stringtranslate.com

Лаборатории Коннота

Connaught Medical Research Laboratories была некоммерческой организацией общественного здравоохранения, основанной доктором Джоном Г. Фицджеральдом в 1914 году в Торонто для производства дифтерийного антитоксина . В то время учреждение сравнивали с Институтами Пастера во Франции и Бельгии и Институтом Листера в Лондоне. Оно значительно расширилось после открытия инсулина в Университете Торонто в 1921 году, производя и распространяя инсулин по себестоимости в Канаде и за рубежом. Его некоммерческий мандат опосредовал коммерческие интересы и поддерживал доступность лекарства. В 1930-х годах методологические достижения в Connaught обновили международный стандарт производства инсулина. [ необходима цитата ]

Усилия Connaught по очистке гепарина для клинических испытаний на людях заложили основу для различных критических операций, включая сосудистую хирургию , трансплантацию органов и кардиохирургию . Во время Первой и Второй мировых войн лаборатории производили различные антитоксины, которые стали критически важными из-за возросшего риска инфицирования травм и воздействия болезней в других частях света, включая вакцину от тифа и пенициллин . Производственные технологии Connaught также позволили провести массовые полевые испытания вакцины против полиомиелита Джонаса Солка и ее последующее расширение. Учреждение сыграло особенно важную роль в восстановлении доверия общественности США к вакцине против полиомиелита после производственной аварии в калифорнийских лабораториях Cutter Laboratories .

В 1972 году Университет Торонто продал Connaught Laboratories Canada Development Corporation (CDC), контролируемой федеральным правительством корпорации, ответственной за разработку и поддержание контролируемых Канадой компаний в частном секторе посредством сочетания государственных и частных инвестиций. Продажа продолжала вызывать споры в последующие годы, поскольку Labs повысили цены на свою продукцию и подверглись обвинениям в неэффективном управлении и ухудшении производственных стандартов. В 1986 году Labs были переданы в частную собственность, поскольку CDC была расформирована в рамках программы приватизации правительства Малруни . Connaught была объединена с Institut Mérieux в 1989 году, а в 1999 году она была преобразована в канадский компонент «Pasteur Mérieux Connaught», принадлежащей Rhône-Poulenc . С тех пор серия приобретений передала право собственности на то, что раньше было Connaught Laboratories, глобальному вакцинному бизнесу Sanofi .

История

Ранняя история

Канадское общественное здравоохранение на рубеже 20-го века определялось усилением местных и провинциальных усилий по контролю за распространением инфекционных заболеваний, которые ухудшались с урбанизацией . В частности, дифтерия (известная как «Душитель» из-за своей инфекции дыхательной системы ) была основной причиной смерти среди канадских детей в возрасте до 14 лет до середины 1920-х годов. [1] Только в Онтарио 36 000 детей умерли от дифтерии в период с 1880 по 1929 год. [1] Исследования в конце 19-го века, в частности, с участием Пьера Поля Эмиля Ру и Александра Йерсена из Института Пастера , а также Эмиля фон Беринга и Китасато Шибасабуро , проложили путь к производству дифтерийного антитоксина с использованием лошадей. [1] [2] [3] Антитоксин мог спасти жизни, если его вводить достаточно рано в ходе болезни и в достаточно больших дозах. Несмотря на достижения, лечение часто было слишком дорогим для семей среднего класса, поскольку усилия канадского общественного здравоохранения по борьбе с распространением дифтерии в значительной степени зависели от дорогостоящего импорта от коммерческих фирм США. [ необходима ссылка ]

