stringtranslate.com

Естественные клетки-киллеры

Естественные клетки-киллеры , также известные как NK-клетки , представляют собой тип цитотоксических лимфоцитов, критически важных для врожденной иммунной системы . Они являются разновидностью больших гранулярных лимфоцитов [1] [2] (LGL) и принадлежат к быстро растущему семейству известных врожденных лимфоидных клеток (ILC) и составляют 5–20 % всех циркулирующих лимфоцитов у людей. [3] Роль NK-клеток аналогична роли цитотоксических Т-клеток в адаптивном иммунном ответе позвоночных . NK-клетки обеспечивают быстрые ответы на инфицированные вирусом клетки, стрессовые клетки, опухолевые клетки и другие внутриклеточные патогены на основе сигналов от нескольких активирующих и ингибирующих рецепторов. Большинство иммунных клеток обнаруживают антиген, представленный на главном комплексе гистосовместимости I (MHC-I) на поверхности инфицированных клеток, но NK-клетки могут распознавать и убивать стрессовые клетки в отсутствие антител и MHC, что позволяет гораздо быстрее реагировать на иммунную реакцию. Их назвали «естественными киллерами» из-за того, что им не требуется активация для уничтожения клеток, в которых отсутствуют «собственные» маркеры MHC класса I. [ 4] Эта роль особенно важна, поскольку вредоносные клетки, в которых отсутствуют маркеры MHC I, не могут быть обнаружены и уничтожены другими иммунными клетками, такими как Т-лимфоциты.

NK-клетки можно идентифицировать по наличию CD56 и отсутствию CD3 (CD56 + , CD3 − ). [5] NK-клетки дифференцируются из общего врожденного лимфоидного предшественника CD127 + , [6] который находится ниже общего лимфоидного предшественника , из которого также происходят В- и Т-лимфоциты . [6] [7] Известно, что NK-клетки дифференцируются и созревают в костном мозге , лимфатических узлах , селезенке , миндаликах и тимусе , где они затем попадают в кровоток. [8] NK-клетки отличаются от естественных клеток-киллеров Т (NKT) фенотипически, по происхождению и по соответствующим эффекторным функциям; часто активность NKT-клеток стимулирует активность NK-клеток путем секреции интерферона гамма . В отличие от NKT-клеток, NK-клетки не экспрессируют рецепторы антигенов Т-клеток (TCR) или пан-маркеры Т CD3 или поверхностные иммуноглобулины (Ig) рецепторов В-клеток , но они обычно экспрессируют поверхностные маркеры CD16 (FcγRIII) и CD57 у людей, NK1.1 или NK1.2 у мышей C57BL/6 . Маркер клеточной поверхности NKp46 в настоящее время представляет собой еще один предпочтительный маркер NK-клеток, экспрессируемый как у людей, так и у нескольких штаммов мышей (включая мышей BALB/c ) и у трех распространенных видов обезьян. [9] [10]

За пределами врожденного иммунитета как активирующие, так и ингибирующие рецепторы NK-клеток играют важную функциональную роль в самотолерантности и поддержании активности NK-клеток. NK-клетки также играют роль в адаптивном иммунном ответе : [11] многочисленные эксперименты продемонстрировали их способность легко приспосабливаться к непосредственному окружению и формировать антиген-специфическую иммунологическую память , фундаментальную для реагирования на вторичные инфекции с тем же антигеном. [12] Роль NK-клеток как во врожденном, так и в адаптивном иммунном ответе становится все более важной в исследованиях, использующих активность NK-клеток в качестве потенциальной терапии рака и терапии ВИЧ. [13] [14]

Ранняя история

В ранних экспериментах по клеточно-опосредованной цитотоксичности против опухолевых клеток-мишеней, как у онкологических больных, так и у животных моделей, исследователи постоянно наблюдали то, что называлось «естественной» реактивностью; то есть, определенная популяция клеток, казалось, была способна уничтожать опухолевые клетки, не будучи предварительно сенсибилизированной к ним. Первое опубликованное исследование, утверждающее, что необработанные лимфоидные клетки способны давать естественный иммунитет к опухолям, было проведено доктором Генри Смитом в Медицинской школе Университета Лидса в 1966 году [15] , что привело к выводу, что «феномен, по-видимому, является выражением защитных механизмов против роста опухоли, присутствующих у нормальных мышей». Другие исследователи также делали похожие наблюдения, но поскольку эти открытия не соответствовали устоявшейся модели в то время, многие изначально считали эти наблюдения артефактами. [16]

К 1973 году активность «естественного убийства» была установлена ​​среди большого количества видов, и существование отдельной линии клеток, обладающих этой способностью, было постулировано. Открытие того, что уникальный тип лимфоцитов отвечает за «естественную» или спонтанную цитотоксичность, было сделано в начале 1970-х годов докторантом Рольфом Кисслингом и постдокторантом Хью Проссом на мышах [17] и Хью Проссом и докторантом Микаэлем Йондалом на людях. [18] [19] Работа на мышах и людях проводилась под руководством профессоров Евы Кляйн и Ганса Вигцелла, соответственно, из Каролинского института в Стокгольме. Исследования Кисслинга включали хорошо охарактеризованную способность Т-лимфоцитов атаковать опухолевые клетки, против которых они были ранее иммунизированы. Просс и Йондал изучали клеточно-опосредованную цитотоксичность в нормальной крови человека и влияние удаления различных клеток, несущих рецепторы, на эту цитотоксичность. Позже в том же году Рональд Герберман опубликовал схожие данные относительно уникальной природы мышиных эффекторных клеток. [20] Человеческие данные были подтверждены, по большей части, Уэстом и др. [21] с использованием схожих методов и той же линии эритролейкозных клеток-мишеней, K562 . K562 очень чувствителен к лизису человеческими NK-клетками, и на протяжении десятилетий анализ высвобождения хрома K562 51 стал наиболее часто используемым анализом для обнаружения функциональной активности человеческих NK-клеток. [22] Его почти универсальное использование означало, что экспериментальные данные могут легко сравниваться различными лабораториями по всему миру.

Используя прерывистое центрифугирование плотности, а позднее и моноклональные антитела , естественная способность убивать была сопоставлена ​​с подмножеством больших гранулярных лимфоцитов, известных сегодня как NK-клетки. Демонстрация того, что изолированные градиентом плотности большие гранулярные лимфоциты отвечают за активность человеческих NK, сделанная Тимоненом и Сакселой в 1980 году [23] , была первым случаем, когда NK-клетки были визуализированы микроскопически, и стала крупным прорывом в этой области.

Типы

NK-клетки можно классифицировать как CD56 bright или CD56 dim . [24] [25] [5] CD56 bright NK-клетки похожи на Т-хелперные клетки в оказании своего влияния путем высвобождения цитокинов . [25] CD56 bright NK-клетки составляют большинство NK-клеток, обнаруживаясь в костном мозге, вторичной лимфоидной ткани, печени и коже. [5] CD56 bright NK-клетки характеризуются преимущественным уничтожением высокопролиферативных клеток, [26] и, таким образом, могут играть иммунорегуляторную роль. CD56 dim NK-клетки в основном обнаруживаются в периферической крови , [5] и характеризуются способностью убивать клетки. [25] CD56 dim NK-клетки всегда являются CD16- положительными (CD16 является ключевым медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности , или ADCC). [25] CD56 bright может перейти в CD56 dim , приобретя CD16. [5]

NK-клетки могут уничтожать инфицированные вирусом клетки посредством опосредованной CD16 ADCC. [27] У всех пациентов с коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19) наблюдаются истощенные яркие NK-клетки CD56, но тусклые CD56 истощены только у пациентов с тяжелой формой COVID-19. [27]

Рецепторы

Лиганд HLA для KIR

Рецепторы NK-клеток также можно дифференцировать на основе функции. Рецепторы естественной цитотоксичности напрямую вызывают апоптоз (смерть клетки) после связывания с лигандом Fas , который напрямую указывает на инфицирование клетки. Рецепторы, независимые от MHC (описанные выше), используют альтернативный путь для индукции апоптоза в инфицированных клетках. Активация естественных клеток-киллеров определяется балансом стимуляции ингибирующего и активирующего рецепторов. Например, если сигнал ингибирующего рецептора более выражен, то активность NK-клеток будет ингибироваться; аналогично, если активирующий сигнал является доминирующим, то произойдет активация NK-клеток. [28]

