stringtranslate.com

Кинурениновый путь

Кинурениновый путь

Кинурениновый путь представляет собой метаболический путь , ведущий к выработке никотинамидадениндинуклеотида (НАД + ). [1] Метаболиты , участвующие в пути кинуренина, включают триптофан , кинуренин , кинуреновую кислоту , ксантуреновую кислоту , хинолиновую кислоту и 3-гидроксикинуренин . [2] [3] Кинурениновый путь отвечает за около 95% общего катаболизма триптофана. [4] Нарушение этого пути связано с определенными генетическими и психическими расстройствами . [5] [2] [6] [7] [8]

Дисфункция кинуренинового пути

Нарушения, влияющие на путь кинуренина, могут быть первичными ( генетического происхождения) или вторичными (из-за воспалительных состояний). [9] Периферическое воспаление может привести к накоплению кинуренина в мозге, и это связано с большим депрессивным расстройством , [5] [6] биполярным расстройством , [1] [5] [2] [8] и шизофренией . [5] [7] [6] Дисфункция этого пути не только вызывает увеличение количества метаболитов, таких как хинолиновая кислота и кинуреновая кислота, но также влияет на синтез серотонина и мелатонина . [10] Клиренс кинуренина в тренируемых мышечных клетках может подавлять накопление кинуренина в мозге. [11] [12]

Гидроксикинуренинурия

Это чрезвычайно редкое наследственное заболевание, также известное как дефицит кинурениназы , вызвано дефектным ферментом кинурениназой , который приводит к блокированию пути от триптофана к ниацину (никотиновой кислоте). В результате триптофан больше не является источником ниацина, что приводит к пеллагре (дефициту ниацина). Известны как B6 - отзывчивая, так и B6 - неотзывчивая формы. Пациенты с этим заболеванием выделяют избыточное количество ксантуреновой кислоты, кинуреновой кислоты, 3-гидроксикинуренина и кинуренина после нагрузки триптофаном и страдают тахикардией, нерегулярным дыханием, артериальной гипотензией, мозжечковой атаксией, задержкой развития, комой, дисфункцией почечных канальцев, почечной недостаточностью. или метаболический ацидоз и даже смерть. Единственным биохимическим отклонением, отмеченным у пораженных пациентов, была массивная гиперкинуренинурия, наблюдаемая только в периоды комы или после внутривенного введения белка. Это нарушение было временно скорректировано большими дозами витамина B6 . Активность кинурениназы в печени была заметно снижена. Активность заметно восстанавливалась добавлением пиридоксальфосфата. [13] [14] [15] [16]

Приобретенные и наследственные дефициты ферментов

Понижение уровня кинуренин-3-монооксигеназы (КМО) может быть вызвано генетическим полиморфизмом , цитокинами или тем и другим. [17] [18] Дефицит КМО приводит к накоплению кинуренина и сдвигу метаболического пути триптофана в сторону кинуреновой кислоты и антраниловой кислоты . [19] [20] [21] [22] [23] [24]

Дефицит одного или нескольких ферментов кинуренинового пути приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма, которые могут вызывать эффекты, зависящие от их концентрации, функции и их взаимодействия с другими продуктами метаболизма. [19] Например, дефицит кинуренин-3-монооксигеназы связан с заболеваниями головного мозга (такими как шизофрения и тики) и печени. [22] [20] [21] [23] [24] Механизмом этого наблюдения обычно является блокада или узкое место одного или нескольких ферментов на пути кинуренина из-за воздействия индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). и триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO) и/или из-за генетического полиморфизма, поражающего конкретные гены. [19] [18] [25] [21] Дисфункциональные состояния отдельных этапов пути кинуренина (таких как кинуренин, кинуреновая кислота , хинолиновая кислота , антраниловая кислота , 3-гидроксикинуренин) были описаны для ряда заболеваний, например : [26]

Исследовать

Исследования роли кинуренинового пути в физиологии человека продолжаются. [1]

Нейродегенеративные заболевания и психические расстройства

Ученые исследуют роль нарушения регуляции этого пути в старении, нейродегенеративных заболеваниях, психических расстройствах, соматических симптомах и синдроме хронической усталости (СХУ). [30] [31] [32] [33] [2] [1]

Соотношение кинуренин/триптофан

Изменения в соотношении кинуренина и триптофана наблюдаются при многих заболеваниях, таких как артрит , ВИЧ / СПИД , нервно-психические расстройства, [1] [6] [2] рак и воспаления. [34] [35] [36] [37] Кинуренин/триптофан также является индикатором активности индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). [38] [39]

