Катенины — это семейство белков, обнаруженных в комплексах с молекулами адгезии клеток кадгерина в животных клетках . Первые два катенина, которые были идентифицированы [2], стали известны как α-катенин и β-катенин. α-катенин может связываться с β-катенином, а также может связываться с нитевидным актином (F-актином). [3] β-катенин связывается непосредственно с цитоплазматическим хвостом классических кадгеринов. Были идентифицированы дополнительные катенины, такие как γ-катенин и δ-катенин. Название «катенин» было первоначально выбрано («catena» означает «цепь» на латыни ), поскольку предполагалось, что катенины могут связывать кадгерины с цитоскелетом. [4]
Все, кроме α-катенина, содержат повторы броненосца . Они демонстрируют высокую степень динамики белка , как в отдельности, так и в комплексе. [5]
Несколько типов катенинов взаимодействуют с N-кадгеринами, играя важную роль в процессах обучения и памяти.
Комплексы клеточной адгезии требуются для простых эпителиев высших организмов для поддержания структуры, функции и полярности . Эти комплексы, которые помогают регулировать рост клеток в дополнение к созданию и поддержанию эпителиальных слоев, [6] известны как адгезионные соединения , и они обычно включают в себя по крайней мере кадгерин, β-катенин и α-катенин. [7] Катенины играют роль в клеточной организации и полярности задолго до развития и включения сигнальных путей Wnt и кадгеринов. [7] [8]
Основная механическая роль катенинов заключается в соединении кадгеринов с актиновыми нитями, такими как адгезионные соединения эпителиальных клеток. [9] Большинство исследований, изучающих действие катенина, были сосредоточены на α-катенине и β-катенине. β-катенин особенно интересен, поскольку он играет двойную роль в клетке. Прежде всего, связываясь с внутриклеточными цитоплазматическими хвостовыми доменами рецептора кадгерина, [10] он может действовать как неотъемлемый компонент белкового комплекса в адгезионных соединениях, который помогает клеткам поддерживать эпителиальные слои. β-катенин действует, прикрепляя актиновый цитоскелет к соединениям, и, возможно, может способствовать передаче сигналов контактного торможения внутри клетки. [6] [11] Например, когда эпителиальный слой завершен, а адгезионные соединения указывают на то, что клетка окружена, β-катенин может играть роль в том, чтобы сообщить клетке о необходимости прекратить пролиферацию, поскольку в этой области нет места для большего количества клеток. Во-вторых, β-катенин участвует в сигнальном пути Wnt в качестве нисходящей цели. Хотя этот путь очень подробен и не полностью изучен, [12] в целом, когда Wnt отсутствует, GSK-3B (участник пути) способен фосфорилировать β-катенин в результате образования комплекса, включающего β-катенин, AXIN1 , AXIN2 , APC (продукт гена-супрессора опухолей), CSNK1A1 и GSK3B . После фосфорилирования N -концевых остатков Ser и Thr β-катенина BTRC способствует его убиквитинированию , что приводит к его деградации комплексом TrCP/SKP. [6] [11] С другой стороны, когда присутствует Wnt, GSK-3B вытесняется из ранее упомянутого комплекса, в результате чего β-катенин не фосфорилируется и, таким образом, не убиквитинируется. В результате его уровни в клетке стабилизируются по мере его накопления в цитоплазме. В конце концов, часть этого накопленного β-катенина переместится в ядро с помощью Rac1. [11] В этот момент β-катенин становится коактиватором для TCF и LEF для активации генов Wnt путем вытеснения репрессоров транскрипции Groucho и HDAC. [6] [11] Эти генные продукты важны для определения судеб клеток во время нормального развития и для поддержания гомеостаза, [13] или они могут привести к нерегулируемому росту при таких расстройствах, как рак, реагируя на мутации в β-катенине, APC или Axin, каждая из которых может привести к этой нерегулируемой стабилизации уровня β-катенина в клетках. [11]