Структура белка NKG2D

Типы рецепторов NK-клеток (включая ингибирующие, а также некоторые активирующие члены) различаются по структуре, вот несколько примеров:

Структура белка NKp44

Активация рецепторов

Ингибирующие рецепторы

Функция

Апоптоз клеток, опосредованный цитолитическими гранулами

NK-клетки цитотоксичны ; небольшие гранулы в их цитоплазме содержат белки, такие как перфорин и протеазы, известные как гранзимы . При высвобождении в непосредственной близости от клетки, предназначенной для уничтожения, перфорин образует поры в клеточной мембране клетки-мишени, создавая водный канал, через который могут проникать гранзимы и связанные с ними молекулы, вызывая либо апоптоз , либо осмотический лизис клеток. Различие между апоптозом и лизисом клеток важно в иммунологии : лизис инфицированной вирусом клетки может потенциально высвободить вирионы , тогда как апоптоз приводит к разрушению вируса внутри. α-дефензины , антимикробные молекулы, также секретируются NK-клетками и напрямую убивают бактерии, разрушая их клеточные стенки способом, аналогичным тому, что делают нейтрофилы . [8]

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC)

Инфицированные клетки обычно опсонизируются антителами для обнаружения иммунными клетками. Антитела, которые связываются с антигенами, могут распознаваться рецепторами FcγRIII ( CD16 ), экспрессируемыми на NK-клетках, что приводит к активации NK, высвобождению цитолитических гранул и последующему апоптозу клеток . Это основной механизм уничтожения некоторых моноклональных антител, таких как ритуксимаб (ритуксан) , офатумумаб (аззера) и другие. Вклад антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности в уничтожение опухолевых клеток можно измерить с помощью специального теста, который использует NK-92 , бессмертную линию NK-подобных клеток, лицензированную NantKwest, Inc.: реакция клеток NK-92, которые были трансфицированы высокоаффинным рецептором Fc, сравнивается с реакцией «дикого типа» NK-92, который не экспрессирует рецептор Fc. [33]

Активация NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), вызванная цитокинами

Цитокины играют решающую роль в активации NK-клеток. Поскольку это стрессовые молекулы, высвобождаемые клетками при вирусной инфекции, они служат для подачи сигнала NK-клетке о наличии вирусных патогенов в пораженной области. Цитокины, участвующие в активации NK, включают IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 и CCL5 . NK-клетки активируются в ответ на интерфероны или цитокины, вырабатываемые макрофагами. Они служат для сдерживания вирусных инфекций, в то время как адаптивный иммунный ответ генерирует антигенспецифические цитотоксические Т-клетки , которые могут устранить инфекцию. NK-клетки работают для контроля вирусных инфекций, секретируя IFNγ и TNFα . IFNγ активирует макрофаги для фагоцитоза и лизиса, а TNFα действует, способствуя прямому уничтожению опухолевых клеток NK. Пациенты с дефицитом NK-клеток оказываются очень восприимчивыми к ранним фазам инфекции вируса герпеса. [Необходима ссылка]

Отсутствует гипотеза «я»

Схематическая диаграмма, показывающая взаимодополняющую активность цитотоксических Т-клеток и NK-клеток

Для того, чтобы NK-клетки защищали организм от вирусов и других патогенов , им требуются механизмы, которые позволяют определить, инфицирована ли клетка или нет. Точные механизмы остаются предметом текущих исследований, но считается, что в них участвует распознавание состояния «измененного себя». Для контроля своей цитотоксической активности NK-клетки обладают двумя типами поверхностных рецепторов : активирующими рецепторами и ингибирующими рецепторами, включая иммуноглобулин-подобные рецепторы клеток-киллеров . Большинство из этих рецепторов не являются уникальными для NK-клеток и могут присутствовать также в некоторых подгруппах Т-клеток .

Ингибирующие рецепторы распознают аллели MHC класса I , что может объяснить, почему NK-клетки преимущественно убивают клетки, обладающие низким уровнем молекул MHC класса I. Этот режим взаимодействия NK-клеток с мишенью известен как «отсутствующее самораспознавание», термин, введенный Класом Карре и его коллегами в конце 90-х годов. Молекулы MHC класса I являются основным механизмом, с помощью которого клетки демонстрируют вирусные или опухолевые антигены цитотоксическим Т-клеткам. Распространенная эволюционная адаптация к этому наблюдается как у внутриклеточных микробов , так и у опухолей: хроническая понижающая регуляция молекул MHC I, что делает пораженные клетки невидимыми для Т-клеток, позволяя им избегать иммунитета, опосредованного Т-клетками. NK-клетки, по-видимому, развились как эволюционный ответ на эту адаптацию (потеря MHC устраняет действие CD4/CD8, поэтому для выполнения этой функции развилась другая иммунная клетка). [34]

Наблюдение за опухолевыми клетками

Естественные клетки-киллеры часто лишены антигенспецифических поверхностных рецепторов клеток, поэтому являются частью врожденного иммунитета, то есть способны реагировать немедленно без предварительного воздействия патогена. Как у мышей, так и у людей можно увидеть, что NK играют роль в иммунологическом надзоре за опухолями, напрямую вызывая гибель опухолевых клеток (NK действуют как цитолитические эффекторные лимфоциты), даже при отсутствии молекул поверхностной адгезии и антигенных пептидов. Эта роль NK-клеток имеет решающее значение для успеха иммунной системы, особенно потому, что Т-клетки не способны распознавать патогены при отсутствии поверхностных антигенов. [4] Обнаружение опухолевых клеток приводит к активации NK-клеток и последующей выработке и высвобождению цитокинов.

Если опухолевые клетки не вызывают воспаления, они также будут рассматриваться как собственные и не будут вызывать ответ Т-клеток. NK-клетки продуцируют ряд цитокинов, включая фактор некроза опухоли α ( TNFα ), IFNγ и интерлейкин ( IL-10 ). TNFα и IL-10 действуют как провоспалительные и иммунодепрессанты соответственно. Активация NK-клеток и последующее производство цитолитических эффекторных клеток воздействуют на макрофаги , дендритные клетки и нейтрофилы , что впоследствии обеспечивает антигенспецифические ответы Т- и В-клеток. Вместо того чтобы действовать через антигенспецифические рецепторы, лизис опухолевых клеток NK-клетками опосредуется альтернативными рецепторами, включая NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 и DNAM. [28] NKG2D — это дисульфидный гомодимер , который распознает ряд лигандов, включая ULBP и MICA , которые обычно экспрессируются на опухолевых клетках. Роль интерфейса дендритные клетки—NK-клетки в иммунобиологии была изучена и определена как критически важная для понимания сложной иммунной системы. [ необходима цитата ]

NK-клетки, наряду с макрофагами и несколькими другими типами клеток, экспрессируют молекулу Fc-рецептора (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), активирующий биохимический рецептор , который связывает Fc- часть антител класса IgG . Это позволяет NK-клеткам нацеливаться на клетки, против которых был гуморальный ответ , и лизировать клетки посредством антителозависимой цитотоксичности (ADCC). Этот ответ зависит от сродства Fc-рецептора, экспрессируемого на NK-клетках, который может иметь высокое, промежуточное и низкое сродство к Fc-части антитела. Это сродство определяется аминокислотой в положении 158 белка, которая может быть фенилаланином (аллель F) или валином (аллель V). Лица с высоким сродством FcRgammRIII (аллель 158 V/V) лучше реагируют на терапию антителами. Это было показано для пациентов с лимфомой, которым было назначено антитело Ритуксан. Пациенты, экспрессирующие аллель 158 V/V, показали лучший противоопухолевый ответ. Только 15–25% популяции экспрессируют аллель 158 V/V. Чтобы определить вклад моноклональных антител в ADCC, клетки NK-92 («чистая» линия NK-клеток) были трансфицированы геном для высокоаффинного FcR.