Методы

Метаболиты кинуренина можно определить количественно с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. [40]

Родственные субстраты

У некоторых видов кинурениновый путь также перерабатывает 6-бромтриптофан, что приводит к образованию аналогичной серии бромированных метаболитов. Считается, что эти и последующие производные ответственны за биофлуоресценцию, наблюдаемую в коже большой акулы и цепной кошачьей акулы . [41]

Рекомендации

  1. ^ abcdef Бартоли, Ф; Чиони, РМ; Кавалери, Д; Калловини, Т; Крокамо, К; Мисиак, Б; Савиц, Дж.Б.; Карра, Дж. (11 ноября 2022 г.). «Связь метаболитов кинуренинового пути с тяжестью симптомов и клиническими особенностями биполярного расстройства: обзор». Европейская психиатрия . 65 (1): е82. doi : 10.1192/j.eurpsy.2022.2340 . ПМЦ  9724221 . ПМИД  36366795.
  2. ^ abcdef Бартоли, Ф; Мисиак, Б; Калловини, Т; Кавалери, Д; Чиони, РМ; Крокамо, К; Савиц, Дж. Б.; Карра, Дж. (июль 2021 г.). «Кинурениновый путь при биполярном расстройстве: метаанализ уровней триптофана и родственных метаболитов в периферической крови». Молекулярная психиатрия . 26 (7): 3419–3429. дои : 10.1038/s41380-020-00913-1. PMID  33077852. S2CID  224314102.
  3. ↑ Савиц, Дж. (25 января 2020 г.). «Кинурениновый путь: палец в каждом пироге». Молекулярная психиатрия . 25 (1): 131–147. дои : 10.1038/s41380-019-0414-4. ПМК 6790159 . ПМИД  30980044. 
  4. ^ Томас, Сунил; Лори-Кляйнтоп, Лиза; Прендергаст, Джордж К. (01 января 2019 г.), «Глава двенадцатая - Надежное обнаружение индоламин-2,3-диоксигеназы-1 в мышиных клетках и тканях», Галлуцци, Лоренцо; Рудквист, Нильс-Петтер (ред.), Иммунология опухолей и иммунотерапия – молекулярные методы, Методы энзимологии, том. 629, Academic Press, стр. 219–233, номер документа : 10.1016/bs.mie.2019.08.008, PMID  31727242, S2CID  208037565 , получено 12 апреля 2022 г.
  5. ^ abcdefgh Маркс, Вольфганг; МакГиннесс, Амелия Дж.; Рокс, Татьяна; Руусунен, Ану; Клеминсон, Жасмин; Уокер, Адам Дж.; Гомеш-да-Коста, Сусана; Лейн, Мелисса; Санчес, Марсаль; Диас, Александр П.; Ценг, Пин-Тао (август 2021 г.). «Кинурениновый путь при большом депрессивном расстройстве, биполярном расстройстве и шизофрении: метаанализ 101 исследования». Молекулярная психиатрия . 26 (8): 4158–4178. дои : 10.1038/s41380-020-00951-9. ISSN  1359-4184. PMID  33230205. S2CID  227132820.
  6. ^ abcde Бартоли, Ф; Чиони, РМ; Калловини, Т; Кавалери, Д; Крокамо, К; Карра, Дж. (17 мая 2021 г.). «Кинурениновый путь при шизофрении и других психических расстройствах: данные метаанализа уровней триптофана и родственных метаболитов в периферической крови». Исследования шизофрении . 232 : 61–62. doi :10.1016/j.schres.2021.04.008. PMID  34015557. S2CID  235074432.
  7. ^ abc Морренс, Мануэль; Де Пикер, Ливия; Кампен, Ярл К.; Коппенс, Виолетт (сентябрь 2020 г.). «Изменения пути кинуренина в крови при расстройствах шизофренического спектра: метаанализ». Исследования шизофрении . 223 : 43–52. doi : 10.1016/j.schres.2020.09.007. ISSN  1573-2509. PMID  32981827. S2CID  221883723.
  8. ^ abcd Арноне, Данило; Сарайкар, Смита; Салем, Хайтам; Тейшейра, Антонио Л.; Данцер, Роберт; Сельварадж, Судхакар (сентябрь 2018 г.). «Роль пути кинуренина и его метаболитов в расстройствах настроения: систематический обзор и метаанализ клинических исследований». Неврологические и биоповеденческие обзоры . 92 : 477–485. doi :10.1016/j.neubiorev.2018.05.031. ISSN  1873-7528. ПМК 6686193 . ПМИД  29940237. 
  9. ^ Дэвис, Ян; Лю, Айминь (2015). «Что такое путь триптофана-кинуренин и почему это важно для нейротерапии?». Экспертный обзор нейротерапии . 15 (7): 719–721. дои : 10.1586/14737175.2015.1049999. ISSN  1744-8360. ПМЦ 4482796 . ПМИД  26004930. 
  10. ^ Зога, Маргарита; Улис, Панайотис; Хаципанагиоту, Стилианос; Масдракис, Василиос Г.; Пляцика, Параскева; Буфиду, Фотини; Фотели, Стефания; Солдатос, Константин Р.; Николау, Криссула; Папагеоргиу, Харалампос (июль 2014 г.). «Индоламин-2,3-диоксигеназа и иммунные изменения при антидепрессивном лечении при большой депрессии у женщин». In Vivo (Афины, Греция) . 28 (4): 633–638. ISSN  1791-7549. ПМИД  24982234.
  11. ^ Педерсен, БК (июль 2019 г.). «Физическая активность и перекрестные помехи между мышцами и мозгом». Обзоры природы. Эндокринология . 15 (7): 383–392. дои : 10.1038/s41574-019-0174-x. PMID  30837717. S2CID  71143821.
  12. ^ Червенка, Я; Агудело, LZ; Руас, JL (28 июля 2017 г.). «Кинуренины: метаболиты триптофана при физических нагрузках, воспалении и психическом здоровье». Наука . 357 (6349): eaaf9794. doi : 10.1126/science.aaf9794 . ПМИД  28751584.
  13. ^ Чеминал Р., Эшенн Б., Беллет Х., Дюран М. (1996). «Врожденная непрогрессирующая энцефалопатия и глухота с периодическими эпизодами комы и гиперкинуренинурией». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 19 (1): 25–30. дои : 10.1007/BF01799345. PMID  8830173. S2CID  810814.
  14. ^ Komrower GM, Westall R (январь 1967 г.). «Гидроксикинуренинурия». Американский журнал болезней детей . 113 (1): 77–80. doi : 10.1001/archpedi.1967.02090160127016. ПМИД  6015911.
  15. ^ Салих М.А., Бендер Д.А., МакКреанор ГМ (ноябрь 1985 г.). «Смертельное семейное пеллаграподобное поражение кожи, связанное с неврологическими нарушениями и нарушениями развития, а также развитием катаракты». Педиатрия . 76 (5): 787–793. дои :10.1542/педс.76.5.787. PMID  4058988. S2CID  11014655.
  16. ^ Тада К., Ёкояма Ю., Накагава Х., Ёсида Т., Аракава Т. (октябрь 1967 г.). «Витамин B6-зависимая ксантуреновая ацидурия». Журнал экспериментальной медицины Тохоку . 93 (2): 115–124. дои : 10.1620/tjem.93.115 . ПМИД  5586569.
  17. ^ «Нейробиохимия и психофармакология» (на немецком языке). Клиника Университета Мюнхена . Проверено 26 мая 2014 г.
  18. ^ аб Мюллер Н., Мьинт А.М., Шварц М.Дж. (февраль 2011 г.). «Воспалительные биомаркеры и депрессия». Исследования нейротоксичности . 19 (2): 308–318. дои : 10.1007/s12640-010-9210-2. PMID  20658274. S2CID  3225744.
  19. ^ abc Воноди I, Стайн О.К., Сатьясайкумар К.В., Робертс Р.К., Митчелл Б.Д., Хонг Л.Е., Каджи Ю., Такер Г.К., Шварц Р. (июль 2011 г.). «Пониженная экспрессия гена кинуренин-3-монооксигеназы и активность ферментов при шизофрении и генетическая связь с эндофенотипами шизофрении». Архив общей психиатрии . 68 (7): 665–674. doi :10.1001/archgenpsychiatry.2011.71. ПМЦ 3855543 . ПМИД  21727251. 
  20. ^ аб Хольце М, Саэтре П, Энгберг Г, Швилер Л, Верге Т, Андреассен ОА, Холл Х, Терениус Л, Агарц И, Йонссон Э., Шаллинг М, Эрхардт С (январь 2012 г.). «Полиморфизмы кинуренин-3-монооксигеназы: актуальность для синтеза кинуреновой кислоты у пациентов с шизофренией и здоровых людей». Журнал психиатрии и неврологии . 37 (1): 53–57. дои : 10.1503/яп.100175. ПМЦ 3244499 . ПМИД  21693093. 