В 1913 году Джон Г. Фицджеральд занял новую должность внештатного доцента гигиены в Университете Торонто . Став одним из самых молодых выпускников Медицинской школы Университета Торонто в 1903 году, он провел десятилетие, продолжая обучение в Северной Америке и Европе, изучая, как делать антитоксины, и наблюдая за новыми подходами к образованию в области общественного здравоохранения, исследованиям и биологическому производству. Примерно в то же время усилились призывы к созданию «Института Пастера» в Торонто после вспышки бешенства на юго-западе Онтарио, поскольку единственный ближайший доступный источник лечения, спасающего жизни, находился в Нью-Йорке. Фицджеральд работал с Уильямом Фентоном над подготовкой вакцины от бешенства. После успеха они вскоре перешли к решению проблемы отсутствия доступа к дифтерийному антитоксину , взяв на себя обязательство от главного медицинского директора Онтарио, что Совет по здравоохранению Онтарио купит антитоксин по себестоимости и в конечном итоге распределит его бесплатно. Первоначальная работа, проделанная с конюшней на заднем дворе Фентона, оказалась успешной, и в 1914 году Фицджеральд представил совету управляющих Университета Торонто план , который включал в себя направление всех доходов на улучшение общественного здравоохранения и образования. [1]

1 мая 1914 года в Департаменте гигиены была официально создана Лаборатория антитоксинов. Она должна была быть самоокупаемой и не получала финансирования от Университета. 500 долларов пожертвований от Эдмунда Бойда Ослера (политика Онтарио) , брата известного канадского врача Уильяма Ослера , помогли создать помещение, в котором находилась общая лаборатория, стерилизующее устройство и небольшая бактериологическая лаборатория. Вскоре лаборатория начала производить дифтерийный антитоксин и лекарство от бешенства по Пастеру, которые в конечном итоге стали доступны всем канадцам, независимо от класса или дохода. [1] [4]

Первая мировая война: 1914-1918

Канада вступила в Первую мировую войну 4 августа 1914 года, и вскоре потребность в антитоксинах против столбняка стала неотложной военной проблемой. Роберт Дефрис, который присоединился к Антитоксиновой лаборатории в 1915 году, предложил расширить ее деятельность для лечения канадских солдат, сражавшихся в позиционной войне , поскольку «не было доступно и доли необходимого количества [антитоксина против столбняка]». [5] Предложение было быстро одобрено Советом управляющих Университета Торонто, несмотря на отсутствие непосредственных средств, а президент университета Роберт Фалконер обратился к премьер-министру Роберту Бордену и администрации Оттавы. Вскоре после этого магнат виски и тогдашний председатель Общества Красного Креста полковник Альберт Гудерхэм профинансировал операцию по оснащению лаборатории возможностью производить канадские поставки к августу 1915 года. Гудерхэм видел потребность в антитоксинах против столбняка , что стало неотложной военной проблемой для Канадских экспедиционных сил . Он был впечатлен способностью молодой лаборатории производить антитоксин столбняка в контролируемых условиях и по более низкой цене, чем американские источники, с которыми Красный Крест первоначально связался. Он передал 58-акровую ферму на улице Дафферин к северу от Торонто для нового производственного завода при условии, что он будет назван в честь герцога Коннаутского , тогдашнего генерал-губернатора Канады (1911-1916). [6] В феврале 1916 года Совет по здравоохранению Онтарио начал бесплатно распространять продукцию Лаборатории антитоксинов по всей провинции. Другие провинциальные правительства вскоре последовали его примеру, начав с Саскачевана. [5]

25 октября 1917 года расширенная лаборатория была открыта под новым названием Connaught Antitoxin Laboratories and University Farm. Джон Г. Фицджеральд , директор, получил полную власть над персоналом лабораторий и исследовательским фондом Connaught Laboratories, который оставался автономным от университетских финансов и поддерживал развитие исследований в области профилактической медицины. Также был создан Почетный консультативный комитет, чтобы Connaught мог предоставлять действительно национальную службу общественного здравоохранения, назначая представителей каждого провинциального департамента здравоохранения правительства и федерального правительства на ежегодную встречу с Фицджеральдом. [5]

