов переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря: связь со стадией и степенью злокачественности опухоли». Hum. Pathol . 29 (4): 377–82. doi :10.1016/s0046-8177(98)90119-8. PMID  9563788.
  76. ^ Syrigos KN, Fyssas I, Konstandoulakis MM, Harrington KJ, Papadopoulos S, Milingos N, Peveretos P, Golematis BC (январь 1998 г.). "Концентрация бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы". Gut . 42 (1): 88–91. doi :10.1136/gut.42.1.88. PMC 1726967 . PMID  9505891. 
  77. ^ Crawford RA, Iles RK, Carter PG, Caldwell CJ, Shepherd JH, Chard T (сентябрь 1998 г.). «Прогностическое значение бета-хорионического гонадотропина человека и его метаболитов у женщин с раком шейки матки». J. Clin. Pathol . 51 (9): 685–8. doi :10.1136/jcp.51.9.685. PMC 500907. PMID  9930074 . 
  78. ^ Zhang W, Yang H, Han S (сентябрь 1998 г.). «[Влияние эктопического ХГЧ на плотность микрососудов при карциноме желудка]». Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (на китайском языке). 20 (5): 351–3. PMID  10921029.
  79. ^ Хедстром, Дж.; Р. Гренман; Х. Рэмси; П. Финне; Дж. Лундин; С. Хаглунд; Х. Альфтан; У. Х. Стенман (1999). «Концентрация свободной субъединицы hCGb в сыворотке как прогностический маркер плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки». Int J Cancer . 84 (5): 525–528. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19991022)84:5<525::aid-ijc14>3.0.co;2-q . PMID  10502732.
  80. ^ Dirnhofer, S; M Freund; H Rogatsch; S Krabichler; P Berger (2000). «Избирательная экспрессия трофобластических гормонов при карциноме легких: нейроэндокринные опухоли продуцируют исключительно a-субъединицу хорионического гонадотропина человека (hCGa)». Hum Pathol . 31 (8): 966–972. doi :10.1053/hupa.2000.9831. PMID  10987258.
  81. ^ Louhimo, J; M Carpelan-Holmstrom; H ​​Alfthan; UH Stenman; HJ Jarvinen; C Haglund (2002). «Сывороточный ХГЧ b, CA 72-4 и CEA являются независимыми прогностическими факторами при колоректальном раке». Int J Cancer . 101 (6): 545–548. doi : 10.1002/ijc.90009 . PMID  12237895.
  82. ^ He, LZ; V Ramakrishna; JE Connolly; XT Wang; PA Smith; CL Jones; M Valkova-Valchanova; A Arunakumari; JF Treml; J Goldstein; PK Wallace; T Keler; MJ Endres (2004). «Новая вакцина против рака человека вызывает клеточные ответы на ассоциированный с опухолью антиген, хорионический гонадотропин b человека». Clin Cancer Res . 10 (6): 1920–1927. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0264 . PMID  15041707.
  83. ^ Киркпатрик, Дж. Ф.; Дж. В. Тернер (1985). «Химический контроль плодородия и управление дикой природой». BioScience . 35 (8): 485–491. doi :10.2307/1309816. JSTOR  1309816.
  84. ^ Киркпатрик, Дж. Ф.; Дж. В. Тернер (1991). «Обратимый контроль фертильности у недомашних животных». J Zoo Wildl Med . 22 : 392–408.
  85. ^ Seal, США (1991). «Контроль рождаемости как инструмент регулирования популяций диких животных, содержащихся в неволе и свободно перемещающихся». J Zoo Wildl Med . 22 : 1–5.
  86. ^ Fick, J; RH Lindberg; J Parkkonen; B Arvidsson; M Tysklind; DGJ Larsson (2010). «Терапевтические уровни левоноргестрела, обнаруженные в плазме крови рыб: результаты скрининга радужной форели, подвергшейся воздействию очищенных сточных вод». Environ Sci Technol . 44 (7): 2661–2666. Bibcode : 2010EnST...44.2661F. doi : 10.1021/es903440m. PMID  20222725.