  21. ^ abc Кэмпбелл Б.М., Чарич Э., Ли А.В., Мёллер Т. (2014). «Кинуренины при заболеваниях ЦНС: регуляция воспалительными цитокинами». Границы в неврологии . 8 : 12. дои : 10.3389/fnins.2014.00012 . ПМЦ 3915289 . ПМИД  24567701. 
  22. ^ ab Hoekstra PJ, Anderson GM, Troost PW, Kallenberg CG, Minderaa RB (июнь 2007 г.). «Кинуренин в плазме и связанные с ним меры у пациентов с тиковыми расстройствами». Европейская детская и подростковая психиатрия . 16 (Приложение 1): 71–77. дои : 10.1007/s00787-007-1009-1. PMID  17665285. S2CID  39150343.
  23. ^ аб Бунесс А, Рот А, Херрманн А, Шмитц О, Камп Х, Буш К, Сутер Л (2014). «Идентификация метаболитов, клинических химических маркеров и транскриптов, связанных с гепатотоксичностью». ПЛОС ОДИН . 9 (5): е97249. Бибкод : 2014PLoSO...997249B. дои : 10.1371/journal.pone.0097249 . ПМК 4023975 . ПМИД  24836604. 
  24. ^ аб Хирата Ю, Кавачи Т, Сугимура Т (октябрь 1967 г.). «Жирная печень, вызванная инъекцией L -триптофана». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Липиды и липидный обмен . 144 (2): 233–241. дои : 10.1016/0005-2760(67)90153-1. ПМИД  4168935.
  25. ^ Маес М., Веркерк Р., Бонаккорсо С., Омбелет В., Босманс Э., Шарпе С. (сентябрь 2002 г.). «Симптомы депрессии и тревоги в раннем послеродовом периоде связаны с повышенным распадом триптофана в кинуренин, явлением, связанным с иммунной активацией». Естественные науки . 71 (16): 1837–1848. дои : 10.1016/s0024-3205(02)01853-2. ПМИД  12175700.
  26. ^ Stone TW (июнь 2001 г.). «Кинуренины в ЦНС: от эндогенной неясности к терапевтическому значению». Прогресс нейробиологии . 64 (2): 185–218. дои : 10.1016/s0301-0082(00)00032-0. PMID  11240212. S2CID  6446144.
  27. ^ Кавалери Д., Крокамо С., Морелло П., Бартоли Ф., Карра Дж. (январь 2024 г.). «Кинурениновый путь при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: систематический обзор и метаанализ концентраций триптофана и его катаболитов в крови». Журнал клинической медицины . 13 (2): 583. doi : 10.3390/jcm13020583 . ПМЦ 10815986 . ПМИД  38276089. 
  28. ^ Люсетт, А. Цисик (2022). «Пост-острые когнитивные нарушения и снижение когнитивных функций после COVID-19 однозначно связаны с активацией пути кинуренина: продольное обсервационное исследование». medRxiv 10.1101/2022.06.07.22276020v1 . 
  29. ^ Дэвис Х.Э., МакКоркелл Л., Фогель Дж.М., Тополь Э.Дж. (2023). «Длительный COVID: основные выводы, механизмы и рекомендации». Обзоры природы Микробиология . 21 (3): 133–146. дои : 10.1038/s41579-022-00846-2. ПМЦ 9839201 . ПМИД  36639608. 
  30. ^ Догрул, Бекир Нихат (01 марта 2022 г.). «Ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) как потенциальное лечение соматических симптомов». Медицинские гипотезы . 160 : 110777. doi : 10.1016/j.mehy.2022.110777. ISSN  0306-9877. S2CID  246354945.
  31. ^ Бланкфилд, Адель (21 июля 2013 г.). «Комментарий к статье: Патологии кинуренинового пути: играют ли никотинамид и другие сопутствующие факторы пути терапевтическую роль в снижении тяжести симптомов, включая синдром хронической усталости (СХУ) и фибромиалгию (ФМ)». Международный журнал исследований триптофана . 6с1 (Приложение 1): 39–45. дои : 10.4137/IJTR.S11193. ПМЦ 3729338 . ПМИД  23922501. 