Очистка от стареющих клеток

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и макрофаги играют важную роль в уничтожении стареющих клеток . [35] Естественные клетки-киллеры напрямую убивают стареющие клетки и вырабатывают цитокины , которые активируют макрофаги, удаляющие стареющие клетки. [35]

Естественные клетки-киллеры могут использовать рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и убивать эти клетки с помощью цитолитического белка перфорина , формирующего поры . [36] Цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ также используют рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и способствуют убийству, подобному NK-клеткам. [36] Например, у пациентов с болезнью Паркинсона уровни естественных клеток-киллеров повышаются, поскольку они разрушают агрегаты альфа-синуклеина, разрушают стареющие нейроны и ослабляют нейровоспаление лейкоцитами в центральной нервной системе. [37]

Адаптивные особенности NK-клеток — «подобные памяти», «адаптивные» и NK-клетки памяти

Способность генерировать клетки памяти после первичной инфекции и последующая быстрая иммунная активация и ответ на последующие инфекции тем же антигеном являются основополагающими для роли, которую Т- и В-клетки играют в адаптивном иммунном ответе. В течение многих лет NK-клетки считались частью врожденной иммунной системы. Однако в последнее время все больше данных свидетельствуют о том, что NK-клетки могут демонстрировать несколько особенностей, которые обычно приписываются адаптивным иммунным клеткам (например, реакции Т-клеток), такие как динамическое расширение и сокращение подмножеств, увеличение продолжительности жизни и форма иммунологической памяти, характеризующаяся более мощным ответом при вторичном столкновении с тем же антигеном. [38] [39] На мышах большинство исследований проводилось с мышиным цитомегаловирусом (MCMV) и на моделях реакций гиперчувствительности к гаптену. В частности, в модели MCMV были обнаружены защитные функции памяти NK-клеток, индуцированных MCMV [40] , и было продемонстрировано, что прямое распознавание лиганда MCMV m157 рецептором Ly49 имеет решающее значение для генерации адаптивных ответов NK-клеток. [40] У людей большинство исследований было сосредоточено на расширении подмножества NK-клеток, несущих активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ). Такие расширения наблюдались в первую очередь в ответ на цитомегаловирус человека (HCMV), [41], но также и при других инфекциях, включая хантавирус , вирус чикунгунья , ВИЧ или вирусный гепатит . Однако вызывают ли эти вирусные инфекции расширение адаптивных NKG2C+ NK-клеток или другие инфекции приводят к повторной активации латентного HCMV (как предполагалось для гепатита [42] ), остается областью изучения. Примечательно, что недавние исследования показывают, что адаптивные NK-клетки могут использовать активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ) для прямого связывания с пептидными антигенами, полученными из человеческого цитомегаловируса , и отвечать на распознавание пептидов активацией, расширением и дифференциацией [43] , что является механизмом реагирования на вирусные инфекции, который ранее был известен только для Т-клеток адаптивной иммунной системы .

Функция NK-клеток во время беременности

Поскольку большинство беременностей происходит у двух родителей, ткани которых не совпадают, успешная беременность требует подавления иммунной системы матери . Считается, что NK-клетки являются важным типом клеток в этом процессе. [44] Эти клетки известны как « маточные NK-клетки » (uNK-клетки), и они отличаются от периферических NK-клеток. Они находятся в подгруппе CD56 bright NK-клеток, обладающих высокой секрецией цитокинов, но с низкой цитотоксической способностью и относительно похожих на периферические CD56 bright NK-клетки, с несколько иным профилем рецепторов. [44] Эти uNK-клетки являются наиболее многочисленными лейкоцитами, присутствующими в матке на ранних сроках беременности, представляя около 70% лейкоцитов здесь, но то, откуда они берутся, остается спорным. [45]

Эти NK-клетки обладают способностью вызывать цитотоксичность клеток in vitro , но на более низком уровне, чем периферические NK-клетки, несмотря на содержание перфорина . [46] Отсутствие цитотоксичности in vivo может быть связано с наличием лигандов для их ингибирующих рецепторов. Клетки трофобласта подавляют HLA-A и HLA-B , чтобы защититься от гибели, опосредованной цитотоксическими Т-клетками . Обычно это запускает NK-клетки, не распознавая себя; однако эти клетки выживают. Считается, что избирательное удержание HLA-E (который является лигандом для рецептора ингибитора NK-клеток NKG2A ) и HLA-G (который является лигандом для рецептора ингибитора NK-клеток KIR2DL4 ) трофобластом защищает его от смерти, опосредованной NK-клетками. [44]

Маточные NK-клетки не показали существенной разницы у женщин с повторными выкидышами по сравнению с контрольной группой. Однако у женщин с повторными выкидышами наблюдается более высокий процент периферических NK-клеток, чем в контрольной группе. [47]

NK-клетки секретируют высокий уровень цитокинов, которые помогают опосредовать их функцию. NK-клетки взаимодействуют с HLA-C для выработки цитокинов, необходимых для трофобластической пролиферации. Некоторые важные цитокины, которые они секретируют, включают TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF и TGF-β , среди прочих. [44] Например, IFN-γ расширяет и истончает стенки спиральных артерий матери , чтобы усилить приток крови к месту имплантации. [48]

Уклонение опухолевых клеток от NK-клеток

Сбрасывая ложные растворимые лиганды NKG2D , опухолевые клетки могут избегать иммунных реакций. Эти растворимые лиганды NKG2D связываются с рецепторами NKG2D NK-клеток, активируя ложный ответ NK и, следовательно, создавая конкуренцию за рецепторный участок. [4] Этот метод уклонения встречается при раке простаты . Кроме того, опухоли рака простаты могут уклоняться от распознавания клетками CD8 из-за их способности подавлять экспрессию молекул MHC класса 1. Этот пример иммунного уклонения фактически подчеркивает важность NK-клеток в наблюдении за опухолями и ответе, поскольку клетки CD8 могут, следовательно, действовать на опухолевые клетки только в ответ на инициированную NK выработку цитокинов (адаптивный иммунный ответ). [49]

Избыток NK-клеток

Экспериментальное лечение с использованием NK-клеток привело к чрезмерному производству цитокинов и даже септическому шоку . Истощение воспалительного цитокина интерферона гамма обратило эффект. [ необходима цитата ]

Приложения

Противораковая терапия

Сообщалось, что инфильтрирующие опухоль NK-клетки играют решающую роль в содействии гибели клеток, вызванной лекарственными средствами, при тройном негативном раке молочной железы у человека. [50] Поскольку NK-клетки распознают клетки-мишени, когда они экспрессируют чужеродные антигены HLA (но не собственные), аутологичные (собственные пациенту) инфузии NK-клеток не показали никаких противоопухолевых эффектов. Вместо этого исследователи работают над использованием аллогенных клеток из периферической крови, что требует удаления всех Т-клеток перед инфузией пациентам, чтобы исключить риск реакции «трансплантат против хозяина» , которая может быть фатальной. Этого можно достичь с помощью иммуномагнитной колонки (CliniMACS). Кроме того, из-за ограниченного количества NK-клеток в крови (только 10% лимфоцитов являются NK-клетками), их количество необходимо увеличить в культуре. Это может занять несколько недель, и выход зависит от донора.

CAR-NK-клетки

Химерные антигенные рецепторы (CAR) — это генетически модифицированные рецепторы, нацеленные на антигены клеточной поверхности , которые обеспечивают ценный подход к повышению эффективности эффекторных клеток. CAR вызывают высокоаффинное связывание эффекторных клеток, несущих эти рецепторы, с клетками, экспрессирующими целевой антиген, тем самым снижая порог клеточной активации и индуцируя эффекторные функции. [51]

CAR T-клетки в настоящее время являются довольно известным методом клеточной терапии . Однако более широкое использование ограничено несколькими фундаментальными проблемами: Высокая стоимость терапии CAR T-клеток, что обусловлено необходимостью создания специфических CAR T-клеток для каждого пациента; необходимость использования только аутологичных T-клеток из-за высокого риска РТПХ при использовании аллогенных T-клеток; невозможность реинфузии CAR T-клеток, если у пациента происходит рецидив или наблюдается низкая выживаемость CAR T-клеток; CAR T-терапия также имеет высокую токсичность, в основном из-за продукции IFN-γ и последующей индукции CRS ( синдром высвобождения цитокинов ) и/или нейротоксичности . [52]

Использование CAR NK-клеток не ограничивается необходимостью создания клеток, специфичных для пациента, и в то же время GvHD не вызывается NK-клетками, что устраняет необходимость в аутологичных клетках. [53] Токсические эффекты CAR T-терапии, такие как CSR, не наблюдались при использовании CAR NK-клеток. Таким образом, NK-клетки считаются интересным вариантом «готового» продукта. По сравнению с CAR T-клетками, CAR NK-клетки сохраняют неизменную экспрессию рецепторов, активирующих NK-клетки. Таким образом, NK-клетки распознают и убивают опухолевые клетки, даже если из-за стратегии избегания опухоли на опухолевых клетках экспрессия лиганда для рецептора CAR снижается. [52]

