stringtranslate.com

Кломифен

Кломифен , также известный как кломифен , — это лекарство, используемое для лечения бесплодия у женщин, у которых не происходит овуляция , в том числе с синдромом поликистозных яичников . [5] Он принимается внутрь . [5]

Распространенные побочные эффекты включают тазовую боль и приливы . [5] Другие побочные эффекты могут включать изменения зрения, рвоту, проблемы со сном, рак яичников и судороги . [5] [6] Не рекомендуется людям с заболеваниями печени или аномальным вагинальным кровотечением неизвестной причины или беременным . [ 6] [7] Кломифен относится к семейству селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM) и является нестероидным препаратом. [7] [8] Он работает, вызывая высвобождение ГнРГ гипоталамусом , а затем гонадотропина из передней доли гипофиза . [6]

Кломифен был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1967 году. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения в категории «Стимуляторы овуляции» (Дополнительный список). [9] Его появление положило начало эре вспомогательных репродуктивных технологий . [10]

Было также обнаружено, что кломифен (особенно очищенный изомер энкломифена) обладает мощной способностью повышать или восстанавливать уровень тестостерона у мужчин с гипогонадизмом . [11] Его можно использовать для повышения производительности в спорте, но он запрещен Всемирным антидопинговым агентством .

Медицинское применение

Репродуктивная медицина

Кломифен является одним из нескольких альтернативных средств для индукции овуляции у тех, кто бесплоден из-за ановуляции или олигоовуляции . [12] Доказательства использования кломифена у тех, кто бесплоден без известной причины, отсутствуют. [13] В таких случаях исследования наблюдали клиническую частоту беременности 5,6% на цикл при лечении кломифеном по сравнению с 1,3%–4,2% на цикл без лечения. [12] Кломифен также использовался с другими вспомогательными репродуктивными технологиями для повышения показателей успешности этих других методов. [14]

Кломифен эффективно использовался для восстановления сперматогенеза у трансгендерных женщин, желающих иметь биологических детей. [15] Влияние феминизирующей гормональной терапии на фертильность неясно, но известно, что она может препятствовать выработке спермы. [16]

Заместительная терапия тестостероном

Кломифен иногда используется при лечении мужского гипогонадизма в качестве альтернативы заместительной терапии тестостероном . [17] [ необходим неосновной источник ] Было обнаружено, что при таких дозировках у мужчин с гипогонадизмом уровень тестостерона повышается в 2–2,5 раза. [17] [18] Несмотря на то, что использование анкет в сравнительных испытаниях заместительной терапии тестостероном подвергается сомнению, были отмечены более низкая стоимость кломифена, его терапевтические преимущества и большая ценность для улучшения состояния при гипогонадизме. [19] [ необходим неосновной источник ]

Кломифен состоит из двух стереоизомеров в равной пропорции: энкломифена и зукломифена . Зукломифен обладает проэстрогенными свойствами, тогда как энкломифен является проандрогенным, то есть он способствует выработке тестостерона посредством стимуляции оси HPG . По этой причине было обнаружено, что очищенный изомер энкломифена в два раза эффективнее в повышении тестостерона по сравнению со стандартной смесью обоих изомеров. [11] Кроме того, период полураспада энкломифена составляет всего 10 часов, [4] но период полураспада зукломифена составляет порядка нескольких дней или недели, поэтому, если целью является повышение уровня тестостерона, регулярный прием кломифена может привести к гораздо более длительному проэстрогенному эффекту, чем проандрогенному. [20]

Гинекомастия

Кломифен использовался при лечении гинекомастии . [21] Было обнаружено, что он полезен при лечении некоторых случаев гинекомастии, но он не так эффективен, как тамоксифен или ралоксифен при этом показании. [22] Он показал переменные результаты при гинекомастии (вероятно, потому что изомер зукломифена является эстрогенным), и, следовательно, не рекомендуется для лечения этого состояния. [23] Чистый изомер энкломифена, вероятно, будет более эффективен, чем кломифен при лечении гинекомастии, из-за отсутствия изомера зукломифена (как отмечено выше). [ необходима медицинская цитата ]

Благодаря длительному периоду полувыведения зукломифен можно обнаружить в моче в течение как минимум 261 дня после прекращения приема [24] (спустя 261 день после прекращения приема при периоде полувыведения 30 дней все еще выводится 0,24% пикового уровня зукломифена, тогда как при периоде полувыведения 10 часов энкломифен достигает того же уровня 0,24% менее чем за 4 дня [ необходима медицинская ссылка ] ).

Запрещено использование в спорте

Всемирное антидопинговое агентство (WADA) запрещает кломифен в категории S4 гормональных и метаболических модуляторов. Он может присутствовать как незаявленный ингредиент в продуктах черного рынка, доступных в Интернете для улучшения спортивных результатов. Как и другие вещества с анаболическими свойствами, кломифен приводит к увеличению мышечной массы у мужчин. [25]

Поскольку кломифен может усиливать производство яиц у кур , спортсмены могут непреднамеренно потреблять это вещество через зараженную пищу. Исследование WADA показало, что кломифен, который давали курам-несушкам, проникает в их яйца, но удалось разработать метод, позволяющий отличить употребление яиц от допинга. [26]

Противопоказания

Противопоказания включают аллергию на лекарство, беременность, предшествующие проблемы с печенью, аномальные вагинальные кровотечения неясной причины, кисты яичников, кроме тех, которые вызваны синдромом поликистозных яичников, нелеченые проблемы с надпочечниками или щитовидной железой, а также опухоли гипофиза . [7]

Побочные эффекты

Наиболее распространенной нежелательной реакцией на препарат, связанной с применением кломифена (>10% людей), является обратимое увеличение яичников. [7]

Менее распространенные эффекты (1–10% людей) включают зрительные симптомы (затуманенное зрение, двоение в глазах , плавающие помутнения, чувствительность глаз к свету , скотомы ), головные боли, вазомоторные приливы (или приливы ), светочувствительность и сужение зрачков, аномальные маточные кровотечения и/или дискомфорт в животе. [7]

Редкие побочные эффекты (<1% людей) включают: высокий уровень триглицеридов в крови , воспаление печени , обратимое облысение и/или синдром гиперстимуляции яичников . [7]

Кломифен может привести к множественной овуляции, тем самым увеличивая вероятность рождения близнецов (10% родов вместо ~1% в общей популяции) и тройняшек . [ необходима медицинская ссылка ]

Частота врожденных дефектов и выкидышей, по-видимому, не меняется при использовании кломифена для повышения фертильности. [7] Кломифен был связан с аномалиями печени и несколькими случаями гепатотоксичности . [27]

Риск рака

Некоторые исследования показали, что кломифен, если его использовать более года, может увеличить риск рака яичников . [13] Это может иметь место только в случае тех, кто никогда не был и не беременеет. [28] Последующие исследования не смогли подтвердить эти выводы. [12] [29]

Было показано, что кломифен связан с повышенным риском развития злокачественных меланом и рака щитовидной железы . [3] Риск рака щитовидной железы не был связан с количеством беременностей, доведенных до жизнеспособного состояния. [30]

Фармакология

Фармакодинамика

Селективная модуляторная активность рецепторов эстрогена

Кломифен — это нестероидное производное трифенилэтилена , которое действует как селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM). [14] Он состоит из нерацемической смеси зукломифена (~38%) и энкломифена (~62%), каждый из которых обладает уникальными фармакологическими свойствами. [31] Это смешанный агонист и антагонист эстрогенового рецептора (ER). Кломифен активирует ERα в условиях низких исходных уровней эстрогена и частично блокирует рецептор в условиях высоких исходных уровней эстрогена. [18] Наоборот, он является антагонистом ERβ . [18] Кломифен оказывает антиэстрогенное действие на матку . [32] Существует мало клинических исследований влияния кломифена на многие целевые ткани, такие как липиды , сердечно-сосудистая система и молочные железы . [32] [33] Было отмечено положительное влияние кломифена на кости . [18] [32] [33] Было обнаружено, что кломифен снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) у женщин. [34]

Кломифен — это лиганд ЭР длительного действия , удерживаемый в ядре более 48 часов. [35] Кломифен — это пролекарство , активируемое через те же метаболические пути , что и родственные трифенилэтиленовые СЭРМ тамоксифен и торемифен . [36] [37] Сродство кломифена к ЭР относительно эстрадиола колеблется от 0,1 до 12% в разных исследованиях, что аналогично диапазону для тамоксифена (0,06–16%). [38] [39] [40] 4-гидроксикломифен, основной активный метаболит кломифена, и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен), основной активный метаболит тамоксифена, показывают 89–251% и 41–246% сродства эстрадиола к ER в клетках рака молочной железы человека MCF-7 , соответственно. [41] [42] Сродство ER изомеров 4 -гидроксикломифена составило 285% для ( E )-4-гидроксикломифена и 16% для ( Z )-4-гидроксикломифена относительно эстрадиола. [41] 4-гидрокси- N -десметилкломифен имеет схожее с 4-гидроксикломифеном сродство к ER. [37] В одном исследовании сродство кломифена и его метаболитов к ERα составило ~100 нМ для кломифена, ~2,4 нМ для 4-гидроксикломифена, ~125 нМ для N -десметилкломифена и ~1,4 нМ для 4-гидрокси- N -десметилкломифена. [37]

Несмотря на то, что кломифен обладает некоторым эстрогенным эффектом, считается, что его антиэстрогенное свойство является основным источником стимуляции овуляции . [5] Кломифен, по-видимому, действует в основном на гипоталамус , где он истощает гипоталамические ЭР и блокирует отрицательный эффект обратной связи циркулирующего эндогенного эстрадиола , что, в свою очередь, приводит к увеличению частоты пульса гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и циркулирующих концентраций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). [ необходима медицинская ссылка ]

При нормальном физиологическом женском гормональном цикле через семь дней после овуляции высокие уровни эстрогена и прогестерона, вырабатываемые желтым телом, ингибируют ГнРГ, ФСГ и ЛГ в гипоталамусе и передней доле гипофиза. [ необходима медицинская ссылка ] Если оплодотворение не происходит в постовуляционный период, желтое тело распадается из-за недостатка хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). [ необходима медицинская ссылка ] Обычно он вырабатывается эмбрионом в попытке поддержания уровня прогестерона и эстрогена во время беременности. [ необходима медицинская ссылка ]

Терапевтически кломифен назначается в начале менструального цикла для образования фолликулов. [ необходима медицинская ссылка ] Фолликулы, в свою очередь, вырабатывают эстроген, который циркулирует в сыворотке. [ необходима медицинская ссылка ] В присутствии кломифена организм воспринимает низкий уровень эстрогена, аналогичный 22-му дню предыдущего цикла. [ необходима медицинская ссылка ] Поскольку эстроген больше не может эффективно оказывать отрицательное обратное воздействие на гипоталамус, секреция ГнРГ становится более быстро пульсирующей, что приводит к увеличению выброса гонадотропина гипофизом. [ медицинская цитата необходима ] (Более быстрые, низкоамплитудные импульсы ГнРГ приводят к повышенной секреции ЛГ и ФСГ, в то время как более нерегулярные, высокоамплитудные импульсы ГнРГ приводят к снижению соотношения ЛГ к ФСГ. [ медицинская цитата необходима ] ) Повышенные уровни ФСГ вызывают рост большего количества фолликулов в яичниках, а затем разрыв фолликулов, что приводит к овуляции. Овуляция чаще всего происходит через 6-7 дней после курса кломифена. [ медицинская цитата необходима ]

У здоровых мужчин прием кломифена в дозе 50 мг/день в течение 8 месяцев повышает уровень тестостерона примерно на 870 нг/дл у молодых мужчин и примерно на 490 нг/дл у пожилых мужчин. [18] Уровень эстрадиола повышается на 62 пг/мл у молодых мужчин и на 40 пг/мл у пожилых мужчин. [18] Эти результаты свидетельствуют о том, что прогонадотропные эффекты кломифена сильнее у молодых мужчин, чем у пожилых мужчин. [18] У мужчин с гипогонадизмом кломифен повышает уровень тестостерона на 293–362 нг/дл, а уровень эстрадиола — на 5,5–13 пг/мл. [18] В большом клиническом исследовании мужчин с низким уровнем тестостерона (<400 нг/дл) 25 мг/день кломифена повысили уровень тестостерона с 309 нг/дл до 642 нг/дл после 3 месяцев терапии. [43] Не наблюдалось существенных изменений в уровне холестерина ЛПВП , триглицеридов , глюкозы натощак или пролактина , хотя общий уровень холестерина значительно снизился. [18] [43]

Другие виды деятельности

Кломифен является ингибитором превращения десмостерола в холестерин ферментом 24-дегидрохолестеролредуктазой . [44] [45] Опасения по поводу возможной индукции десмостеролоза и связанных с ним симптомов, таких как катаракта и ихтиоз, при длительном воздействии исключили использование кломифена при лечении рака молочной железы. [ 44 ] [45] Было обнаружено, что постоянное использование кломифена повышает уровень десмостерола на 10%, а постоянно высокие дозы кломифена (200 мг/день) вызывают нарушения зрения . [46] [47]

Фармакокинетика

Кломифен производит N -десметилкломифен, кломифеноксид (кломифен N -оксид), 4-гидроксикломифен и 4-гидрокси- N -десметилкломифен в качестве метаболитов . [2] [48] Кломифен является пролекарством , наиболее важным из 4-гидроксикломифена и 4-гидрокси - N -десметилкломифена, которые являются наиболее активными из его метаболитов. [36] [37] В одном исследовании пиковые уровни после однократной дозы 50 мг кломифена составили 20,37 нмоль/л для кломифена, 0,95 нмоль/л для 4-гидроксикломифена и 1,15 нмоль/л для 4-гидрокси- N -десметилкломифена. [2]

Действие кломифена начинается через 5–10 дней после курса лечения, а период полувыведения составляет около 4–7 дней. [2] [4] В одном исследовании после однократной дозы кломифена 50 мг период полувыведения кломифена составил 128 часов (5,3 дня), 4-гидроксикломифена — 13 часов, а 4-гидрокси- N -десметилкломифена — 15 часов. [2] У лиц с аллелем CYP2D6*10 наблюдались более длительные периоды полувыведения 4-гидроксикломифена и 4-гидрокси- N -десметилкломифена. [2] В первую очередь из-за различий в генетике CYP2D6 концентрации в устойчивом состоянии и индивидуальная реакция на кломифен сильно различаются. [ 49]

Большая часть метаболизма кломифена происходит в печени , где он подвергается энтерогепатической рециркуляции . Кломифен и его метаболиты выводятся в основном через кал (42%), и выведение может происходить в течение 6 недель после прекращения приема. [31]

Химия

Кломифен — производное трифенилэтилена . Это смесь двух геометрических изомеров , цис -энкломифеновой ( (E) -кломифен) формы и транс- зукломифеновой ( (Z) -кломифен) формы. Эти два изомера способствуют смешанным эстрогенным и антиэстрогенным свойствам кломифена. [10] Типичное соотношение этих изомеров после синтеза составляет 38% зукломифена и 62% энкломифена. [4] Фармакопея США указывает, что препараты кломифена должны содержать от 30% до 50% зукломифена. [4]

История

Группа ученых из William S. Merrell Chemical Company под руководством Фрэнка Палополи синтезировала кломифен в 1956 году; после подтверждения его биологической активности был подан патент, который был выдан в ноябре 1959 года. [10] [50] Ученые из Merrell ранее синтезировали хлортрианизен и этамокситрифетол . [10] Кломифен изучался при лечении запущенного рака молочной железы в период с 1964 по 1974 год и оказался эффективным, но от него отказались из-за опасений по поводу десмостеролоза при длительном использовании. [44] [51] [52] Краткосрочное использование (например, от нескольких дней до нескольких месяцев) не вызывало тех же опасений, и кломифен продолжали изучать для других показаний. [45] [46]

Клинические исследования проводились в рамках заявки на исследование нового препарата ; кломифен был третьим препаратом, на который была подана заявка на исследование в соответствии с поправкой Кефовера-Харриса 1962 года к Федеральному закону о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах , принятой в ответ на трагедию с талидомидом . [10] Он был одобрен для продажи в 1967 году под торговой маркой Кломид. [10] [54] Сначала он использовался для лечения случаев олигоменореи , но был расширен, включив в него лечение ановуляции , когда у женщин, проходящих лечение, наблюдались более высокие, чем ожидалось, показатели беременности. [55]

Широко распространено мнение, что этот препарат стал революцией в лечении женского бесплодия, началом современной эры вспомогательных репродуктивных технологий и началом того, что, по словам Эли Й. Адаши , было «началом эпидемии многоплодной беременности в США». [10] [56]

Компания была приобретена Dow Chemical в 1980 году, [57] [58] а в 1989 году Dow Chemical приобрела 67 процентов акций Marion Laboratories, которая была переименована в Marion Merrell Dow. [57] В 1995 году Hoechst AG приобрела фармацевтический бизнес Marion Merrell Dow. [59] Hoechst, в свою очередь, стала частью Aventis в 1999 году, [60] : 9–11  и впоследствии частью Sanofi . [61] Он стал наиболее широко назначаемым препаратом для индукции овуляции с целью устранения ановуляции или олигоовуляции . [62]

Общество и культура

Названия брендов

Кломифен продается под многими торговыми марками по всему миру, включая Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Chloramiphene, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifène, Clomifene citrate, Clomifeni citras, Clomifeno, Clomifert, Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Clomiphene Citrate, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilan, Fertilphen, Fertin, Fertomid, Ferton, Fertotab, Fertyl, Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Икакломин, Клофит, Кломен, Кломифен, Ломифен, МЕР 41, Милофен, Офертил, Омифин, Ова-мит, Овамит, Овинум, Овипрег, Овофар, Овуклон, Овулет, Перготим, Пинфетил, Профертил, Пролифен, Провула, Реомен, Серофен, Серофен, Серпафар, Серпафар, Суроле, и Зимакин. [1]

Регулирование

Кломифен включен в список Всемирного антидопингового агентства как незаконный допинговый препарат в спорте. [63] Он включен в список, потому что является «антиэстрогенным веществом». [ необходима цитата ]

Исследовать

Кломифен использовался почти исключительно для индукции овуляции у женщин в пременопаузе и был изучен очень ограниченно у женщин в постменопаузе . [64]

Кломифен изучался для лечения и профилактики рака молочной железы , но проблемы с токсичностью привели к отказу от этого показания, как и открытие тамоксифена . [65] Как и структурно родственный препарат трипаранол , кломифен, как известно, ингибирует фермент 24-дегидрохолестеринредуктазу и повышает уровень циркулирующего десмостерола , что делает его неблагоприятным для длительного использования при раке молочной железы из-за риска побочных эффектов, таких как необратимая катаракта . [66] [67]

Ссылки

  1. ^ ab "Международные бренды кломифена -". Drugs.com. Архивировано из оригинала 20 сентября 2016 года . Получено 11 сентября 2016 года .
  2. ^ abcdefghi Kim MJ, Byeon JY, Kim YH, Kim SH, Lee CM, Jung EH и др. (март 2018 г.). «Влияние аллеля CYP2D6*10 на фармакокинетику кломифена и его активных метаболитов». Архивы фармацевтических исследований . 41 (3): 347–353. doi :10.1007/s12272-018-1005-7. PMID  29516347. S2CID  4034257.
  3. ^ аб Йилмаз С., Йылмаз Сезер Н., Гененч ИМ, Ильхан С.Е., Йылмаз Э. (апрель 2018 г.). «Безопасность цитрата кломифена: обзор литературы». Цитотехнология . 70 (2): 489–495. дои : 10.1007/s10616-017-0169-1. ПМК 5851961 . ПМИД  29159661. 
  4. ^ abcde Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ (сентябрь 1986 г.). «Фармакокинетика однократного введения цитрата кломифена у здоровых добровольцев». Fertility and Sterility . 46 (3): 392–396. doi :10.1016/S0015-0282(16)49574-9. PMID  3091405.
  5. ^ abcdef "Clomiphene Citrate". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 14 сентября 2017 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  6. ^ abc Всемирная организация здравоохранения (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (ред.). WHO Model Formulary 2008. Всемирная организация здравоохранения. стр. 385–386. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  7. ^ abcdefg "Этикетка таблеток кломифена цитрата" (PDF) . FDA. Архивировано (PDF) из оригинала 27 сентября 2016 г. . Получено 11 сентября 2016 г. .
  8. ^ Ghumman S (2015). Принципы и практика контролируемой стимуляции яичников в ВРТ. Springer. стр. 65. ISBN 9788132216865. Архивировано из оригинала 27 декабря 2016 года.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ abcdefg Dickey RP, Holtkamp DE (1996). «Разработка, фармакология и клинический опыт с кломифен цитратом». Human Reproduction Update . 2 (6): 483–506. doi : 10.1093/humupd/2.6.483 . PMID  9111183.
  11. ^ ab Rodriguez KM, Pastuszak AW, Lipshultz LI (август 2016 г.). «Цитрат энкломифена для лечения вторичного мужского гипогонадизма». Экспертное мнение по фармакотерапии . 17 (11): 1561–7. doi :10.1080/14656566.2016.1204294. PMC 5009465. PMID  27337642 . 
  12. ^ abc Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины (август 2013 г.). «Использование кломифена цитрата у бесплодных женщин: мнение комитета». Fertility and Sterility . 100 (2): 341–8. doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.05.033 . PMID  23809505.
  13. ^ ab Hughes E, Brown J, Collins JJ, Vanderkerchove P (январь 2010 г.). "Цитрат кломифена при необъяснимой субфертильности у женщин". База данных систематических обзоров Cochrane . 2010 (1): CD000057. doi : 10.1002 /14651858.CD000057.pub2. PMC 7052733. PMID  20091498. 
  14. ^ ab Seli E, Arici A. "Индукция овуляции с помощью кломифена цитрата". UpToDate . Получено 30 июля 2019 г. .
  15. ^ Powers WJ, Costescu D, Massarella C, Gale J, Singh SS (март 2024 г.). «Гендерно-подтверждающий подход к лечению бесплодия у трансгендерных и гендерно-разнообразных пациентов» (PDF) . O&G Open . 1 (1): e002. doi :10.1097/og9.00000000000000002 . Получено 8 июля 2024 г. .
  16. ^ Schneider F, Neuhaus N, Wistuba J, Zitzmann M, Heß J, Mahler D и др. (Ноябрь 2015 г.). «Функции яичек и клиническая характеристика пациентов с гендерной дисфорией (GD), перенесших операцию по смене пола (SRS)». Журнал сексуальной медицины . 12 (11): 2190–2200. doi :10.1111/jsm.13022. PMID  26559385.
  17. ^ ab Bach PV, Najari BB, Kashanian JA (2016). «Дополнительное лечение мужского гипогонадизма». Current Sexual Health Reports . 8 (4): 231–239. doi :10.1007/s11930-016-0089-7. ISSN  1548-3584. S2CID  79220716.
  18. ^ abcdefghi Trost LW, Khera M (июль 2014 г.). «Альтернативные методы лечения для пациентов с гипогонадизмом». Current Urology Reports . 15 (7): 417. doi :10.1007/s11934-014-0417-2. PMID  24817260. S2CID  20304701.
  19. ^ DiGiorgio L, Sadeghi-Nejad H (декабрь 2016 г.). «Терапия не по назначению для замены тестостерона». Трансляционная андрология и урология . 5 (6): 844–849. doi : 10.21037/tau.2016.08.15 . PMC 5182219. PMID  28078215 . 
  20. ^ Хело С., Махон Дж., Эллен Дж., Виле Р., Фонтено Г., Сюй К. и др. (январь 2017 г.). «Уровни энкломифена и зукломифена в сыворотке крови у мужчин с гипогонадизмом при длительном лечении кломифена цитратом». БЖУ Интернешнл . 119 (1): 171–176. дои : 10.1111/bju.13625. PMID  27511863. S2CID  5538782.
  21. ^ Беккер К. Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1206–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  22. ^ Агравал С., Гани МА., Нисар С. (2017). «Гинекомастия». Основы андрологии человека . Springer. стр. 451–458. doi :10.1007/978-981-10-3695-8_26. ISBN 978-981-10-3694-1.
  23. ^ Nordt CA, DiVasta AD (август 2008 г.). «Гинекомастия у подростков». Current Opinion in Pediatrics . 20 (4): 375–82. doi :10.1097/MOP.0b013e328306a07c. PMID  18622190. S2CID  205834072.
  24. ^ Miller GD, Moore C, Nair V, Hill B, Willick SE, Rogol AD ​​и др. (март 2019 г.). «Эффекты оси гипоталамус-гипофиз-яички и обнаружение в моче после введения кломифена у мужчин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 104 (3): 906–914. doi : 10.1210/jc.2018-01159 . PMID  30295816.
  25. ^ «Профиль вещества: что спортсменам нужно знать о кломифене». USADA . 2 февраля 2017 г.
  26. ^ «Являются ли домашняя птица и яйца источником незначительных количеств кломифена в образцах допинг-контроля». Всемирное антидопинговое агентство .
  27. ^ Cameron R, Feuer G, de la Iglesia F (6 декабря 2012 г.). Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами. Springer Science & Business Media. стр. 565–. ISBN 978-3-642-61013-4.
  28. ^ Trabert B, Lamb EJ, Scoccia B, Moghissi KS, Westhoff CL, Niwa S и др. (декабрь 2013 г.). «Лекарства, вызывающие овуляцию, и риск рака яичников: результаты расширенного наблюдения за большой группой пациентов с бесплодием в США». Fertility and Sterility . 100 (6): 1660–6. doi :10.1016/j.fertnstert.2013.08.008. PMC 3873340 . PMID  24011610. 
  29. ^ Gadducci A, Guerrieri ME, Genazzani AR (январь 2013 г.). «Использование препаратов для лечения бесплодия и риск опухолей яичников: обсуждаемая клиническая проблема». Гинекологическая эндокринология . 29 (1): 30–5. doi :10.3109/09513590.2012.705382. PMID  22946709. S2CID  1240526.
  30. ^ Yu Q, Lv X, Liu K, Ma D, Wu Y, Dai W и др. (2018). «Препараты для лечения фертильности, связанные с риском рака щитовидной железы: систематический обзор и метаанализ». BioMed Research International . 2018 : 7191704. doi : 10.1155/2018/7191704 . PMC 5971354. PMID  29862285 . 
  31. ^ ab "ClomiPHENE (Профессиональный совет для пациентов)". Drugs.com . Получено 30 июля 2019 г. .
  32. ^ abc Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L (2000). «Фармакологический обзор селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов». Human Reproduction Update . 6 (3): 212–24. doi : 10.1093/humupd/6.3.212 . PMID  10874566.
  33. ^ ab Haskell SG (май 2003 г.). «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена». Southern Medical Journal . 96 (5): 469–76. doi :10.1097/01.SMJ.0000051146.93190.4A. PMID  12911186. S2CID  40607634.
  34. ^ Duarte FH, Jallad RS, Bronstein MD (ноябрь 2016 г.). «Эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов при акромегалии». Endocrine . 54 (2): 306–314. doi :10.1007/s12020-016-1118-z. PMID  27704479. S2CID  10136018.
  35. ↑ Раннебаум Б., Рабе Т. (17 апреля 2013 г.). Гинекологическая эндокринология и Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Гинекологическая эндокринология. Спрингер-Верлаг. стр. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4.
  36. ^ ab Roche V, Zito WS, Lemke T, Williams DA (29 июля 2019 г.). Принципы медицинской химии Фойе. Wolters Kluwer Health. стр. 3010–. ISBN 978-1-4963-8587-1.
  37. ^ abcd Obach RS (апрель 2013 г.). «Фармакологически активные метаболиты лекарственных средств: влияние на открытие лекарственных средств и фармакотерапию». Pharmacological Reviews . 65 (2): 578–640. doi :10.1124/pr.111.005439. PMID  23406671. S2CID  720243.
  38. ^ Wittliff JL, Kerr II DA, Andres SA (2005). "Эстрогены IV: эстрогеноподобные фармацевтические препараты". В Wexler P (ред.). Энциклопедия токсикологии, 2-е издание . Т. Dib–L. Elsevier. стр. 254–258. ISBN 9780080548005.
  39. ^ Blair RM, Fang H, Branham WS, Hass BS, Dial SL, Moland CL и др. (март 2000 г.). «Относительное сродство связывания рецепторов эстрогена 188 природных и ксенохимических веществ: структурное разнообразие лигандов». Toxicological Sciences . 54 (1): 138–53. doi : 10.1093/toxsci/54.1.138 . PMID  10746941.
  40. ^ Fang H, Tong W, Shi LM, Blair R, Perkins R, Branham W и др. (март 2001 г.). «Структурно-активностные связи для большого разнообразного набора природных, синтетических и экологических эстрогенов». Chemical Research in Toxicology . 14 (3): 280–94. doi :10.1021/tx000208y. PMID  11258977.
  41. ^ ab Baumann RJ, Bush TL, Cross-Doersen DE, Cashman EA, Wright PS, Zwolshen JH и др. (март 1998 г.). «Аналоги кломифена с активностью in vitro и in vivo против клеток рака молочной железы человека». Биохимическая фармакология . 55 (6): 841–51. doi :10.1016/s0006-2952(97)00574-1. PMID  9586957.
  42. ^ Sutherland RL, Watts CK, Ruenitz PC (октябрь 1986 г.). «Определение двух различных механизмов действия антиэстрогенов на пролиферацию клеток рака груди человека с использованием гидрокситрифенилэтиленов с высоким сродством к рецептору эстрогена». Biochemical and Biophysical Research Communications . 140 (2): 523–9. doi :10.1016/0006-291x(86)90763-1. PMID  3778464.
  43. ^ ab Rambhatla A, Mills JN, Rajfer J (2016). «Роль модуляторов эстрогена в мужском гипогонадизме и бесплодии». Обзоры по урологии . 18 (2): 66–72. doi :10.3909/riu0711 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMC 5010627. PMID 27601965  . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  44. ^ abc Zhang X (16 октября 2018 г.). Рецептор эстрогена и рак молочной железы: празднование 60-й годовщины открытия ER. Springer. стр. 153–. ISBN 978-3-319-99350-8.
  45. ^ abc Maximov PY, McDaniel RD, Jordan VC (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторская медицина при раке груди. Springer Science & Business Media. стр. 34–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  46. ^ ab Harper MJ (21 декабря 2013 г.). «Фармакологический контроль репродукции у женщин». В Джакере Э (ред.). Прогресс в исследованиях лекарственных средств / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches pharmaceutiques . Биркхойзер. стр. 69–. ISBN 978-3-0348-7065-8.
  47. ^ Гормоны и рак груди. Elsevier. 25 июня 2013 г. стр. 13–. ISBN 978-0-12-416676-9.
  48. ^ Аналитические профили лекарственных веществ и вспомогательных веществ. Academic Press. 20 марта 1998 г. стр. 113–. ISBN 978-0-08-086120-3. Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  49. ^ Rostami-Hodjegan A, Lennard MS, Tucker GT, Ledger WL (май 2004 г.). «Мониторинг концентраций в плазме для индивидуализации лечения цитратом кломифена». Fertility and Sterility . 81 (5): 1187–1193. doi : 10.1016/j.fertnstert.2003.07.044 . PMID  15136073.
  50. ↑ US 2,914,563, Allen RE, Palopoli FP, Schumann EL, Van Campen Jr MG, «Терапевтическая композиция», выдан 24 ноября 1959 г., передан William S Merrill Company 
  51. ^ ab Jensen EV, Jordan VC (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель для молекулярной медицины». Clin. Cancer Res . 9 (6): 1980–9. PMID  12796359.
  52. ^ Howell A, Jordan VC (2013). «Вспомогательная антигормональная терапия». В Craig JV (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и здоровье женщин: прогресс и перспективы . World Scientific. стр. 229–254. doi :10.1142/9781848169586_0010. ISBN 978-1-84816-959-3.
  53. ^ Howell A, Jordan VC (2013). «Вспомогательная антигормональная терапия». В Craig JV (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье: прогресс и перспективы. World Scientific. стр. 229–254. doi :10.1142/9781848169586_0010. ISBN 978-1-84816-959-3.
  54. ^ Holtkamp DE, Greslin JG, Root CA, Lerner LJ (октябрь 1960 г.). «Ингибирование гонадотропина и антифертильное действие хлорамифена». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 105 : 197–201. doi :10.3181/00379727-105-26054. PMID  13715563. S2CID  1448466.
  55. ^ Хьюз Э., Коллинз Дж., Вандекеркхове П. (2000). «Кломифен цитрат для индукции овуляции у женщин с олигоаменореей». База данных систематических обзоров Кокрейна (2): CD000056. doi :10.1002/14651858.CD000056. PMID  10796477.(Отозвано, см. doi :10.1002/14651858.cd000056.pub2)
  56. ^ Adashi EY (осень 2014 г.). «Ятрогенная множественность родов: проблема и ее возможное решение» (PDF) . Обзор политики здравоохранения Гарварда . 14 (1): 9–10. Архивировано из оригинала (PDF) 6 октября 2016 г. . Получено 12 сентября 2016 г. .
  57. ^ ab Lee P (18 июля 1989 г.). «Dow Chemical получает контроль над Marion Labs: сделка на сумму более 5 миллиардов долларов — это попытка диверсификации». Los Angeles Times . Архивировано из оригинала 29 июня 2016 г.
  58. ^ Williams W (11 февраля 1981 г.). «Dow расширяет продуктовые линейки». The New York Times . ISSN  0362-4331. Архивировано из оригинала 6 октября 2016 г.
  59. ^ "Hoechst AG купит Marion Merrell Dow / Приобретение стоимостью более 7 миллиардов долларов". San Francisco Chronicle . Reuters. 5 мая 1995 г. Архивировано из оригинала 6 октября 2016 г.
  60. ^ Артуро Брис и Христос Каболис, Корпоративное управление конвергенцией через трансграничные слияния. Дело Aventis. Архивировано 21 апреля 2014 г. в Wayback Machine , Глава 4 в Корпоративное управление и влияние регулирования на слияния и поглощения: исследование и анализ деятельности во всем мире с 1990 г. Редакторы Грег Н. Грегориу, Люк Реннебуг. Academic Press, 26 июля 2007 г.
  61. ^ Timmons H, Bennhold K (27 апреля 2004 г.). «Франция помогла выступить посредником в сделке Aventis-Sanofi». The New York Times . Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 г.
  62. ^ Strauss JF, Barbieri RL (13 сентября 2013 г.). Репродуктивная эндокринология Йена и Джаффе. Elsevier Health Sciences. стр. 518–. ISBN 978-1-4557-2758-2. Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  63. ↑ Запрещенный список ВАДА 2016 г. (включен в список кломифен). Архивировано 6 марта 2016 г. на Wayback Machine.
  64. ^ Паласиос С (март 2007). «Будущее новых селективных модуляторов рецепторов эстрогена». Menopause International . 13 (1): 27–34. doi :10.1258/175404507780456791. PMID  17448265. S2CID  29053109.
  65. ^ Максимов PY, Ли TM, Джордан VC (май 2013). «Открытие и разработка селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM) для клинической практики». Current Clinical Pharmacology . 8 (2): 135–55. doi :10.2174/1574884711308020006. PMC 3624793. PMID  23062036 . 
  66. ^ Гормоны и рак груди. Elsevier. 25 июня 2013 г. стр. 13–. ISBN 978-0-12-416676-9. Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  67. ^ Максимов PY, Макдэниел RE, Джордан VC (2013). «Тамоксифен идет вперед в одиночку». Тамоксифен . Вехи в лекарственной терапии. Springer. стр. 31–46. doi :10.1007/978-3-0348-0664-0_2. ISBN 978-3-0348-0663-3. ISSN  2296-6064.