  32. ^ ван дер Гут AT, Ноллен EA (июнь 2013 г.). «Метаболизм триптофана: выход в область старения и возрастных патологий». Тенденции молекулярной медицины . 19 (6): 336–344. doi : 10.1016/j.molmed.2013.02.007 . ПМИД  23562344.
  33. ^ Шварц Р., Бруно Дж.П., Муховски П.Дж., штаб-квартира Ву (июль 2012 г.). «Кинуренины в мозге млекопитающих: когда физиология встречается с патологией». Обзоры природы. Нейронаука . 13 (7): 465–477. дои : 10.1038/nrn3257. ПМК 3681811 . ПМИД  22678511. 
  34. ^ Хюэнгсберг М., Винер Дж.Б., Гомпельс М., Раунд Р., Росс Дж., Шахманеш М. (апрель 1998 г.). «Соотношение кинуренина и триптофана в сыворотке увеличивается по мере прогрессирования заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов». Клиническая химия . 44 (4): 858–862. дои : 10.1093/клинчем/44.4.858 . ПМИД  9554499.
  35. ^ Шрёкснадель К., Касер С., Ледоховски М., Нойраутер Г., Мур Э., Херольд М., Фукс Д. (сентябрь 2003 г.). «Повышенная деградация триптофана в крови больных ревматоидным артритом». Журнал ревматологии . 30 (9): 1935–1939. ПМИД  12966593.
  36. ^ Сузуки Ю, Суда Т, Фурухаши К, Сузуки М, Фуджи М, Хахимото Д, Накамура Ю, Инуи Н, Накамура Х, Чида К (март 2010 г.). «Повышение соотношения кинуренин/триптофан в сыворотке коррелирует с прогрессированием заболевания при раке легких». Рак легких (Амстердам, Нидерланды) . 67 (3): 361–365. дои : 10.1016/j.lungcan.2009.05.001. ПМИД  19487045.
  37. ^ Миллишер, Винсент; Хайнцль, Матиас; Фака, Анти; Ресл, Майкл; Трепчи, Ада; Кламмер, Кармен; Эггер, Марго; Диплингер, Бенджамин; Клоди, Мартин; Швилер, Лилли (17 июля 2021 г.). «Внутривенное введение ЛПС активирует путь кинуренина у здоровых мужчин: проспективное плацебо-контролируемое перекрестное исследование». Журнал нейровоспаления . 18 (1): 158. дои : 10.1186/s12974-021-02196-x . ISSN  1742-2094. ПМЦ 8286561 . ПМИД  34273987. 
  38. ^ Виднер Б., Вернер Э.Р., Шеннах Х., Вахтер Х., Фукс Д. (декабрь 1997 г.). «Одновременное измерение сывороточного триптофана и кинуренина методом ВЭЖХ». Клиническая химия . 43 (12): 2424–2426. дои : 10.1093/клинчем/43.12.2424 . ПМИД  9439467.
  39. ^ Фукс Д., Мёллер А.А., Райбнеггер Г., Штёкле Э., Вернер Э.Р., Вахтер Х. (1990). «Снижение уровня триптофана в сыворотке у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией коррелирует с повышением уровня неоптерина в сыворотке и с неврологическими/психиатрическими симптомами». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 3 (9): 873–876. ПМИД  2166783.
  40. ^ Мидттун, Ойвинд; Хустад, Стейнар; Уеланд, Пер М. (2009). «Количественное профилирование биомаркеров, связанных со статусом витаминов группы B, метаболизмом триптофана и воспалением в плазме человека, методом жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии». Быстрая связь в масс-спектрометрии . 23 (9): 1371–1379. Бибкод : 2009RCMS...23.1371M. дои : 10.1002/rcm.4013. ISSN  1097-0231. ПМИД  19337982.
  41. ^ Пак, Хён Бонг; Лам, Ик Чонг; Гаффни, Джин П.; Уивер, Джеймс К.; Кривошик, Сара Роуз; Хамчанд, Рэнди; Пьерибоне, Винсент; Грубер, Дэвид Ф.; Кроуфорд, Джейсон М. (2019). «Ярко-зеленая биофлуоресценция у акул возникает в результате метаболизма бром-кинуренина». iScience . 19 : 1291–1336. Бибкод : 2019iSci...19.1291P. дои : 10.1016/j.isci.2019.07.019 . ПМК 6831821 . ПМИД  31402257.