stringtranslate.com

Кетоновые тела

Кетоновые тела

Кетоновые тела представляют собой водорастворимые молекулы или соединения, которые содержат кетоновые группы , вырабатываемые печенью из жирных кислот ( кетогенез ). [1] [2] Кетоновые тела легко транспортируются в ткани за пределами печени, где они преобразуются в ацетил-КоА (ацетил-Коэнзим А), который затем поступает в цикл лимонной кислоты (цикл Кребса) и окисляется для получения энергии. [3] [4] Эти кетоновые группы, вырабатываемые печенью, включают ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат), бета-гидроксибутират и ацетон , продукт спонтанного распада ацетоацетата (см. рисунок).

Кетоновые тела вырабатываются печенью в периоды ограничения калорийности различных сценариев: низкое потребление пищи ( голодание ), диеты с ограничением углеводов , голодание , длительные интенсивные упражнения , [5] алкоголизм или во время нелеченого (или неадекватно леченного) сахарного диабета 1 типа . Кетоновые тела вырабатываются в клетках печени путем расщепления жирных кислот. [6] Они высвобождаются в кровь после того, как запасы гликогена в печени истощаются. (Запасы гликогена обычно истощаются в течение первых 24 часов голодания.) [2] Кетоновые тела также вырабатываются в глиальных клетках в периоды ограничения пищи для поддержания формирования памяти [7]

Когда две молекулы ацетил-КоА теряют свои -КоА (или группы кофермента А ), они могут образовывать (ковалентный) димер , называемый ацетоацетатом. β-гидроксибутират - это восстановленная форма ацетоацетата, в которой кетоновая группа преобразуется в спиртовую (или гидроксильную ) группу (см. иллюстрацию справа). Обе молекулы - это 4-углеродные молекулы, которые могут быть легко преобразованы обратно в ацетил-КоА большинством тканей организма, за исключением печени. Ацетон - это декарбоксилированная форма ацетоацетата, которая не может быть преобразована обратно в ацетил-КоА, кроме как через детоксикацию в печени, где она преобразуется в молочную кислоту , которая, в свою очередь, может быть окислена в пировиноградную кислоту , и только затем в ацетил-КоА.

Кетоновые тела имеют характерный запах, который легко обнаружить в дыхании людей в состоянии кетоза и кетоацидоза . Его часто описывают как фруктовый или как запах жидкости для снятия лака (которая обычно содержит ацетон или этилацетат ).

Помимо трех эндогенных кетоновых тел, в результате метаболизма синтетических триглицеридов , таких как тригептаноин , могут образовываться и другие кетоновые тела, такие как β-кетопентаноат и β-гидроксипентаноат .

Производство

Ацетил-КоА с ацетильной группой , обозначенной синим цветом.

Жиры, хранящиеся в жировой ткани, высвобождаются из жировых клеток в кровь в виде свободных жирных кислот и глицерина, когда уровень инсулина низкий, а уровень глюкагона и адреналина в крови высокий. Это происходит между приемами пищи, во время голодания, голодания и интенсивных упражнений, когда уровень глюкозы в крови, вероятно, упадет. Жирные кислоты являются очень высокоэнергетическим топливом и поглощаются всеми метаболизирующими клетками, имеющими митохондрии . Это происходит потому, что жирные кислоты могут метаболизироваться только в митохондриях. [2] [8] Эритроциты не содержат митохондрий и, следовательно, полностью зависят от анаэробного гликолиза для своих энергетических потребностей. Во всех других тканях жирные кислоты, которые попадают в метаболизирующие клетки, соединяются с коферментом А , образуя цепи ацил-КоА . Они переносятся в митохондрии клеток, где они расщепляются на единицы ацетил-КоА с помощью последовательности реакций, известных как β-окисление . [2] [8]

Ацетил-КоА, полученный в результате β-окисления, попадает в цикл лимонной кислоты в митохондрии, соединяясь с оксалоацетатом с образованием цитрата . Это приводит к полному сгоранию ацетильной группы ацетил-КоА (см. диаграмму выше, справа) до CO2 и воды. Энергия, высвобождаемая в этом процессе, улавливается в виде 1 ГТФ и 9 молекул АТФ на ацетильную группу (или молекулу уксусной кислоты ) при окислении. [2] [8] Такова судьба ацетил-КоА везде, где происходит β-окисление жирных кислот, за исключением определенных обстоятельств в печени . В печени оксалоацетат полностью или частично направляется в глюконеогенный путь во время голодания, голодания, диеты с низким содержанием углеводов, длительных интенсивных упражнений и при неконтролируемом сахарном диабете 1 типа . При этих обстоятельствах оксалоацетат гидрогенизируется до малата , который затем удаляется из митохондрий для преобразования в глюкозу в цитоплазме клеток печени, откуда глюкоза высвобождается в кровь. [2] Таким образом, в печени оксалоацетат недоступен для конденсации с ацетил-КоА, когда значительный глюконеогенез стимулируется низким (или отсутствующим) инсулином и высокими концентрациями глюкагона в крови. При этих обстоятельствах ацетил-КоА направляется на образование ацетоацетата и бета-гидроксибутирата. [2] Ацетоацетат, бета-гидроксибутират и их спонтанный продукт распада, ацетон, [9] известны как кетоновые тела. Кетоновые тела высвобождаются печенью в кровь. Все клетки с митохондриями могут забирать кетоновые тела из крови и преобразовывать их в ацетил-КоА, который затем может использоваться в качестве топлива в циклах лимонной кислоты, поскольку никакая другая ткань не может перенаправить свой оксалоацетат в глюконеогенный путь так, как это делает печень. В отличие от свободных жирных кислот, кетоновые тела могут пересекать гематоэнцефалический барьер и , следовательно, доступны в качестве топлива для клеток центральной нервной системы , выступая в качестве замены глюкозы, на которой эти клетки обычно выживают. [2] Возникновение высоких уровней кетоновых тел в крови во время голодания, низкоуглеводной диеты и длительных тяжелых упражнений может привести к кетозу, а в его крайней форме при неконтролируемом сахарном диабете 1 типа — к кетоацидозу .

Ацетоацетат имеет очень характерный запах, для людей, которые могут обнаружить этот запах, который появляется в дыхании и моче во время кетоза. С другой стороны, большинство людей могут чувствовать запах ацетона, чей «сладкий и фруктовый» запах также характеризует дыхание людей в кетозе или, особенно, кетоацидозе. [10]

Использование топлива в различных органах

Кетоновые тела могут использоваться в качестве топлива в сердце , мозге и мышцах , но не в печени . Они дают 2 молекулы гуанозинтрифосфата (ГТФ) и 22 молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) на молекулу ацетоацетата при окислении в митохондриях. Кетоновые тела транспортируются из печени в другие ткани, где ацетоацетат и β-гидроксибутират могут быть повторно преобразованы в ацетил-КоА для получения восстановительных эквивалентов ( НАДН и ФАДН 2 ) через цикл лимонной кислоты. Хотя он является источником кетоновых тел, печень не может использовать их для получения энергии, поскольку в ней отсутствует фермент тиофораза (β-кетоацил-КоА-трансфераза). Ацетон поглощается печенью в низких концентрациях и подвергается детоксикации через метилглиоксальный путь , который заканчивается лактатом. Ацетон в высоких концентрациях, как это может произойти при длительном голодании или кетогенной диете, поглощается клетками за пределами печени и метаболизируется другим путем через пропиленгликоль . Хотя этот путь следует другой серии шагов, требующих АТФ, пропиленгликоль в конечном итоге может быть превращен в пируват. [11]

Сердце

Сердце преимущественно использует жирные кислоты в качестве топлива в нормальных физиологических условиях. Однако в кетозных условиях сердце может эффективно использовать кетоновые тела для этой цели. [12]

Мозг

В течение нескольких десятилетий печень считалась основным поставщиком кетоновых тел для питания энергетического метаболизма мозга. Однако недавние данные показали, что глиальные клетки могут питать нейроны локально синтезированными кетоновыми телами для поддержания формирования памяти при ограничении пищи. [3]

Мозг получает часть своих потребностей в топливе из кетоновых тел, когда глюкоза менее доступна, чем обычно. В случае низкой концентрации глюкозы в крови большинство других тканей имеют альтернативные источники топлива, помимо кетоновых тел и глюкозы (например, жирные кислоты), но исследования показали, что мозг имеет обязательную потребность в некотором количестве глюкозы. [13] После строгого голодания в течение 3 дней мозг получает 25% своей энергии из кетоновых тел. [14] Примерно через 24 дня кетоновые тела становятся основным топливом мозга, составляя до двух третей потребления топлива мозгом. [15] Многие исследования предполагают, что клетки человеческого мозга могут выживать с небольшим количеством глюкозы или без нее, но доказательство этого момента с этической точки зрения сомнительно . [15] На начальных стадиях кетоза мозг не сжигает кетоны, поскольку они являются важным субстратом для синтеза липидов в мозге. Кроме того, кетоны, вырабатываемые из жирных кислот омега-3, могут уменьшить ухудшение когнитивных способностей в пожилом возрасте . [16]

Кетогенез помог подпитать увеличение человеческого мозга в ходе его эволюции. Ранее предполагалось, что кетогенез является ключом к эволюции и жизнеспособности более крупных мозгов в целом. Однако потеря HMGCS2 ( и, следовательно, этой способности) в трех линиях млекопитающих с большим мозгом ( китообразные , слоны - мастодонты , крыланы Старого Света ) показывает обратное. Из трех линий только крыланы обладают ожидаемой чувствительностью к голоданию; другие две нашли альтернативные способы подпитывать организм во время голодания. [17]

Кетоз и кетоацидоз

У здоровых людей происходит постоянное производство кетоновых тел печенью и их утилизация внепеченочными тканями. Концентрация кетоновых тел в крови поддерживается на уровне около 1 мг/дл . Их выделение с мочой очень низкое и не обнаруживается обычными анализами мочи (тест Ротера). [18]

Когда скорость синтеза кетоновых тел превышает скорость утилизации, их концентрация в крови увеличивается; это известно как кетонемия . Затем следует кетонурия — выделение кетоновых тел с мочой. Общую картину кетонемии и кетонурии обычно называют кетозом. Запах ацетоацетата и/или ацетона в дыхании является обычным признаком кетоза.

Когда диабетик 1 типа страдает от острого биологического стресса (инфекции, сердечного приступа или физической травмы) или не может ввести достаточно инсулина, он может войти в патологическое состояние диабетического кетоацидоза . При этих обстоятельствах низкий или отсутствующий уровень инсулина в крови в сочетании с неадекватно высокой концентрацией глюкагона [19] побуждают печень вырабатывать глюкозу с неадекватно повышенной скоростью, в результате чего ацетил-КоА, образующийся в результате бета-окисления жирных кислот, преобразуется в кетоновые тела. Результирующий очень высокий уровень кетоновых тел снижает pH плазмы крови, что рефлекторно заставляет почки выделять мочу с очень высоким уровнем кислоты. Высокий уровень глюкозы и кетонов в крови также пассивно выливается в мочу (из-за неспособности почечных канальцев реабсорбировать глюкозу и кетоны из канальцевой жидкости, будучи подавленными большими объемами этих веществ, фильтрующихся в канальцевую жидкость). Возникающий в результате осмотический диурез глюкозы вызывает удаление воды и электролитов из крови, что приводит к потенциально фатальному обезвоживанию .

У людей, которые придерживаются низкоуглеводной диеты, также развивается кетоз. Этот вызванный кетоз иногда называют пищевым кетозом , но уровень концентрации кетоновых тел составляет порядка 0,5–5 мМ , тогда как патологический кетоацидоз составляет 15–25 мМ . [ необходима цитата ]