Хотя в исследованиях, посвященных клеточной адгезии, α-катенину уделяется меньше внимания, он, тем не менее, играет важную роль в организации, функционировании и росте клеток. α-катенин участвует в формировании и стабилизации адгезионных соединений, связываясь с комплексами β-катенин-кадгерин в клетке. [10] Точная динамика белка , посредством которой α-катенин действует в адгезионных соединениях, до сих пор неясна. [10] Однако считается, что α-катенин действует совместно с винкулином , связываясь с актином и стабилизируя соединения. [14]
Клетки эмбриональной карциномы F9 похожи на клетки P19, показанные на рисунке 1, и обычно имеют межклеточную адгезию, опосредованную E-кадгерином с β-катенином, связанным с цитоплазматическим доменом E-кадгерина. Клетки F9 были генетически сконструированы так, чтобы в них отсутствовал β-катенин, что привело к увеличению ассоциации плакоглобина с E-кадгерином. [15] В клетках F9, в которых отсутствуют как β-катенин, так и плакоглобина, на поверхности клеток накапливалось очень мало E-кадгерина и α-катенина. [15] У мышей, в которых отсутствует β-катенин, наблюдались дефектные эмбрионы. У мышей, специально сконструированных так, чтобы в клетках сосудистого эндотелия отсутствовал β-катенин, наблюдалась нарушенная адгезия между сосудистыми эндотелиальными клетками. [16] У мышей, лишенных плакоглобина, наблюдаются дефекты клеточной адгезии во многих тканях, хотя β-катенин заменяет плакоглобин во многих клеточных соединениях. [17] Кератиноциты, сконструированные так, чтобы не экспрессировать альфа-катенин, нарушили клеточную адгезию [18] и активировали NF-κB . [19] Линия опухолевых клеток с дефектным δ-катенином, низким уровнем E-кадгерина и плохой межклеточной адгезией может быть восстановлена до нормальной эпителиальной морфологии и повышенных уровней E-кадгерина путем экспрессии нормальных уровней функционального δ-катенина. [18]
Как упоминалось ранее, те же свойства катенина, которые придают ему важную роль в определении нормальной судьбы клеток, гомеостазе и росте, также делают его восприимчивым к изменениям, которые могут привести к аномальному поведению и росту клеток. Любые изменения в организации цитоскелета и адгезии могут привести к измененной сигнализации, миграции и потере контактного торможения , что может способствовать развитию рака и образованию опухолей. [20] [21] В частности, было установлено, что катенины играют главную роль в аберрантном росте эпителиального слоя клеток, связанном с различными типами рака. Мутации в генах, кодирующих эти белки, могут приводить к инактивации адгезий клеток кадгерина и устранению контактного торможения, что позволяет клеткам пролиферировать и мигрировать, тем самым способствуя возникновению опухолей и развитию рака. [9] Известно, что катенины связаны с колоректальным и яичниковым раком , и они были обнаружены в пиломатриксоме , медуллобластоме , плеоморфных аденомах и злокачественной мезотелиоме . [6]
Хотя о точном механизме действия α-катенина известно меньше, его присутствие в раке широко ощущается. Благодаря взаимодействию β-катенина и α-катенина, актин и E-кадгерин связаны, обеспечивая клетку средством стабильной клеточной адгезии. Однако снижение этой адгезионной способности клетки было связано с метастазами и прогрессированием опухоли. [22] В нормальных клетках α-катенин может действовать как супрессор опухоли и может помочь предотвратить дефекты адгезии, связанные с раком. С другой стороны, недостаток α-катенина может способствовать аберрантной транскрипции, что может привести к раку. [20] [23] [24] В результате можно сделать вывод, [20] [23] [25] , что рак чаще всего связан со снижением уровня α-катенина.