NK-клетки, полученные из пуповинной крови, использовались для создания CAR.CD19 NK-клеток. Эти клетки способны самостоятельно продуцировать цитокин IL-15 , тем самым усиливая аутокринную/паракринную экспрессию и устойчивость in vivo . Введение этих модифицированных NK-клеток не связано с развитием CSR, нейротоксичности или GvHD. [51]

Продукт FT596 является первым «готовым к использованию», универсальным и аллогенным CAR NK-клеточным продуктом, полученным из iPSC, который был разрешен для использования в клинических исследованиях в США. [54] Он состоит из анти-CD19 CAR, оптимизированного для NK-клеток с трансмембранным доменом для рецептора активации NKG2D , костимулирующего домена 2B4 и сигнального домена CD3ζ. Были добавлены два дополнительных ключевых компонента: 1) высокоаффинный, нерасщепляемый Fc-рецептор CD16 (hnCD16), который обеспечивает нацеливание на опухоль и усиление антителозависимой цитотоксичности клеток без негативной регуляции, в сочетании с 2) терапевтическим моноклональным антителом, нацеливающимся на опухолевые клетки, и белком слияния рецептора IL-15/IL-15 (IL-15RF), способствующим цитокин-независимой персистенции. [55]

Клетки NK-92

Более эффективным способом получения большого количества NK-клеток является расширение клеток NK-92 , линии NK-клеток со всеми характеристиками высокоактивных клеток естественных киллеров крови (NK), но с гораздо более широкой и высокой цитотоксичностью. Клетки NK-92 непрерывно растут в культуре и могут быть расширены до клинических значений в мешках или биореакторах. [56] Клинические исследования показали, что клетки NK-92 безопасны и проявляют противоопухолевую активность у пациентов с раком легких или поджелудочной железы, меланомой и лимфомой. [57] [58] Когда клетки NK-92 происходят от пациента с лимфомой, их необходимо облучить перед инфузией. [59] [60] Однако предпринимаются попытки спроектировать клетки, чтобы исключить необходимость в облучении. Облученные клетки сохраняют полную цитотоксичность. NK-92 являются аллогенными (от донора, отличного от реципиента), но в клинических исследованиях не было показано, что они вызывают значительную реакцию хозяина. [61] [62]

Немодифицированные клетки NK-92 лишены CD-16, что делает их неспособными выполнять антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC); однако клетки были сконструированы для экспрессии высокоаффинного Fc-рецептора (CD16A, 158V), генетически связанного с IL-2, который связан с эндоплазматическим ретикулумом (ER). [63] [64] Эти высокоаффинные клетки NK-92 могут выполнять ADCC и имеют значительно расширенную терапевтическую полезность. [65] [66] [67] [68]

Клетки NK-92 также были сконструированы для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR) в подходе, аналогичном используемому для Т-клеток. Примером этого является клетка, полученная из NK-92, сконструированная как с CD16, так и с анти-PD-L1 CAR; в настоящее время находится в стадии клинической разработки для онкологических показаний. [69] [70] [71] Был создан клинический вариант NK-92, который экспрессирует CAR для HER2 (ErbB2) [72] и находится в клиническом исследовании на пациентах с HER2-положительной глиобластомой . [73] Было создано несколько других клинических клонов, экспрессирующих CAR для PD-L1, CD19, HER-2 и EGFR. [74] [66] Высокоаффинные NK-клетки, нацеленные на PD-L1, были введены ряду пациентов с солидными опухолями в исследовании фазы I/II, которое находится в стадии реализации. [75]

Слитый белок NKG2D-Fc

В исследовании, проведенном в Бостонской детской больнице в сотрудничестве с Институтом рака Дана-Фарбер , в котором иммунодефицитные мыши заразились лимфомами от инфекции ВЭБ , рецептор, активирующий NK, называемый NKG2D, был объединен со стимулирующей частью Fc антитела ВЭБ. Слияние NKG2D-Fc оказалось способным уменьшить рост опухоли и продлить выживаемость реципиентов. В модели трансплантации лимфом, подпитываемых LMP1, слияние NKG2D-Fc оказалось способным уменьшить рост опухоли и продлить выживаемость реципиентов.

При лимфоме Ходжкина, при которой злокачественные клетки Ходжкина-Рид-Штернберга обычно имеют дефицит HLA класса I, иммунное уклонение отчасти опосредовано перекосом в сторону истощенного фенотипа NK-клеток PD-1hi, и повторная активация этих NK-клеток, по-видимому, является одним из механизмов действия, вызванного блокадой контрольных точек. [76]

Лиганды TLR

Передача сигналов через TLR может эффективно активировать эффекторные функции NK-клеток in vitro и in vivo . Затем лиганды TLR потенциально способны усиливать эффекторные функции NK-клеток во время противоопухолевой иммунотерапии NK-клеток . [30]

Трастузумаб — это моноклональное антитело против HER2 , которое используется для лечения рака молочной железы HER2+ . [77] NK-клетки играют важную роль в терапевтическом эффекте трастузумаба, поскольку NK-клетки распознают покрытые антителами раковые клетки, что вызывает реакцию ADCC (антителозависимая клеточная цитотоксичность). Лиганд TLR используется в дополнение к трастузумабу в качестве средства для усиления его эффекта. Полисахарид крестин , который извлекается из Trametes versicolor , является мощным лигандом TLR-2 и, таким образом, активирует NK-клетки, индуцирует выработку IFNg и усиливает ADCC, вызванную распознаванием клеток, покрытых трастузумабом. [78]

Стимуляция TLR-7 индуцирует экспрессию IFN типа I и других провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b , IL-6 и IL-12 . Мыши, страдающие лимфомой RMA-S, чувствительной к NK-клеткам, лечились молекулой SC1. SC1 — это новый низкомолекулярный агонист TLR-7, и его повторное введение, как сообщается, активировало NK-клетки в зависимости от TLR-7 и IFN типа I, тем самым обращая вспять анергию NK-клеток , что в конечном итоге приводит к лизису опухоли. [79]

VTX-2337 является селективным агонистом TLR-8 и вместе с моноклональным антителом цетуксимабом использовался в качестве потенциальной терапии для лечения рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи . Результаты показали, что NK-клетки стали более реактивными к лечению антителом цетуксимабом после предварительного лечения VTX-2337. Это указывает на то, что стимуляция TLR-8 и последующая активация инфламмасомы усиливают реакцию ADCC, опосредованную CD-16, у пациентов, получавших лечение антителом цетуксимабом . [80]

NK-клетки играют роль в контроле инфекции ВИЧ-1 . TLR являются мощными усилителями врожденного противовирусного иммунитета и потенциально могут обратить вспять латентность ВИЧ-1. Инкубация мононуклеарных клеток периферической крови с новым мощным лигандом TLR-9 MGN1703 привела к усилению эффекторных функций NK-клеток, таким образом значительно подавляя распространение ВИЧ-1 в культуре аутологичных CD4+ T-клеток . Стимуляция TLR-9 в NK-клетках вызвала сильный противовирусный врожденный иммунный ответ, увеличение транскрипции ВИЧ-1 (что указывает на обратимость латентности вируса), а также усилила подавление инфекций ВИЧ-1, опосредованное NK-клетками, в аутологичных CD4+ T-клетках. [81]

Новые открытия

Врожденная устойчивость к ВИЧ

Недавние исследования показывают, что специфические взаимодействия генов KIR-MHC класса I могут контролировать врожденную генетическую устойчивость к определенным вирусным инфекциям, включая ВИЧ и его последующее развитие СПИДа . [8] Было обнаружено, что определенные аллотипы HLA определяют прогрессирование ВИЧ в СПИД; примером являются аллели HLA-B57 и HLA-B27 , которые, как было обнаружено, задерживают прогрессирование от ВИЧ к СПИДу. Это очевидно, поскольку у пациентов, экспрессирующих эти аллели HLA, наблюдаются более низкие вирусные нагрузки и более постепенное снижение количества CD4 + T -клеток. Несмотря на значительные исследования и собранные данные об измерении генетической корреляции аллелей HLA и аллотипов KIR, пока не сделан окончательный вывод о том, какая комбинация обеспечивает снижение восприимчивости к ВИЧ и СПИДу.

NK-клетки могут оказывать иммунное давление на ВИЧ, которое ранее было описано только для Т-клеток и антител. [82] ВИЧ мутирует, чтобы избежать обнаружения NK-клетками. [82]

Тканевые резидентные NK-клетки

Большая часть наших текущих знаний получена из исследований мышиных селезеночных и человеческих периферических NK-клеток. Однако в последние годы были описаны популяции NK-клеток, находящихся в тканях. [83] [84] Эти NK-клетки, находящиеся в тканях, имеют транскрипционное сходство с тканерезидентными Т-клетками памяти, описанными ранее. Однако тканерезидентные NK-клетки не обязательно имеют фенотип памяти, и на самом деле большинство тканерезидентных NK-клеток являются функционально незрелыми. [85] Эти специализированные подмножества NK-клеток могут играть роль в гомеостазе органов. Например, NK-клетки обогащены в печени человека определенным фенотипом и принимают участие в контроле фиброза печени. [86] [87] Тканерезидентные NK-клетки также были идентифицированы в таких местах, как костный мозг, селезенка, а в последнее время — в легких, кишечнике и лимфатических узлах. В этих местах тканерезидентные NK-клетки могут выступать в качестве резервуара для поддержания незрелых NK-клеток у людей на протяжении всей жизни. [85]

Адаптивные NK-клетки против лейкозных мишеней

Естественные клетки-киллеры исследуются как новое лечение для пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), и цитокин-индуцированные клетки памяти, подобные NK, показали многообещающие результаты благодаря своей усиленной противолейкозной функциональности. [88] Было показано, что этот тип NK-клеток усиливает выработку интерферона-γ и цитотоксичность против линий лейкозных клеток и первичных бластов ОМЛ у пациентов. [88] Во время клинического испытания фазы 1 пять из девяти пациентов продемонстрировали клинический ответ на лечение, а у четырех пациентов наступила полная ремиссия, что говорит о том, что эти NK-клетки имеют большой потенциал в качестве успешного подхода к трансляционной иммунотерапии для пациентов с ОМЛ в будущем. [88]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Ошими, Казуо (2017). «Клинические особенности, патогенез и лечение лейкозов крупных гранулярных лимфоцитов». Internal Medicine . 56 (14): 1759–1769. doi :10.2169/internalmedicine.56.8881. ISSN  0918-2918.
  2. ^ "Крупнозернистый лимфоцитарный (LGL) лейкоз". www.lls.org . Получено 2024-08-24 .
  3. ^ Perera Molligoda Arachchige AS (апрель 2021 г.). «Клетки человека NK: от развития до эффекторных функций». Innate Immunity . 27 (3): 212–229. doi : 10.1177/17534259211001512 . PMC 8054151. PMID  33761782 . 
  4. ^ abc Вивье Э., Раулет Д.Х., Моретта А., Калиджури М.А., Зитвогель Л., Ланье Л.Л. и др. (январь 2011 г.). «Врожденный или адаптивный иммунитет? Пример естественных клеток-киллеров». Наука . 331 (6013): 44–49. Бибкод : 2011Sci...331...44В. дои : 10.1126/science.1198687. ПМК 3089969 . ПМИД  21212348. 
  5. ^ abcde Pfefferle A, Jacobs B, Haroun-Izquierdo A, Kveberg L, Sohlberg E, Malmberg KJ (2020). «Расшифровка гомеостаза естественных клеток-киллеров». Frontiers in Immunology . 11 : 812. doi : 10.3389/fimmu.2020.00812 . PMC 7235169. PMID  32477340 . 
  6. ^ ab Kansler ER, Li MO (июль 2019 г.). «Врожденные лимфоциты — линия, локализация и сроки дифференциации». Cellular & Molecular Immunology . 16 (7): 627–633. doi :10.1038/s41423-019-0211-7. PMC 6804950 . PMID  30804475. 
  7. ^ Harly C, Cam M, Kaye J, Bhandoola A (январь 2018 г.). «Развитие и дифференциация ранних врожденных лимфоидных предшественников». Журнал экспериментальной медицины . 215 (1): 249–262. doi :10.1084/jem.20170832. PMC 5748853. PMID  29183988 . 
  8. ^ abcd Iannello A, Debbeche O, Samarani S, Ahmad A (июль 2008 г.). «Противовирусные реакции NK-клеток при ВИЧ-инфекции: I. Гены рецепторов NK-клеток как детерминанты устойчивости к ВИЧ и прогрессирования СПИДа». Journal of Leukocyte Biology . 84 (1): 1–26. CiteSeerX 10.1.1.619.9639 . doi :10.1189/jlb.0907650. PMID  18388298. S2CID  26975415. 
  9. ^ Walzer T, Bléry M, Chaix J, Fuseri N, Chasson L, Robbins SH и др. (февраль 2007 г.). «Идентификация, активация и селективная in vivo абляция мышиных NK-клеток с помощью NKp46». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (9): 3384–3389. Bibcode : 2007PNAS..104.3384W. doi : 10.1073/pnas.0609692104 . PMC 1805551. PMID  17360655 . 
  10. ^ Sivori S, Vitale M, Morelli L, Sanseverino L, Augugliaro R, Bottino C, et al. (октябрь 1997 г.). "p46, новая специфическая для естественных клеток-киллеров поверхностная молекула, которая опосредует активацию клеток". Журнал экспериментальной медицины . 186 (7): 1129–1136. doi :10.1084/jem.186.7.1129. PMC 2211712. PMID  9314561 . 
  11. ^ Арина А., Мурильо О., Дуброт Дж., Аспиликуэта А., Альфаро С., Перес-Грасиа Х.Л. и др. (май 2007 г.). «Клеточные связи естественных киллерных лимфоцитов в иммунологии и иммунотерапии рака». Экспертное мнение о биологической терапии . 7 (5): 599–615. дои : 10.1517/14712598.7.5.599. PMID  17477799. S2CID  43003664.
  12. ^ Watzl C (2014). Как вызвать киллер: модуляция реактивности естественных клеток-киллеров на многих уровнях . Достижения в иммунологии. Т. 124. С. 137–70. doi : 10.1016/B978-0-12-800147-9.00005-4. ISBN 9780128001479. PMID  25175775.
  13. ^ Перера Моллигода Араччиге, Арош С. (2022-03-25). «Терапия ВИЧ-инфекции на основе NK-клеток: исследование текущих достижений и будущих возможностей». Журнал биологии лейкоцитов . 111 (4): 921–931. doi :10.1002/JLB.5RU0821-412RR. ISSN  0741-5400.
  14. ^ Arachchige, Arosh S. Perera Molligoda (2021). «Универсальный подход CAR-NK-клеток для искоренения ВИЧ». AIMS Allergy and Immunology . 5 (3): 192–194. doi : 10.3934/Allergy.2021015 . ISSN  2575-615X.[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  15. ^ Смит HJ (декабрь 1966 г.). «Антигенность канцероген-индуцированных и спонтанных опухолей у инбредных мышей». British Journal of Cancer . 20 (4): 831–837. doi :10.1038/bjc.1966.95. PMC 2008147. PMID  5964614. 
  16. ^ Oldham RK (1983). «Естественные клетки-киллеры: артефакт в реальность: одиссея в биологии». Cancer and Metastasis Reviews . 2 (4): 323–336. doi :10.1007/BF00048565. PMID  6375859. S2CID  11301147.
  17. ^ Кислинг Р., Кляйн Э., Просс Х., Вигцелл Х. (февраль 1975 г.).«Естественные» клетки-киллеры у мышей. II. Цитотоксические клетки со специфичностью к клеткам лейкемии Молони у мышей. Характеристики клетки-киллера». Европейский журнал иммунологии . 5 (2): 117–121. doi :10.1002/eji.1830050209. PMID  1086218. S2CID  2389610.
  18. ^ Pross HF, Jondal M (август 1975). «Цитотоксические лимфоциты от нормальных доноров. Функциональный маркер человеческих не-Т-лимфоцитов». Клиническая и экспериментальная иммунология . 21 (2): 226–235. PMC 1538269. PMID  810282 . 
  19. ^ Jondal M, Pross H (апрель 1975 г.). «Поверхностные маркеры на человеческих b- и t-лимфоцитах. VI. Цитотоксичность против клеточных линий как функциональный маркер субпопуляций лимфоцитов». International Journal of Cancer . 15 (4): 596–605. doi :10.1002/ijc.2910150409. PMID  806545. S2CID  30612835.
  20. ^ Herberman RB, Nunn ME, Holden HT, Lavrin DH (август 1975). «Естественная цитотоксическая реактивность лимфоидных клеток мышей против сингенных и аллогенных опухолей. II. Характеристика эффекторных клеток». International Journal of Cancer . 16 (2): 230–239. doi :10.1002/ijc.2910160205. PMID  1080480. S2CID  24410880.
  21. ^ West WH, Cannon GB, Kay HD, Bonnard GD, Herberman RB (январь 1977 г.). «Естественная цитотоксическая реактивность лимфоцитов человека против линии миелоидных клеток: характеристика эффекторных клеток». Журнал иммунологии . 118 (1): 355–361. doi :10.4049/jimmunol.118.1.355. PMID  299761. S2CID  42635604.
  22. ^ Pross HF, Baines MG, Rubin P, Shragge P, Patterson MS (январь 1981 г.). «Спонтанная цитотоксичность, опосредованная лимфоцитами человека, против опухолевых клеток-мишеней. IX. Количественная оценка активности естественных клеток-киллеров». Журнал клинической иммунологии . 1 (1): 51–63. doi :10.1007/BF00915477. PMID  7334070. S2CID  24437710.
  23. ^ Тимонен Т., Саксела Э. (1980). «Выделение человеческих NK-клеток методом центрифугирования в градиенте плотности». Журнал иммунологических методов . 36 (3–4): 285–291. doi :10.1016/0022-1759(80)90133-7. PMID  7430655.
  24. ^ Хашеми Э., Маларканнан С. (июнь 2020 г.). «Тканевые NK-клетки: развитие, созревание и клиническая значимость». Рак . 12 (6): 1553. doi : 10.3390/cancers12061553 . PMC 7352973. PMID  32545516 . 
  25. ^ abcd Wu SY, Fu T, Jiang YZ, Shao ZM (август 2020 г.). «Естественные клетки-киллеры в биологии и терапии рака». Molecular Cancer . 19 (1): 120. doi : 10.1186/s12943-020-01238-x . PMC 7409673. PMID  32762681 . 
  26. ^ Ли, Мерседе; Белл, Чарльз Дж. М.; Рубио Гарсия, Аркадио (2023). «CD56bright натуральные клетки-киллеры преимущественно убивают пролиферирующие CD4+ Т-клетки». Discovery Immunology : kyad012. doi : 10.1093/discim/kyad012 .
  27. ^ ab Market M, Angka L, Martel AB, Bastin D, Olanubi O, Tennakoon G и др. (2020). «Выравнивание кривой COVID-19 с помощью иммунотерапии на основе естественных клеток-киллеров». Frontiers in Immunology . 11 : 1512. doi : 10.3389/fimmu.2020.01512 . PMC 7324763. PMID  32655581 . 
  28. ^ ab Terunuma H, Deng X, Dewan Z, Fujimoto S, Yamamoto N (2008). «Потенциальная роль NK-клеток в индукции иммунных ответов: последствия для иммунотерапии на основе NK-клеток при раке и вирусных инфекциях». International Reviews of Immunology . 27 (3): 93–110. doi :10.1080/08830180801911743. PMID  18437601. S2CID  27557213.
  29. ^ Мальдонадо-Бернал С., Санчес-Эррера Д. (15.01.2020). «Toll-подобные рецепторы и естественные клетки-киллеры». В Резаи Н. (ред.). Toll-подобные рецепторы . IntechOpen. doi :10.5772/intechopen.86393. ISBN 978-1-78984-523-5. S2CID  191147609 . Получено 2023-06-15 .
  30. ^ ab Noh JY, Yoon SR, Kim TD, Choi I, Jung H (2020). «Toll-подобные рецепторы в естественных клетках-киллерах и их применение для иммунотерапии». Журнал исследований иммунологии . 2020 : 2045860. doi : 10.1155/2020/2045860 . PMC 7199539. PMID  32377528 . 
  31. ^ Sivori S, Carlomagno S, Pesce S, Moretta A, Vitale M, Marcenaro E (2014). "TLR/NCR/KIR: какой из них использовать и когда?". Frontiers in Immunology . 5 : 105. doi : 10.3389/fimmu.2014.00105 . PMC 3958761. PMID  24678311 . 
  32. ^ Patel H, Shaw SG, Shi-Wen X, Abraham D, Baker DM, Tsui JC (2012). «Toll-подобные рецепторы при ишемии и их потенциальная роль в патофизиологии повреждения мышц при критической ишемии конечностей». Cardiology Research and Practice . 2012 : 121237. doi : 10.1155/2012/121237 . PMC 3290818. PMID  22454775 . 
  33. ^ Смит М.Дж., Хаякава И., Такеда К., Ягита Х. (ноябрь 2002 г.). «Новые аспекты наблюдения за естественными клетками-киллерами и терапии рака». Nature Reviews. Cancer . 2 (11): 850–861. doi :10.1038/nrc928. PMID  12415255. S2CID  1430364.
  34. ^ Lodoen MB, Lanier LL (январь 2005 г.). «Вирусная модуляция иммунитета NK-клеток». Nature Reviews. Microbiology . 3 (1): 59–69. doi :10.1038/nrmicro1066. PMID  15608700. S2CID  16655783.
  35. ^ ab Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (июнь 2019 г.). «Сенесцентные клетки: жизнь или смерть — это вопрос NK-клеток». Журнал биологии лейкоцитов . 105 (6): 1275–1283. doi :10.1002/JLB.MR0718-299R. PMID  30811627. S2CID  73469394.
  36. ^ ab Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (декабрь 2018 г.). "Очистка стареющих клеток иммунной системой: новые терапевтические возможности". Семинары по иммунологии . 40 : 101275. doi : 10.1016/j.smim.2019.04.003. PMC 7061456. PMID  31088710 . 
  37. ^ Earls RH, Lee JK (сентябрь 2020 г.). «Роль естественных клеток-киллеров при болезни Паркинсона». Experimental & Molecular Medicine . 52 (9): 1517–1525. doi :10.1038/s12276-020-00505-7. PMC 8080760. PMID  32973221 . 
  38. ^ Rölle A, Pollmann J, Cerwenka A (сентябрь 2013 г.). «Память об инфекциях: новая роль естественных клеток-киллеров». PLOS Pathogens . 9 (9): e1003548. doi : 10.1371/journal.ppat.1003548 . PMC 3784484. PMID  24086127 . 
  39. ^ Pyzik M, Vidal SM (2009). «Естественные клетки-киллеры: NK-клетки прогуливаются по переулку памяти». Иммунология и клеточная биология . 87 (4): 261–263. doi : 10.1038/icb.2009.10 . PMID  19290015. S2CID  42943696.
  40. ^ ab Sun JC, Beilke JN, Lanier LL (январь 2009). «Адаптивные иммунные особенности естественных клеток-киллеров». Nature . 457 (7229): 557–561. Bibcode :2009Natur.457..557S. doi :10.1038/nature07665. PMC 2674434 . PMID  19136945. 
  41. ^ Гума М, Ангуло А, Вилчес С, Гомес-Лозано Н, Малатс Н, Лопес-Ботет М (декабрь 2004 г.). «Отпечаток цитомегаловирусной инфекции человека на репертуаре рецепторов NK-клеток». Кровь . 104 (12): 3664–3671. дои : 10.1182/кровь-2004-05-2058 . ПМИД  15304389.
  42. ^ Malone DF, Lunemann S, Hengst J, Ljunggren HG, Manns MP, Sandberg JK и др. (2017). «Управляемое цитомегаловирусом адаптивное расширение естественных клеток-киллеров не зависит от сопутствующих хронических инфекций вируса гепатита». Frontiers in Immunology . 8 (8): 525. doi : 10.3389/fimmu.2017.00525 . PMC 5421146. PMID  28533779. 
  43. ^ Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P и др. (Май 2018 г.). «Пептид-специфическое распознавание штаммов цитомегаловируса человека контролирует адаптивные естественные клетки-киллеры». Nature Immunology . 19 (5): 453–463. doi :10.1038/s41590-018-0082-6. PMID  29632329. S2CID  4718187.
  44. ^ abcd Lash GE, Robson SC, Bulmer JN (март 2010 г.). «Обзор: Функциональная роль естественных клеток-киллеров матки (uNK) в децидуальной оболочке ранней беременности человека». Placenta . 31 (Suppl): S87–S92. doi :10.1016/j.placenta.2009.12.022. PMID  20061017.
  45. ^ Bulmer JN, Williams PJ, Lash GE (2010). «Иммунные клетки в плацентарном ложе». Международный журнал биологии развития . 54 (2–3): 281–294. doi : 10.1387/ijdb.082763jb . PMID  19876837.
  46. ^ Kopcow HD, Allan DS, Chen X, Rybalov B, Andzelm MM, Ge B, Strominger JL (октябрь 2005 г.). «Человеческие децидуальные NK-клетки образуют незрелые активирующие синапсы и не являются цитотоксичными». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15563–15568. Bibcode : 2005PNAS..10215563K. doi : 10.1073/pnas.0507835102 . PMC 1266146. PMID  16230631 . 
  47. ^ Seshadri S, Sunkara SK (2013). «Естественные клетки-киллеры при женском бесплодии и привычном выкидыше: систематический обзор и метаанализ». Human Reproduction Update . 20 (3): 429–438. doi : 10.1093/humupd/dmt056 . PMID  24285824.
  48. ^ Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (июль 2000 г.). «Интерферон гамма способствует инициации модификации сосудов матки, децидуальной целостности и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной беременности у мышей». Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 259–270. doi :10.1084/jem.192.2.259. PMC 2193246. PMID  10899912 . 
  49. ^ O'Leary JG, Goodarzi M, Drayton DL, von Andrian UH (май 2006 г.). «Т- и В-клеточно-независимый адаптивный иммунитет, опосредованный естественными клетками-киллерами». Nature Immunology . 7 (5): 507–516. doi :10.1038/ni1332. PMID  16617337. S2CID  1459858.
  50. ^ Smalley M, Natarajan SK, Mondal J, Best D, Goldman D, Shanthappa B и др. (декабрь 2020 г.). «Наноинженерное разрушение белка теплового шока 90 нацелено на лекарственно-индуцированную резистентность и снимает подавление естественных клеток-киллеров при раке груди». Cancer Research . 80 (23): 5355–5366. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-4036. PMC 7718318 . PMID  33077554. 
  51. ^ ab Сивори С., Пенде Д., Кватрини Л., Пьетра Г., Делла Кьеза М., Вакка П. и др. (август 2021 г.). «NK-клетки и ILC в иммунотерапии опухолей». Молекулярные аспекты медицины . 80 : 100870. дои : 10.1016/j.mam.2020.100870. hdl : 11573/1480427 . PMID  32800530. S2CID  221143327.
  52. ^ ab Сивори С., Меацца Р., Кинтарелли С., Карломаньо С., Делла Кьеза М., Фалько М. и др. (октябрь 2019 г.). «Иммунотерапия NK-клеток при гематологических злокачественных новообразованиях». Журнал клинической медицины . 8 (10): 1702. doi : 10.3390/jcm8101702 . ПМК 6832127 . ПМИД  31623224. 
  53. ^ Daher M, Rezvani K (апрель 2018 г.). «Естественные клетки-киллеры следующего поколения для иммунотерапии рака: обещание генной инженерии». Current Opinion in Immunology . 51 : 146–153. doi : 10.1016/j.coi.2018.03.013. PMC 6140331. PMID  29605760 . 
  54. ^ Goodridge JP, Mahmood S, Zhu H, Gaidarova S, Blum R, Bjordahl R и др. (2019-11-13). "FT596: Трансляция первой в своем роде многоантигенной целевой готовой CAR-NK-клетки с инженерной персистенцией для лечения злокачественных новообразований В-клеток". Blood . 134 (Supplement_1): 301. doi : 10.1182/blood-2019-129319 . ISSN  0006-4971. S2CID  209578805.
  55. ^ Bachanova V, Cayci Z, Lewis D, Maakaron JE, Janakiram M, Bartz A и др. (2020-11-05). "Начальная клиническая активность FT596, первой в своем классе, нацеленной на несколько антигенов, готовой к применению, полученной из iPSC CD19 CAR NK-клеточной терапии при рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфоме". Blood . 136 (Приложение 1): 8. doi : 10.1182/blood-2020-141606 . ISSN  0006-4971. S2CID  228912346.
  56. ^ Gong JH, Maki G, Klingemann HG (апрель 1994 г.). «Характеристика линии клеток человека (NK-92) с фенотипическими и функциональными характеристиками активированных естественных клеток-киллеров». Leukemia. 8 (4): 652–8. PMID 8152260.
  57. ^ Arai S, Meagher R, Swearingen M, Myint H, Rich E, Martinson J, Klingemann H (2008). «Инфузия аллогенной клеточной линии NK-92 у пациентов с прогрессирующим почечноклеточным раком или меланомой: исследование фазы I». Cytotherapy . 10 (6): 625–632. doi :10.1080/14653240802301872. PMID  18836917.
  58. ^ Tonn T, Becker S, Esser R, Schwabe D, Seifried E (август 2001 г.). «Клеточная иммунотерапия злокачественных новообразований с использованием клональной линии естественных клеток-киллеров NK-92». Журнал гематотерапии и исследований стволовых клеток . 10 (4): 535–544. doi :10.1089/15258160152509145. PMID  11522236.
  59. ^ Maki G, Klingemann HG, Martinson JA, Tam YK (июнь 2001 г.). «Факторы, регулирующие цитотоксическую активность линии естественных клеток-киллеров человека, NK-92». Журнал гематотерапии и исследований стволовых клеток . 10 (3): 369–383. doi :10.1089/152581601750288975. PMID  11454312.
  60. ^ Navarrete-Galvan L, Guglielmo M, Cruz Amaya J, Smith-Gagen J, Lombardi VC, Merica R, Hudig D (апрель 2022 г.). «Оптимизация серийных убийц NK-92: гамма-облучение, лигирование CD95/Fas и ограничение цитотоксической эффективности атак NK или LAK». Журнал трансляционной медицины . 20 (1): 151. doi : 10.1186/s12967-022-03350-6 . PMC 8976335. PMID  35366943 . 
  61. ^ Williams BA, Law AD, Routy B, denHollander N, Gupta V, Wang XH и др. (октябрь 2017 г.). «Испытание I фазы клеток NK-92 при рефрактерных гематологических злокачественных новообразованиях, рецидивирующих после аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток, демонстрирует безопасность и доказательства эффективности». Oncotarget . 8 (51): 89256–89268. doi :10.18632/oncotarget.19204. PMC 5687687 . PMID  29179517. 
  62. ^ Tonn T, Schwabe D, Klingemann HG, Becker S, Esser R, Koehl U и др. (декабрь 2013 г.). «Лечение пациентов с прогрессирующим раком с помощью линии естественных клеток-киллеров NK-92». Цитотерапия . 15 (12): 1563–1570. doi :10.1016/j.jcyt.2013.06.017. PMID  24094496.
  63. ^ Jochems C, Hodge JW, Fantini M, Fujii R, Morillon YM, Greiner JW и др. (декабрь 2016 г.). «Линия NK-клеток (haNK), экспрессирующая высокие уровни гранзима и разработанная для экспрессии высокоаффинного аллеля CD16». Oncotarget . 7 (52): 86359–86373. doi :10.18632/oncotarget.13411. PMC 5341330 . PMID  27861156. S2CID  3464303. 
  64. ^ Snyder KM, Hullsiek R, Mishra HK, Mendez DC, Li Y, Rogich A и др. (2018). «Экспрессия рекомбинантного высокоаффинного рецептора IgG Fc с помощью сконструированных NK-клеток в качестве стыковочной платформы для терапевтических моноклональных антител для воздействия на раковые клетки». Frontiers in Immunology . 9 : 2873. doi : 10.3389/fimmu.2018.02873 . PMC 6291448. PMID  30574146. 
  65. ^ Клингеманн Х. «Сконструированные, готовые линии NK-клеток для направленной иммунотерапии рака». Frontiers in Cancer Immunotherapy, NYAS, 26–27 апреля 2018 г. www.nyas.org/Immunotherapy2018
  66. ^ ab Boissel L, Betancur-Boissel M, Lu W, Krause DS, Van Etten RA, Wels WS, Klingemann H (октябрь 2013 г.). «Перенаправление клеток NK-92 с помощью химерных антигенных рецепторов, специфичных к CD19 и CD20, выгодно отличается от антителозависимой клеточной цитотоксичности». Онкоиммунология . 2 (10): e26527. doi : 10.4161/onci.26527. PMC 3881109. PMID  24404423. 
  67. ^ «Стратегии воздействия на NK-клетки вступают в свои права». 16 апреля 2021 г.
  68. ^ Fabian KP, Hodge JW (декабрь 2021 г.). «Новая роль готовых сконструированных естественных клеток-киллеров в таргетной иммунотерапии рака». Molecular Therapy Oncolytics . 23 : 266–276. doi : 10.1016/j.omto.2021.10.001. PMC 8560822. PMID 34761106.  S2CID 239089319  . 
  69. ^ «Открытое исследование фазы 1 PD-L1 t-haNK у пациентов с местнораспространенным или метастатическим солидным раком». 9 мая 2022 г.
  70. ^ Robbins Y, Greene S, Friedman J, Clavijo PE, Van Waes C, Fabian KP и др. (Июль 2020 г.). «Контроль опухолей посредством воздействия на PD-L1 с помощью модифицированных NK-клеток с химерным антигенным рецептором». eLife . 9 . doi : 10.7554/eLife.54854 . PMC 7340502 . PMID  32633234. 
  71. ^ Fabian KP, Padget MR, Donahue RN, Solocinski K, Robbins Y, Allen CT и др. (май 2020 г.). «PD-L1, нацеливающий высокоаффинные NK-клетки (t-haNK), вызывает прямые противоопухолевые эффекты и нацеливает подавляющие популяции MDSC». Журнал иммунотерапии рака . 8 (1): e000450. doi :10.1136/jitc-2019-000450. PMC 7247398. PMID  32439799 . 
  72. ^ Zhang C, Burger MC, Jennewein L, Genßler S, Schönfeld K, Zeiner P, et al. (Май 2016). "ErbB2/HER2-специфические NK-клетки для таргетной терапии глиобластомы". Журнал Национального института рака . 108 (5). doi : 10.1093/jnci/djv375 . PMID  26640245.
  73. ^ Burger MC, Zhang C, Harter PN, Romanski A, Strassheimer F, Senft C и др. (2019). «CAR-инженерные NK-клетки для лечения глиобластомы: превращение врожденных эффекторов в точные инструменты для иммунотерапии рака». Frontiers in Immunology . 10 : 2683. doi : 10.3389/fimmu.2019.02683 . PMC 6868035. PMID  31798595. 
  74. ^ Romanski A, Uherek C, Bug G, Seifried E, Klingemann H, Wels WS и др. (июль 2016 г.). «CD19-CAR-инженерные клетки NK-92 достаточны для преодоления резистентности NK-клеток при злокачественных новообразованиях В-клеток». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 20 (7): 1287–1294. doi :10.1111/jcmm.12810. PMC 4929308. PMID 27008316  . 
  75. ^ «ImmunityBio объявляет об исследовании, проведенном NIH, которое подтверждает, что терапия PD-L1 T-haNK преодолевает ускользание Т-клеток во многих типах резистентных опухолей». 22 марта 2021 г.
  76. ^ Vari F, Arpon D, Keane C, Hertzberg MS, Talaulikar D, Jain S и др. (апрель 2018 г.). «Уклонение от иммунитета через PD-1/PD-L1 на NK-клетках и моноцитах/макрофагах более выражено при лимфоме Ходжкина, чем при DLBCL». Blood . 131 (16): 1809–1819. doi :10.1182/blood-2017-07-796342. PMC 5922274 . PMID  29449276. 
  77. ^ Baselga J, Perez EA, Pienkowski T, Bell R (2006-09-01). «Адъювантный трастузумаб: веха в лечении HER-2-положительного раннего рака молочной железы». The Oncologist . 11 (Suppl 1): 4–12. doi : 10.1634/theoncologist.11-90001-4 . PMID  16971734.
  78. ^ Lu H, Yang Y, Gad E, Inatsuka C, Wenner CA, Disis ML, Standish LJ (ноябрь 2011 г.). «Агонист TLR2 PSK активирует человеческие NK-клетки и усиливает противоопухолевый эффект терапии моноклональными антителами, нацеленными на HER2». Clinical Cancer Research . 17 (21): 6742–6753. doi :10.1158/1078-0432.CCR-11-1142. PMC 3206987 . PMID  21918170. 
  79. ^ Wiedemann GM, Jacobi SJ, Chaloupka M, Krächan A, Hamm S, Strobl S, et al. (Июль 2016 г.). «Новый агонист TLR7 обращает анергию NK-клеток и лечит мышей с лимфомой RMA-S». Онкоиммунология . 5 (7): e1189051. doi :10.1080/2162402X.2016.1189051. PMC 5006928. PMID 27622045  . 
  80. ^ Dietsch GN, Lu H, Yang Y, Morishima C, Chow LQ, Disis ML, Hershberg RM (2016). «Скоординированная активация Toll-подобного рецептора 8 (TLR8) и NLRP3 агонистом TLR8, VTX-2337, запускает противоопухолевую активность естественных клеток-киллеров». PLOS ONE . 11 (2): e0148764. Bibcode : 2016PLoSO..1148764D. doi : 10.1371/journal.pone.0148764 . PMC 4771163. PMID  26928328 . 
  81. ^ Офферсен Р., Ниссен С.К., Расмуссен Т.А., Остергаард Л., Дентон П.В., Согаард О.С., Толструп М. (май 2016 г.). «Новый агонист Toll-подобного рецептора 9, MGN1703, усиливает транскрипцию ВИЧ-1 и опосредованное NK-клетками ингибирование аутологичных CD4+ Т-клеток, инфицированных ВИЧ-1». Журнал вирусологии . 90 (9): 4441–4453. дои : 10.1128/JVI.00222-16. ПМЦ 4836316 . ПМИД  26889036. 
  82. ^ ab Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, Fadda L, Kadie CM, Carlson JM и др. (август 2011 г.). «Адаптация ВИЧ-1 к иммунному давлению, опосредованному NK-клетками». Nature . 476 (7358): 96–100. doi :10.1038/nature10237. PMC 3194000 . PMID  21814282. 
  83. ^ Yokoyama WM, Sojka DK, Peng H, Tian Z (2013-01-01). "Tissue-resident natural killer cells". Симпозиумы Cold Spring Harbor по количественной биологии . 78 : 149–156. doi : 10.1101/sqb.2013.78.020354 . PMID  24584057.
  84. ^ Sojka DK, Plougastel-Douglas B, Yang L, Pak-Wittel MA, Artyomov MN, Ivanova Y, et al. (Январь 2014). "Тканевые резидентные естественные клетки-киллеры (NK) — это клеточные линии, отличные от тимических и обычных селезеночных NK-клеток". eLife . 3 : e01659. doi : 10.7554/elife.01659 . PMC 3975579 . PMID  24714492. 
  85. ^ аб Догра П., Ранкан С., Ма В., Тот М., Сенда Т., Карпентер DJ и др. (февраль 2020 г.). «Тканевые детерминанты развития, функции и проживания NK-клеток человека». Клетка . 180 (4): 749–763.e13. дои : 10.1016/j.cell.2020.01.022. ПМК 7194029 . ПМИД  32059780. 
  86. ^ Hudspeth K, Donadon M, Cimino M, Pontarini E, Tentorio P, Preti M и др. (январь 2016 г.). «Жители печени человека CD56(bright)/CD16(neg) NK-клетки удерживаются в печеночных синусоидах посредством взаимодействия путей CCR5 и CXCR6». Журнал аутоиммунитета . 66 : 40–50. doi :10.1016/j.jaut.2015.08.011. PMC 4718768. PMID  26330348 . 
  87. ^ Fasbender F, Widera A, Hengstler JG, Watzl C (2016). «Естественные клетки-киллеры и фиброз печени». Frontiers in Immunology . 7 : 19. doi : 10.3389/fimmu.2016.00019 . PMC 4731511. PMID  26858722. 
  88. ^ abc Romee R, Rosario M, Berrien-Elliott MM, Wagner JA, Jewell BA, Schappe T и др. (сентябрь 2016 г.). «Цитокин-индуцированные клетки памяти, подобные естественным киллерам, демонстрируют усиленные ответы против миелоидной лейкемии». Science Translational Medicine . 8 (357): 357ra123. doi :10.1126/scitranslmed.aaf2341. PMC 5436500 . PMID  27655849. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме « естественные клетки-киллеры» .