Процесс кетоза изучался на предмет его влияния на улучшение когнитивных симптомов нейродегенеративных заболеваний , включая болезнь Альцгеймера . [20] Клинические испытания также изучали кетоз у детей при синдроме Ангельмана . [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Кэхилл, Джордж Ф.; Вич, Ричард Л. (2003). «Кетокислоты? Хорошее лекарство?». Труды Американской клинической и климатологической ассоциации . 114 : 149–61, обсуждение 162–63. ISSN  0065-7778. PMC 2194504.  PMID 12813917  .
  2. ^ abcdefgh Страйер, Луберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 510–15, 581–613, 775–78. ISBN 0-7167-2009-4.
  3. ^ ab Silva, B., Mantha, OL, Schor, J., Pascual, A., Plaçais, PY, Pavlowsky, A., & Preat, T. (2022). Glia fuel neurons with locally synthesised ketone bodies to support memory under hungry. Nature Metabolism, 4(2), 213–224. https://doi.org/10.1038/s42255-022-00528-6 Архивировано 06.03.2024 в Wayback Machine
  4. ^ Мэри К. Кэмпбелл; Шон О. Фаррелл (2006). Биохимия (5-е изд.). Cengage Learning. стр. 579. ISBN 0-534-40521-5.
  5. ^ Koeslag, JH; Noakes, TD; Sloan, AW (1980). «Кетоз после упражнений». Журнал физиологии . 301 : 79–90. doi :10.1113/jphysiol.1980.sp013190. PMC 1279383. PMID  6997456 . 
  6. ^ Берг, Джереми (2019). Биохимия (9-е изд.). MacMillan. стр. 724. ISBN 9781319402853.
  7. ^ Сильва, Брайон; Манта, Оливье Л.; Шор, Иоганн; Паскуаль, Альберто; Пласаис, Пьер-Ив; Павловски, Элис; Преат, Томас (17 февраля 2022 г.). «Глиальные нейроны снабжаются локально синтезированными кетоновыми телами для поддержания памяти при голодании». Nature Metabolism . 4 (2): 213–24. doi :10.1038/s42255-022-00528-6. PMC 8885408 . PMID  35177854. 
  8. ^ abc "Окисление жирных кислот". 11 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 2018-01-08 . Получено 2015-12-17 .
  9. ^ Метаболизм кетоновых тел Архивировано 22 сентября 2016 г. в Wayback Machine , Университет Ватерлоо
  10. ^ "Американская диабетическая ассоциация-Кетоацидоз". Архивировано из оригинала 29-04-2010 . Получено 02-03-2010 .
  11. ^ "Архивная копия" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2015-09-24 . Получено 2013-09-18 .{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )
  12. ^ Kodde IF, van der Stok J, Smolenski RT, de Jong JW (январь 2007 г.). «Метаболическая и генетическая регуляция предпочтения сердечного энергетического субстрата». Comp. Biochem. Physiol. A. 146 ( 1): 26–39. doi :10.1016/j.cbpa.2006.09.014. PMID  17081788.
  13. ^ Кларк, DD; Соколофф, L (1999). «Субстраты церебрального метаболизма». В Siegel, GJ; Agranoff, BW; Albers, RW (ред.). Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (6-е изд.). Филадельфия: Lippincott-Raven. Архивировано из оригинала 23.03.2019 . Получено 02.09.2017 .
  14. ^ Hasselbalch, SG; Knudsen, GM; Jakobsen, J; Hageman, LP; Holm, S; Paulson, OB (1994). «Мозговой метаболизм во время кратковременного голодания у людей». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 14 (1): 125–31. doi : 10.1038/jcbfm.1994.17 . PMID  8263048.
  15. ^ ab Cahill GF. «Топливный метаболизм при голодании». Annu Rev Nutr 2006;26:1–22
  16. ^ Freemantle, E.; Vandal, MN; Tremblay-Mercier, J.; Tremblay, SB; Blachère, JC; Bégin, ME; Thomas Brenna, J.; Windust, A.; Cunnane, SC (2006). «Омега-3 жирные кислоты, энергетические субстраты и функция мозга во время старения». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 75 (3): 213–20. doi :10.1016/j.plefa.2006.05.011. PMID  16829066.
  17. ^ Джебб, Дэвид; Хиллер, Майкл (16 октября 2018 г.). «Повторяющаяся потеря HMGCS2 показывает, что кетогенез не является необходимым для эволюции мозга крупных млекопитающих». eLife . 7 : e38906. doi : 10.7554/eLife.38906 . PMC 6191284 . PMID  30322448. 
  18. ^ Комсток, Джон П.; Гарбер, Алан Дж. (1990). Уокер, Х. Кеннет; Холл, У. Даллас; Херст, Дж. Уиллис (ред.). Клинические методы: история, физические и лабораторные исследования (3-е изд.). Бостон: Butterworths. ISBN 040990077X. PMID  21250091. Архивировано из оригинала 2017-09-10 . Получено 2017-12-19 .
  19. ^ Koeslag, JH; Saunders, PT; Terblanche, E. (2003). «Тематический обзор: переоценка гомеостаза глюкозы в крови, которая всесторонне объясняет комплекс сахарного диабета 2 типа/синдрома X». Journal of Physiology . 549 (Pt 2): 333–46. doi :10.1113/jphysiol.2002.037895. PMC 2342944 . PMID  12717005. 
  20. ^ Jensen, NJ; Wodschow, HZ; Nilsson, M; Rungby, J (20 ноября 2020 г.). «Влияние кетоновых тел на метаболизм и функцию мозга при нейродегенеративных заболеваниях». International Journal of Molecular Sciences . 21 (22): 8767. doi : 10.3390/ijms21228767 . PMC 7699472. PMID  33233502 . 
  21. ^ «Оценка безопасности и переносимости пищевой формулы при синдроме Ангельмана». 18 августа 2020 г. Архивировано из оригинала 9 февраля 2022 г. Получено 9 февраля 2022 г.

Внешние ссылки