β-катенин также, вероятно, играет важную роль в развитии различных форм рака. Однако, в отличие от α-катенина, повышенные уровни β-катенина могут быть связаны с канцерогенезом. В частности, аномальные взаимодействия между эпителиальными клетками и внеклеточным матриксом связаны с повышенной экспрессией этих β-катенинов и их связью с кадгеринами при некоторых видах рака. [25] [26] [27] Стимуляция пути Wnt/β-катенин и его роль в содействии образованию злокачественных опухолей и метастазов также были связаны с раком. [28]
Роль катенина в эпителиально-мезенхимальном переходе (или ЭМП) также недавно привлекла большое внимание из-за его вклада в развитие рака. Было показано, что HIF-1α может индуцировать путь ЭМП, а также сигнальный путь Wnt/β-катенина , тем самым усиливая инвазивный потенциал клеток LNCaP (клеток рака простаты человека). [29] В результате возможно, что ЭМП, связанный с повышенным уровнем HIF-1α, контролируется сигналами от этого пути Wnt/β-катенина. [29] Взаимодействие катенина и ЭМП также может играть роль в гепатоцеллюлярной карциноме. Обработка клеток карциномы гепатомы VEGF-B может привести к перемещению α-катенина из его обычного местоположения на мембране в ядро и снижению экспрессии E-кадгерина, тем самым способствуя ЭМП и инвазивности опухоли. [30]
Существуют и другие физиологические факторы, которые связаны с развитием рака через их взаимодействие с катенинами. Например, более высокие уровни коллагена XXIII были связаны с более высокими уровнями катенинов в клетках. Эти повышенные уровни коллагена помогли облегчить адгезию и независимый от прикрепления рост клеток и предоставили доказательства роли коллагена XXIII в опосредовании метастазов . [31] В другом примере сигнализация Wnt/β-катенина была идентифицирована как активирующая микроРНК-181 в гепатоцеллюлярной карциноме, которая играет роль в ее опухолеобразовании. [32]
Недавно был проведен ряд исследований в лабораторных и клинических условиях, изучающих новые возможные методы лечения рака, связанного с катенином. Антагонисты интегрина и иммунохимиотерапия с 5-фторурацилом плюс полисахарид-К показали многообещающие результаты. [25] Полисахарид К может способствовать апоптозу, ингибируя активацию NF-κB , которая обычно повышается, и ингибируя апоптоз, когда уровни β-катенина повышаются при раке. Поэтому использование полисахарида К для ингибирования активации NF-κB может использоваться для лечения пациентов с высокими уровнями β-катенина. [33]
В краткосрочной перспективе, сочетание современных методов лечения с терапевтическими средствами, нацеленными на катенин-ассоциированные элементы рака, может быть наиболее эффективным в лечении заболевания. Нарушая сигнальные пути Wnt/β-катенина, краткосрочная неоадъювантная радиотерапия (STNR) может помочь предотвратить клинический рецидив заболевания после операции, но необходимо гораздо больше работы, прежде чем можно будет определить адекватное лечение, основанное на этой концепции. [34]
Лабораторные исследования также выявили потенциальные терапевтические цели для будущих клинических исследований. Медиаторы VEGFR-1 и EMT могут быть идеальными целями для предотвращения развития рака и метастазирования. [30] Было показано, что 5-аминосалицилат (ASA) снижает уровень β-катенина и его локализацию в ядре в клетках рака толстой кишки, выделенных от пациентов и у них. В результате он может быть полезен в качестве химиопрофилактического средства при колоректальном раке. [35] Кроме того, было показано, что ацилгидразоны ингибируют сигнальную систему Wnt, характерную для многих видов рака, путем дестабилизации β-катенина, тем самым нарушая сигнальную систему Wnt и предотвращая аберрантный рост клеток, связанный с раком. [36] С другой стороны, некоторые концепции лечения включают в себя повышение регуляции системы адгезии E-кадгерин/катенин для предотвращения нарушений в адгезиях и контактного торможения, способствующего метастазированию рака. Один из возможных способов достижения этого, который оказался успешным в мышиных моделях, заключается в использовании ингибиторов активации Ras для повышения функциональности этих систем адгезии. [37] Другие регуляторы катенина, кадгерина или клеточного цикла также могут быть полезны при лечении различных видов рака. [34] [38] [39]
Хотя недавние исследования в лабораторных и клинических условиях дали многообещающие результаты для лечения различных видов рака, связанных с катенином, путь Wnt/β-катенин может затруднить поиск единственной правильной терапевтической цели, поскольку было показано, что этот путь вызывает множество различных действий и функций, некоторые из которых, возможно, даже окажутся антионкогенными. [28]
Краткое содержание: