stringtranslate.com

Индол-3-карбинол

Индол-3-карбинол ( I3C , C9H9NO ) образуется в результате распада глюкозинолата глюкобрассицина , который в относительно высоких концентрациях содержится в овощах семейства крестоцветных, таких как брокколи , белокочанная капуста , цветная капуста , брюссельская капуста , листовая капуста и кудрявая капуста . Он также доступен в пищевых добавках . [3] Индол-3- карбинол является предметом текущих биомедицинских исследований его возможных антиканцерогенных , [4] антиоксидантных и антиатерогенных эффектов . [5] Исследования индол-3-карбинола проводились в основном с использованием лабораторных животных и культивируемых клеток. [6] Сообщалось об ограниченных и неубедительных исследованиях на людях. Недавний обзор литературы по биомедицинским исследованиям показал, что «доказательства обратной связи между потреблением крестоцветных овощей и раком груди или простаты у людей ограничены и непоследовательны» и «необходимы более масштабные рандомизированные контролируемые исследования », чтобы определить, приносит ли дополнительный индол-3-карбинол пользу для здоровья. [7]

Индол-3-карбинол и рак

Исследование механизмов, посредством которых потребление индол-3-карбинола может влиять на заболеваемость раком, фокусируется на его способности изменять метаболизм эстрогена и другие клеточные эффекты. Контролируемые исследования были проведены на таких животных, как крысы , мыши и радужная форель , вводя различные контролируемые уровни канцерогенов и уровни индол-3-карбинола в их ежедневный рацион. Результаты показали дозозависимое снижение восприимчивости к опухолям из-за индол-3-карбинола (вывод из снижения связывания афлатоксина с ДНК ). Первое прямое доказательство чистой антиинициирующей активности природного антиканцерогена (индол-3-карбинола), обнаруженного в рационе человека, было заявлено Дэшвудом и др. в 1989 году. [8]

Индол-3-карбинол вызывает остановку роста G1 репродуктивных раковых клеток человека. [9] Это потенциально имеет отношение к профилактике и лечению рака, поскольку фаза G1 роста клеток происходит на ранних стадиях жизненного цикла клетки и для большинства клеток является основным периодом клеточного цикла в течение ее жизни. Фаза G1 отмечена синтезом различных ферментов, которые требуются в следующей ( «S» ) фазе, включая те, которые необходимы для репликации ДНК.

Чрезмерное использование добавок индол-3-карбинола в надежде предотвратить рак может быть неразумным, так как гормональный баланс должен быть проверен (с помощью простого анализа крови) перед регулярным употреблением. Такая осторожность рекомендуется из-за его влияния на уровень эстрогена (эстроген оказывает значительное влияние на функцию мозга). [10] [11]

В сочетании с афлатоксином B1 он способствует развитию рака печени у форели и подавляет метастазы . [6]

Меланома

Индол-3-карбинол вызывает остановку пролиферации и апоптоз в клетках меланомы человека. Ким и др. (2011) показали, что главный регулятор биологии меланомы, фактор транскрипции, ассоциированный с микрофтальмией (MITF-M), подавляется индол-3-карбинолом, вызывая апоптоз. [12] Кунду и др. (2017) продемонстрировали, что противораковое свойство индол-3-карбинола обусловлено специфическим воздействием на онкогенные пути. [13] [14] В двух различных исследованиях с использованием ксенотрансплантированной мышиной модели меланомы они наблюдали, что подкожная инъекция индол-3-карбинола может значительно снизить опухолевую нагрузку. Было обнаружено, что основной молекулярный механизм этого противоопухолевого эффекта заключается в специфическом ингибировании активности онкогенного BRAF V600E в опухолях, которые содержали мутацию. Однако в опухолях, экспрессирующих BRAF дикого типа, индол-3-карбинол не вызывал никакого сопоставимого антипролиферативного эффекта. Кроме того, индол-3-карбинол не вызывал антипролиферации даже в нормальных эпидермальных меланоцитах, что подчеркивает специфичность и селективность его действия. Кунду и др. [ необходима цитата ] далее показали, что ингибирование активности BRAF V600E индол-3-карбинолом приводило к снижению регуляции MITF-M посредством нисходящей сигнализации, что вызывало остановку клеточного цикла G1, приводящую к наблюдаемому антипролиферативному эффекту.

Во втором исследовании Кунду и др. [ требуется цитата ] показали, что в клетках меланомы, где PTEN подавлен, индол-3-карбинол напрямую взаимодействует с NEDD4 1 , предотвращая убиквитинирование PTEN и последующую протеасомную деградацию. Это приводит к стабилизации PTEN и ингибированию пролиферации посредством нисходящей сигнализации AKT . Общие научные данные показывают, что в меланоме индол-3-карбинол специфически ингибирует два наиболее часто связанных сигнальных пути мутации драйвера, вызывая пролиферацию, факт, который может быть использован для разработки клинических испытаний для лечения пациентов с помощью индол-3-карбинола в будущем.

Системная красная волчанка

Индол-3-карбинол может смещать метаболизм эстрогена в сторону менее эстрогенных метаболитов. Системная красная волчанка (СКВ, или волчанка), аутоиммунное заболевание , связано с эстрогеном. В исследовании с использованием мышей, выращенных для развития волчанки, индол-3-карбинол скармливали одной группе, в то время как другая группа получала стандартную диету для мышей; группа, питавшаяся диетой с индол-3-карбинолом, жила дольше и имела меньше признаков заболевания. [15]

Другое исследование мышей, склонных к волчанке, с индол-3-карбинолом определило механизм улучшения их заболевания как обусловленный последовательными блоками в развитии В- и Т-клеток этих мышей. Остановка созревания привела к снижению продукции аутоантител , что считается важнейшим компонентом этиологии волчанки. Кроме того, добавление I3C у мышей, склонных к заболеванию, привело к нормализации функции их Т-клеток. [16]

Женщины с волчанкой могут проявлять метаболическую реакцию на индол-3-карбинол и также могут извлечь пользу из его антиэстрогенных эффектов. В настоящее время проводятся клинические испытания для определения эффективности лечения пациентов с волчанкой с использованием индол-3-карбинола.

Эффект при рецидивирующем респираторном папилломатозе

Имеются данные, свидетельствующие о том, что индол-3-карбинол может оказывать влияние на клетки, инфицированные вирусом папилломы человека , как у детей, так и у взрослых пациентов. [17] [18] Исследования продолжаются.

Ссылки

  1. ^ Данные на chemblink.com
  2. ^ GHS: Sigma-Aldrich i7256
  3. ^ Сарубин-Фрагакис, А.; Томсон, К.; Американская диетическая ассоциация (2007). Руководство для специалистов здравоохранения по популярным диетическим добавкам. Американская диетическая ассоциация. стр. 312. ISBN 9780880913638.
  4. ^ Park, NI; Kim, JK; Park, WT; Cho, JW; Lim, YP; Park, SU (2010). «Эффективный протокол генетической трансформации кресс-салата ( Nasturtium officinale ) с использованием Agrobacterium rhizogenes». Molecular Biology Reports . 38 (8): 4947–4953. doi :10.1007/s11033-010-0638-5. PMID  21161399. S2CID  19612120.
  5. ^ "индол-3-метанол (CHEBI:24814)". Химические сущности биологического интереса (ChEBI) . Европейский институт биоинформатики . Получено 25.03.2016 .
  6. ^ ab Tilton, SC; Hendricks, JD; Orner, GA; Pereira, CB; Bailey, GS; Williams, DE (2007). «Анализ экспрессии генов во время усиления опухоли диетическим фитохимическим веществом 3,3′-дииндолилметаном у радужной форели». Канцерогенез . 28 (7): 1589–1598. doi : 10.1093/carcin/bgm017 . PMID  17272308.
  7. ^ Хигдон, Дж.; Делаж, Б.; Уильямс, Д.; Дэшвуд, Р. (2007). «Крестоцветные овощи и риск рака у человека: эпидемиологические данные и механистическая основа». Фармакологические исследования . 55 (3): 224–236. doi :10.1016/j.phrs.2007.01.009. PMC 2737735. PMID  17317210 . 
  8. ^ Дэшвуд, Р. Х.; Арбогаст, Д. Н.; Фонг, А. Т.; Перейра, К.; Хендрикс, Дж. Д.; Бейли, Г. С. (1989). «Количественные взаимосвязи между дозой канцерогена афлатоксина В1, дозой антиканцерогена индол-3-карбинола, аддукцией ДНК целевого органа и окончательной реакцией опухоли». Канцерогенез . 10 (1): 175–181. doi :10.1093/carcin/10.1.175. PMID  2491968.
  9. ^ Hsu, J.; Dev, A.; Wing, A.; Brew, C.; Bjeldanes, L.; Firestone, G. (2006). «Остановка клеточного цикла, опосредованная индол-3-карбинолом, клеток рака простаты человека LNCaP требует индуцированной продукции активированного белка-супрессора опухолей p53». Биохимическая фармакология . 72 (12): 1714–1723. doi :10.1016/j.bcp.2006.08.012. PMID  16970927.
  10. ^ Culmsee, C.; Vedder, H.; Ravati, A.; Junker, V.; Otto, D.; Ahlemeyer, B.; Krieg, J.-C.; Krieglstein, J. (1999). «Нейропротекция эстрогенами в мышиной модели фокальной церебральной ишемии и в культивируемых нейронах: доказательства рецептор-независимого антиоксидантного механизма». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 19 (11): 1263–1269. doi : 10.1097/00004647-199911000-00011 . PMID  10566973.
  11. ^ «Влияние эстрогена на мозг». Общество нейронауки.
  12. ^ Ким, С.-Ю.; Ким, Д.-С.; Чон, Й.-М.; Мун, С.-И.; Квон, С.-Б.; Парк, К.-Ч. (2011). «Индол-3-карбинол и ультрафиолет B вызывают апоптоз клеток меланомы человека посредством снижения регуляции MITF». Pharmazie . 66 (12): 982–987. PMID  22312706.
  13. ^ Кунду, А.; Куирит, Дж. Г.; Хоури, МГ; Файрстоун, Г. Л. (2017). «Ингибирование онкогенной активности BRAF индол-3-карбинолом нарушает экспрессию фактора транскрипции, связанную с микрофтальмией, и останавливает пролиферацию клеток меланомы». Молекулярный канцерогенез . 56 (1): 49–61. doi :10.1002/mc.22472. PMC 4985490 . PMID  26878440. 
  14. ^ Кунду, А.; Арончик, И.; Куирит, Дж. Г.; Файрстоун, Г. Л. (2014). «Антипролиферативный ответ индол-3-карбинола в клетках меланомы человека запускается взаимодействием с NEDD4-1 и нарушением деградации PTEN дикого типа». Molecular Cancer Research . 12 (11): 1621–1634. doi :10.1158/1541-7786.MCR-14-0018. PMC 4233179. PMID  25009292 . 
  15. ^ Auborn, KJ; Qi, M.; Yan, X.-J.; Teichberg, S.; Chen, D.; Madaio, MP; Chiorazzi, N. (2003). «Продолжительность жизни увеличивается у мышей F1, склонных к аутоиммунным заболеваниям (NZB/NZW), которых кормили диетой с добавлением индол-3-карбинола». The Journal of Nutrition . 133 (11): 3610–3613. doi : 10.1093/jn/133.11.3610 . PMID  14608082.
  16. ^ Yan, X.-J.; Qi, M.; Telusma, G.; Yancopoulos, S.; Madaio, M.; Satoh, M.; Reeves, WH; Teichberg, S.; et al. (2009). «Индол-3-карбинол улучшает выживаемость у мышей, склонных к волчанке, путем индукции тандемных блокад дифференцировки B- и T-клеток». Клиническая иммунология . 131 (3): 481–494. doi :10.1016/j.clim.2009.01.013. PMID  19278904.
  17. ^ Rosen, CA; Bryson, PC (2004). «Индол-3-карбинол при рецидивирующем респираторном папилломатозе: долгосрочные результаты». Journal of Voice . 18 (2): 248–253. doi :10.1016/j.jvoice.2003.05.005. PMID  15193659.
  18. ^ Rosen, CA; Woodson, GE; Thompson, JW; Hengesteg, AP; Bradlow, HL (1998). «Предварительные результаты использования индол-3-карбинола при рецидивирующем респираторном папилломатозе». Отоларингология–Хирургия головы и шеи . 118 (6): 810–815. doi :10.1016/S0194-5998(98)70274-8. PMID  9627242. S2CID  370098.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки