Коллаген IV (ColIV или Col4) — это тип коллагена, обнаруженный преимущественно в базальной пластинке . Домен C4 коллагена IV на С-конце не удаляется при посттрансляционном процессинге, и волокна соединяются друг с другом, а не параллельно. Кроме того, в коллагене IV отсутствует обычный глицин в каждом третьем остатке, необходимый для плотной коллагеновой спирали . Это делает общую компоновку более небрежной и изломной. Эти две особенности приводят к тому, что коллаген формируется в виде листа, напоминающего базальную пластинку. Коллаген IV является более распространенным, в отличие от старой терминологии «коллаген типа IV». [ нужна цитация ] Коллаген IV существует во всех типах многоклеточных животных, для которых он послужил эволюционной ступенькой к многоклеточности . [1]
С ним связаны шесть человеческих генов: [2]
Коллаген типа IV — это тип коллагена, который отвечает за обеспечение устойчивости и сборки каркаса. Он также преимущественно обнаруживается во внеклеточных базальных мембранах. [3] Он способствует адгезии клеток , миграции , выживанию , расширению и дифференцировке . [4]
Начнем с того, что этот тип коллагена синтезируется путем сборки определенного тримера, когда три домена NC1 инициируют молекулярные взаимодействия между тремя α-цепями. Затем тримеризация протомера происходит от карбокси-конца с образованием полностью собранного протомера . Следующим шагом сборки является димеризация коллагена IV. Два протомера коллагена IV связываются через карбокси-концевой тример NC1 с образованием гексамера NC1. Эти взаимодействия составляют основу каркаса коллагена IV типа. Каркас превращается в суперструктуру коллагена IV за счет «сквозных» и латеральных связей между протомерами коллагена IV. Затем образуется молекула коллагена. Наконец, молекулы коллагена IV типа связываются вместе, образуя сложную белковую сеть. [3]
Подводя итог, можно сказать, что процесс синтеза коллагена происходит преимущественно в клетках фибробластов, которые являются специализированными клетками, основной функцией которых является синтез коллагена. Синтез коллагена происходит как внутриклеточно, так и внеклеточно. [5] Однако, если рассматривать конкретно коллаген типа IV, то он в основном синтезируется внеклеточно.
Домен C4 на С-конце не удаляется в посттрансляционном процессе, и в результате структуры волокон соединяются в формате «голова к голове», а не параллельно. [3] В нем также отсутствует глицин в каждом третьем аминокислотном остатке, который отвечает за плотную спираль коллагена, в результате он будет более гибким и изогнутым, чем другие типы коллагена. [3]
Наиболее распространенным коллагеном является коллаген I типа, который составляет 90% всего коллагена. Он обнаруживается во всех слоях дермы в больших количествах, тогда как коллаген типа IV обнаруживается только в базальной мембране эпидермального соединения. [6] Несмотря на различия в общности, они оба сильно изменяются во время старения или прогрессирования рака. [ нужна цитата ]
В зависимости от генетических и негенетических факторов, включая изменения в экспрессии генов, вариации сплайсинга, посттрансляционные модификации и специфическую сборку определенных α-цепей, различные органы могут быть затронуты во время их развития и в течение взрослой жизни. [2]
Коллаген IV был в центре обширных исследований, начиная от биохимии и заканчивая патологией и генетическими нарушениями. Это единственный тип коллагена, который кодируется шестью разными генами. Шесть α-цепей коллагена IV могут распознавать друг друга с невероятной специфичностью и объединяться в уникальные гетеротримеры . После секреции во внеклеточную мембрану эти молекулы в дальнейшем будут взаимодействовать с образованием более высокомолекулярных организаций. Они, наряду с другими белками, будут формировать уникальные базальные мембраны тканеспецифичным образом. Благодаря взаимодействиям со специфическими клеточными рецепторами, такими как интегрины , сети коллагена IV базальной мембраны не только обеспечивают структурную поддержку клеткам и тканям, но также влияют на биологическую скорость во время и после развития. Новые открытия продолжают раскрывать информацию о генетических мутациях, биосинтезе, молекулярной сборке и формировании сети коллагена типа IV, и это улучшает понимание критической роли этого коллагена в здоровье и болезнях. [2]
Субъединица альфа-3 (COL4A3) коллагена IV считается антигеном, участвующим в синдроме Гудпасчера , при котором иммунная система атакует базальные мембраны клубочков и альвеол, поскольку антигенный сайт на субъединице альфа-3 становится незащищенным из-за воздействия окружающей среды.
Синдром Гудпасчера проявляется нефритическим синдромом и кровохарканьем . Микроскопическая оценка биопсии почечной ткани выявит линейные отложения иммуноглобулина G методом иммунофлуоресценции . Это классически у молодых взрослых мужчин.
Мутации генов [COL4A5], кодирующих коллаген IV, приводят к синдрому Альпорта . Это приведет к истончению и расщеплению клубочковой базальной мембраны . Он проявляется в виде изолированной гематурии , нейросенсорной тугоухости и глазных нарушений и передается генетически, обычно Х-сцепленно , хотя встречаются и более редкие аутосомные формы.
Фиброз и цирроз печени связаны с отложением коллагена IV в печени. Концентрации коллагена IV в сыворотке коррелируют с уровнями коллагена IV в печеночной ткани у пациентов с алкогольной болезнью печени и гепатитом С и снижаются после успешной терапии. [7] [8]
Мутации в 24 и 25 экзонах COL4A1 связаны с HANAC ( аутосомно-доминантной наследственной ангиопатией с нефропатией , аневризмами и мышечными судорогами ). [9] Также было подтверждено, что мутации в гене COL4A1 возникают у некоторых пациентов с порэнцефалией и шизэнцефалией . [10] [11]
Было обнаружено, что у людей новая мутация гена COL4A1, кодирующего коллаген IV типа, связана с аутосомно-доминантной врожденной катарактой в китайской семье. Эта мутация не была обнаружена ни у незатронутых членов семьи, ни у 200 несвязанных контрольных групп. В этом исследовании анализ последовательности подтвердил, что аминокислотный остаток Gly782 является высококонсервативным. [12] Это сообщение о новой мутации в гене COL4A1 является первым сообщением о несиндромальной аутосомно-доминантной врожденной катаракте, которое подчеркивает важную роль коллагена типа IV в физиологических и оптических свойствах хрусталика. [12]
Коллаген IV типа является основным компонентом базальных мембран в различных тканях (включая артерии). [13]
За последнее десятилетие исследования неоднократно обнаруживали, что однонуклеотидные полиморфизмы , расположенные в генах коллагена (COL) 4A1 и COL4A2, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями , а локус 13q34, содержащий эти гены, является одним из 160 полногеномных локусов значимого риска сердечно-сосудистых заболеваний. ишемическая болезнь сердца. COL4A1 и COL4A2 кодируют α1- и α2-цепи коллагена IV типа. Это основной компонент базальных мембран в различных тканях, включая артерии. Имеются клинические сообщения о связи 13q34 с ишемической болезнью сердца , атеросклерозом и уплотнением артерий, полученные в результате экспериментальных исследований на сосудистых клетках и тканях. [13]
Кроме того, в области сердечно-сосудистой системы области COL4A1 и COL4A2 на хромосоме 13q34 являются высокореплицируемым локусом ишемической болезни сердца. В нормальной стенке артерий коллаген IV типа подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток. Соответственно, было продемонстрировано, что экспрессия белка коллагена типа IV в гладкомышечных клетках сосудов человека регулируется как белком SMAD3, так и опосредованной TGFβ стимуляцией мРНК. [14] В целом был сделан вывод, что патогенез ишемической болезни сердца может регулироваться генами COL4A1 и COL4A2. [14]
Этот тип коллагена может вызывать увеличение количества раковых клеток поджелудочной железы и способен ингибировать апоптоз посредством аутокринной петли . [4]
Эта аутокринная петля обеспечивает важные сигналы выживания клеток рака поджелудочной железы. [4]
Коллаген типа IV экспрессируется вблизи раковых клеток in vivo , образуя на поверхности раковых клеток структуры, подобные базальной мембране, которые колокализуются с рецепторами интегрина . Взаимодействие между коллагеном IV типа, продуцируемым раковой клеткой, и интегринами на поверхности раковых клеток важно для непрерывного роста раковых клеток, поддержания миграционного фенотипа и предотвращения апоптоза. [4]
Цинга – это дефицит водорастворимого витамина С или аскорбиновой кислоты. В развивающихся странах оно встречается редко и чаще всего наблюдается у младенцев, пожилых людей и алкоголиков, у всех которых может быть недостаточное питание и недоедание. [5]
У пациентов могут отмечаться общая усталость, слабость, плохое заживление ран, анемия и заболевания десен. Клинически один из первых признаков цинги возникает на коже и проявляется перифолликулярными кровоизлияниями, при которых фолликулы кожи закупориваются кератином . Эти области выглядят как синяки вокруг волосяных фолликулов. Также могут быть хрупкие волоски, уложенные в виде штопора. [5]
Недостаток аскорбиновой кислоты приводит к гиперметилированию эпигенетической ДНК и ингибирует транскрипцию различных типов коллагена, обнаруженного в коже, кровеносных сосудах и тканях. [15]
Коллаген , основной структурный компонент почти всех тканей млекопитающих, подвергается обширному протеолитическому ремоделированию во время развития и различных опасных для жизни заболеваний, таких как рак, инфаркт миокарда и фиброз. Хотя деградированный коллаген может быть важным маркером повреждения тканей, его трудно обнаружить и нацелить с помощью обычных инструментов. В результате пептид, гибридизующий коллаген, специфически гибридизуется с деградированными развернутыми цепями коллагена, его можно использовать для визуализации деградированного коллагена и информирования об активности ремоделирования тканей в различных тканях. [16]
Помеченный 5-карбоксифлуоресцеином и биотином, гибридизирующий коллаген пептид может обеспечить прямую локализацию и количественную оценку деградации коллагена в изолированных тканях при патологических состояниях, начиная от остеоартрита и инфаркта миокарда до гломерулонефрита и фиброза легких , а также в нормальных тканях во время программ развития, связанных с с эмбриональным костеобразованием и старением кожи. [16]
Общая корреляция между уровнем ремоделирования коллагена и количеством денатурированного коллагена в ткани показывает, что пептидные зонды, гибридизующие коллаген, можно использовать для разных видов и типов коллагена (включая коллаген типа IV), предоставляя универсальный инструмент не только для изучения патологии и развития. биологические исследования, а также диагностика заболеваний с помощью гистологии. [16]
Также сообщалось об аутосомно-рецессивной энцефалопатии, связанной с мутациями в этом гене. [17]
Повышенное клубочковое и мезангиальное отложение коллагена IV наблюдается при диабетической нефропатии , а повышение его уровня в моче связано со степенью поражения почек. [18]