К концу войны в 1918 году практика лечения раненых солдат в лабораториях снизила уровень заражения столбняком до 0,1%, что сделало ее программу по борьбе со столбняком одной из самых успешных медицинских кампаний в военной медицине. [4] В том же году испанский грипп распространился по всей Северной Америке, частично через инфицированных солдат, вернувшихся из-за рубежа. [7] Connaught быстро вмешался с большими количествами того, что Роберт Дефрис назвал «экспериментальной» вакциной, свободно поставляя ее в службы здравоохранения и больницы по всей стране, а также в несколько штатов США и Великобританию. Хотя никаких заявлений об эффективности вакцины не было сделано, она не нанесла никакого видимого вреда и помогла закрепить за Connaught статус национального центра общественного здравоохранения в умах канадских органов общественного здравоохранения. [5]

Кризис испанского гриппа выявил недостатки канадской инфраструктуры общественного здравоохранения того времени. Как прямой результат, правительство Канады создало Департамент здравоохранения в 1919 году. [7] Совет здравоохранения Доминиона нового департамента имел Фицджеральда в качестве своего ключевого члена и взял на себя работу Почетного консультативного комитета Connaught Labs. В апреле 1920 года Connaught получила лицензию США. В июле того же года она стала независимым подразделением в Университете Торонто, управляемым отдельным «Комитетом Connaught» Совета управляющих. [5]

Открытие и ранняя разработка инсулина: 1921-1936 гг.

Миротворчество

В 1921 году Королевская комиссия Онтарио по финансам университетов сообщила, что «работа антитоксиновых лабораторий Коннахта аналогична работе Институтов Пастера во Франции и Бельгии, а также Института Листера в Лондоне, с тем преимуществом на стороне этих лабораторий, что антитоксиновые лаборатории Коннахта являются органической частью Университета, являются самоокупаемыми и предоставляют средства и возможности для исследований в области профилактической медицины, а также возможность для аспирантуры в области общественного здравоохранения ». [8] В том же году в физиологической лаборатории двумя этажами выше офиса Фицджеральда в Connaught Labs Фредерик Бантинг и Чарльз Бест (ученый-медик) под эгидой Дж. Дж. Р. Маклеода успешно извлекли инсулин из поджелудочной железы собак, эмбрионов телят и взрослых коров. [9] [10] В частности, экспериментальная работа Бантинга с тканью поджелудочной железы теленка проходила на ферме Коннота, где телята были задействованы в производстве вакцины против оспы. Фицджеральд организовал доступ к скромным объектам Коннота, а также 5000 долларов из резервов лабораторий, чтобы ускорить работу команды. [11] В последующие месяцы исследователи работали над очисткой экстрактов до степени, безопасной для инъекций человеку, с помощью биохимика Джеймса Коллипа . В это время между четырьмя «совместными первооткрывателями» инсулина нарастала напряженность, значительно усугубленная предложением Коллипа, что он может в любое время вернуться в Альберту со своей работой по очистке и запатентовать ее. Поэтому Фицджеральд выступил в качестве миротворца, чтобы подготовить основополагающее соглашение о научных исследованиях и разработках между лабораториями Коннота и исследователями. В нем были установлены два ключевых условия: 1) соавторы подпишут контракт, в котором обязуются не оформлять патент в коммерческой фармацевтической фирме в течение начального периода работы с Connaught; и 2) не будут допускаться никакие изменения в исследовательской политике, если они не будут предварительно обсуждены между Фицджеральдом и четырьмя соавторами. [11] [12]

По мере того, как клинические испытания продолжались до 1922 года, ряд первых пациентов извлекли пользу из разработок, включая Леонарда Томпсона в Торонтской больнице общего профиля , [13] [14] [15] Элизабет Хьюз Госсетт (дочь госсекретаря США Чарльза Эванса Хьюза ), [16] и будущего художника-гравюрщика Джеймса Д. Хейвенса . [17] В 1923 году Нобелевский комитет присудил практическое извлечение инсулина команде из Торонто и присудил Нобелевскую премию по физиологии и медицине Фредерику Бантингу (который разделил свою премию с Чарльзом Бестом ) и Дж. Дж. Р. Маклеоду (который разделил свою премию с Джеймсом Коллипом ). [18] [19] [20] [21 ] [22] [23] [24] В том же году был создан Комитет по инсулину Совета управляющих Университета Торонто для управления патентами (как было согласовано ранее) и осуществления лицензионных соглашений для производства инсулина во всем мире. [25] Первоначальный комитет состоял из Джона Г. Фицджеральда из Коннахта, трех губернаторов университета и четырех со-первооткрывателей. Авторы зарегистрировали обязательство Университета Торонто как государственного учреждения «обеспечить, чтобы в кратчайшие сроки адекватные поставки мощных и нетоксичных препаратов инсулина были постоянно и легкодоступны по разумным ценам во всем мире». [26]

Улучшение производства и доступности

К лету 1922 года в Конноте был достигнут ряд ключевых успехов в значительном увеличении производства инсулина. Дэвид Скотт, которого Фицджеральд лично нанял для этой задачи, успешно заменил спиртовой метод Коллипа на использование ацетона , что позволило добиться стабильных результатов в течение трех месяцев до внешнего сотрудничества. Питер Дж. Молони стал пионером метода адсорбции с использованием бензойной кислоты , который снизил количество необходимого спирта/ацетона до минимальной дозы и устранил гораздо больше белкового материала, чем было возможно ранее. Около 250 000 единиц инсулина с использованием комбинации этих методов были произведены в Конноте для клинического использования в Торонто осенью 1922 года с «весьма удовлетворительными результатами», по словам Беста и Скотта. К началу ноября Коннот производил около 1 литра инсулина в неделю. [11] Тем не менее, крупномасштабное производство инсулина в Connaught достигло своих пределов, что побудило исследователей заключить контракт с Eli Lilly and Company для увеличения производства и получения патентов в Канаде, Соединенных Штатах и ​​Великобритании. [27] [28] Бантинг изначально возражал против получения патентов и взимания роялти за производство инсулина; канадский патент был продан Университету Торонто за символический доллар. [29] После открытия изоэлектрической точки для инсулина Eli Lilly надеялась получить патент на производство инсулина для себя, но не смогла из-за аналогичного и одновременного открытия Майкла Сомоджи, Филиппа Шаффера и Э. А. Дойзи в Университете Вашингтона в Сент-Луисе , новости о котором уже достигли исследователей в Торонто. [11] [30] Чтобы предотвратить связанные с этим юридические осложнения, помощник директора и руководитель подразделения инсулина Connaught Роберт Дефрис работал над созданием «инновационной политики объединения патентов». В политике указывалось, что «от всех лицензий требуется, чтобы любые патенты, полученные ими, были переданы Университету Торонто, который затем может разрешить другим лицензиатам использовать запатентованные методы, иными словами, была принята политика объединения патентов». [11] На основании отчета Комитета по инсулину от ноября 1923 года патенты и торговые марки «были поданы в Египте, Палестине и т. д., Японии и Южной Африке». [31] Лауреат Нобелевской премии физиолог Август Крог получил разрешение на производство инсулина в Дании во время своего визита в Торонто в 1922 году, а датский патент был выдан в феврале 1924 года через Løvens kemiske Fabrik  [da] (теперь LEO Pharma ).[31] [32] Во второй половине 1923 года инсулиновые операции Connaught были расширены в большую «фабрику» в пустующем здании YMCA , которая была преобразована посредством сочетания пожертвований и государственных грантов. Основной целью расширения было максимально снизить стоимость инсулина. Как Дефрис сообщил прессе, Connaught «теперь сможет производить достаточно инсулина для всей Канады на новом предприятии и по постоянно снижающейся цене». [11] [33] К ноябрю Connaught производила 250 000 единиц инсулина в неделю; среднестатистическому диабетику требовалось 15-20 единиц каждый день. Он экспортировал в страны по всему миру исключительно по себестоимости материалов и производства, поскольку Connaught «не занимался коммерческим бизнесом». [11]

В этот период Connaught был основным мировым лидером в области исследований и инноваций в производстве инсулина, а также в некоторых из его более ранних специализаций, включая дифтерийный антитоксин . Соответствующие достижения лабораторий отражены в научных публикациях того времени Питера Молони, Дэвида Скотта и Чарльза Беста . Фонд Рокфеллера отметил окружающее развитие служб общественного здравоохранения и услуг в Торонто и встретился с Джоном Г. Фицджеральдом , директором лабораторий Connaught, в своих поисках основания третьей школы общественного здравоохранения (первые две были в Университете Джонса Хопкинса и Гарвардском университете ). Вскоре после этого он одобрил создание Школы гигиены в Университете Торонто. Школа гигиены открыла свои двери в июне 1927 года. [34] Connaught и Школа разделили свое управление под руководством Фицджеральда, Школа служила академическим исследовательским и учебным подразделением лабораторий, а здание гигиены также вмещало большую часть операционных объектов лабораторий. [35]

В 1926 году Джон Джейкоб Абель из Университета Джонса Хопкинса открыл метод кристаллизации инсулина в более чистую форму, но только в небольших количествах с более коротким сроком службы. Команда в Конноте под руководством Дэвида Скотта и при содействии Артура Чарльза и Альберта Фишера усовершенствовала этот процесс в 1933 году, чтобы постоянно производить высокочистый инсулин. [36] Чарльз и Фишер подготовили новый международный стандарт для инсулина, первый в кристаллической форме. В 1936 году Фишер и Скотт, основываясь на работе Ганса Христиана Хагедорна , одного из первых датских сотрудников Бантинга и Беста (вместе с Августом Крогом ), разработали протаминцинк-инсулин . Это была первая длительно действующая альтернатива обычному инсулину. [35]

Профилактика дифтерии: 1924-1927 гг.

Первоначально созданные в 1914 году для производства дифтерийного антитоксина , лаборатории Коннота продолжали уделять первостепенное внимание искоренению дифтерии . Хотя усилия учреждения сделали антитоксин доступным для населения, болезнь оставалась одной из главных угроз общественному здоровью детей до 14 лет. [34] Целью был переход от лечения к профилактике.

В 1924 году Джон Г. Фицджеральд посетил Институт Пастера, чтобы встретиться с Гастоном Рамоном , который недавно обнаружил, что обработка сильного дифтерийного токсина формальдегидом и теплом может сделать его нетоксичным (что приведет к получению анатоксина ), что сделает его безопасным для вакцинации . Поскольку Рамон мог проверить эффективность анатоксина только в небольших масштабах в своей лаборатории, Фицджеральд передал методы Рамона Питеру Молони и попросил его «бросить все и немедленно начать готовить и улучшать анатоксин». [34] В 1925 году Эдит М. Тейлор присоединилась к Connaught Laboratories и внесла огромный вклад в улучшение процесса культивирования . [37]

Испытания в Торонто вскоре оказались успешными, продемонстрировав иммунитет у сотрудников, которым вводили анатоксин. Вскоре начались полевые испытания, начавшиеся в Виндзоре, Онтарио . В период с сентября 1925 года по февраль 1927 года было вакцинировано около 120 000 человек в 9 провинциях. Во время первоначального использования были зарегистрированы аллергические реакции среди детей старшего возраста, уже имеющих иммунитет к дифтерии. Молони разработал простой тест на реакцию (который стал известен как «тест Молони») для проверки потенциальных реагирующих лиц, чтобы избежать проблемы. [34] [38]

Результаты использования анатоксина в Гамильтоне, Онтарио, были особенно значимыми и широко признанными. В 1922 году в Гамильтоне было зарегистрировано 747 случаев и 32 случая смерти от дифтерии. К 1927 году число сократилось до 11 случаев и 1 случая смерти. В 1931 году было всего 5 случаев и ни одного случая смерти. Год спустя был зарегистрирован один случай и ни одного случая смерти. [39]

Разработка гепарина: 1928-1930-е гг.

Гепарин — это разжижитель крови ( антикоагулянт ), первоначально открытый в 1916 году Джеем Маклином и Уильямом Генри Хауэллом в Университете Джонса Хопкинса . Однако сырое вещество было токсичным и могло быть извлечено только в небольших количествах. [40] Как один из первооткрывателей инсулина Чарльз Бест вернулся из своей аспирантуры в Европе, чтобы продолжить работу в качестве помощника директора Connaught, он начал программу в 1928 году по очистке гепарина для клинического использования. Это направление развития выиграло от опыта Connaught в производстве инсулина и текущих соглашений с канадскими мясопереработчиками для получения исследовательских материалов. [35]

В 1933 году Артур Чарльз и Дэвид Скотт опубликовали первые статьи об увеличении выхода гепарина путем гниения исходных тканей. К 1936 году Чарльзу и Скотту удалось кристаллизовать экстракт гепарина в сухую форму, которую можно было вводить в солевом растворе. Это стало вторым продуктом Connaught, после инсулина, который был признан международным стандартом. Гордон Мюррей, известный хирург из больницы Toronto General Hospital , продемонстрировал, что гепарин эффективно устраняет внутренние тромбы и что он показал себя многообещающим при опасных операциях, во время которых кровь в противном случае загустевала бы слишком быстро. [35]

Первоначальные клинические испытания, начатые в апреле 1937 года или немного раньше с более грубыми формами, включали сотни сложных хирургических случаев, «в которых гепарин играл существенную и часто драматическую роль в спасении жизни». [35] Достижения, сделавшие гепарин безопасным, легкодоступным и эффективным антикоагулянтом, приветствовались на международном уровне и заложили основу для сосудистой хирургии , трансплантации органов и операций на открытом сердце . [40] [41] [42] Эти разработки также позволили Гордону Мюррею стать пионером в области искусственной почки в Северной Америке. [35] [43]

Вторая мировая война: 1939-1945

Канада вступила во Вторую мировую войну 10 сентября 1939 года. В 1940 году Connaught потеряла своего основателя и директора доктора Джона Г. Фицджеральда из-за проблем с психическим здоровьем. Роберт Дефрис , который уже руководил большей частью усилий лабораторий в 1930-х годах, занял должность директора Connaught Laboratories и Школы гигиены. [44]

В этот период наблюдалось быстрое расширение исследовательских возможностей Connaught для удовлетворения военных потребностей в защите от столбняка , тифа и других бактериальных инфекций. Лаборатории начали войну с персоналом в 252 человека; достигли пика в 1500 человек в 1944 году; и закончили войну с персоналом в 800 человек. В этот период также наблюдалось тесное сотрудничество с другими местными исследователями в Институте Бантинга (названном в честь Фредерика Бантинга ) и на кафедре бактериологии, оба в Университете Торонто . [44] В 1943 году Connaught приобрел больше производственных площадей в One Spadina Crescent , здании, первоначально построенном для колледжа Нокса , а затем во время Первой мировой войны использовавшемся для военного госпиталя Spadina , где Амелия Эрхарт работала помощницей медсестры . [45]

Столбняк

Предыдущие усилия Connaught во время Первой мировой войны (1914-1918) привели к весьма успешной кампании, сосредоточенной на лечении пострадавших солдат. В 1927 году Connaught начал развивать недавние достижения Гастона Рамона в Институте Пастера, чтобы разрабатывать различные токсоиды (инактивированные токсины, используемые для вакцинации против будущих инфекций).

Во время Второй мировой войны Connaught усилила исследования столбнячного анатоксина , чтобы устранить его негативные побочные эффекты и масштабировать производство. Эдит М. Тейлор возглавила эти усилия, опираясь на предыдущие успехи с дифтерийным анатоксином . Ее методы приготовления столбнячного токсина (из которого был приготовлен анатоксин) использовали культуру, намного более сложную, чем коммерчески доступные варианты, и давали более мощный анатоксин, который был свободен от каких-либо негативных побочных эффектов. Работа Тейлор в это время привела к тому, что в конце войны она была награждена Орденом Британской империи . [44] [37] [46]

Тиф

Тиф — это группа инфекционных бактериальных заболеваний, часто распространяемых через вшей, блох и клещей. Тиф, распространяемый платяной вшью, опустошал как военное, так и гражданское население Восточной Европы на протяжении всей Первой мировой войны и продолжал преследовать европейское население. [47] Хотя в начале Второй мировой войны вакцины от тифа не было, Служба общественного здравоохранения США и Гарвардская школа общественного здравоохранения проводили многообещающие исследования . В июле 1940 года в лабораториях Коннота Джеймс Крейги запустил поддерживаемую федеральным правительством исследовательскую программу, стремясь развить эти открытия. Их усилия привели к получению гораздо более богатой бактериальной культуры и улучшенному методу очистки на основе эфира , который заложил основу для крупномасштабной программы производства вакцин в августе 1942 года под руководством докторов Лореллы Макклелланд и Рэймонда Паркера. Операция оказалась успешной, и вскоре вакцина стала доступна как канадским, так и британским и американским войскам. На пике в Конноте ежемесячно производился один миллион доз. После войны Крейги получил медаль Комиссии по борьбе с тифом США за свою новаторскую работу. [44]

Переработка крови

По мере того, как насилие росло на театрах военных действий, росла и потребность в переливании крови раненым солдатам. В 1941 году Connaught предприняла инициативу по значительному расширению возможностей переработки крови в лиофилизированную сыворотку, которую можно было транспортировать более эффективно, чем жидкую кровь. К марту 1942 года через национальный Красный Крест ежемесячно собиралось более 11 000 донаций крови . К октябрю ежемесячно принималось более 57 000 донаций. [44] В течение войны Connaught получила более 2,5 миллионов донаций крови, что позволило предоставить 500 000 бутылок сухой сыворотки. [47]

Чтобы удовлетворить растущую потребность в производственных помещениях, некоторые мирные проекты были остановлены или сгруппированы вместе, чтобы освободить место. Бывшее здание колледжа Нокса на One Spadina Crescent было куплено в августе 1943 года, что еще больше расширило возможности производства сухой сыворотки. Connaught предоставил все помещения и услуги бесплатно. [47]

Пенициллин

Пенициллин был открыт в 1928 году Александром Флемингом , который заметил в чашке Петри плесень в воздухе (позже идентифицированную как пенициллин ) , которая, по-видимому, подавляла рост бактерий. Однако эти первоначальные результаты не получили должного внимания, хотя Флеминг провел несколько экспериментов с антибиотиком, чтобы стабилизировать соединение и доказать его безопасность для человека. [48] [49] [50] Исследователи из соседнего с Connaught Laboratories Института Бантинга также запросили небольшой образец, но не стали заниматься дальнейшей разработкой. [51] Затем в 1941 году группа под руководством Говарда Флори в Оксфордском университете завершила первоначальное повторное исследование свойств и методов приготовления пенициллина. В знак признания этой работы в 1945 году Флемингу, Флори и Чейну была присуждена Нобелевская премия . [47] [52]

Война означала большую частоту раневых инфекций, часто вызванных стафилококками («staph») и стрептококками («strep»). Поскольку спрос был высок, а выращивание пенициллина занимало недели, запасы пенициллина иссякли. Поэтому Говард Флори и Норман Хитли приняли приглашение Фонда Рокфеллера приехать в Северную Америку, чтобы нарастить производственные мощности. В Торонто доктора Филлип Гри и Элис Грей из кафедры патологии и бактериологии Университета Торонто начали эту работу в сотрудничестве с докторами К. К. Лукасом и С. Ф. Макдональдом из Института Бантинга. [47] [51]

После первых успехов в химической подготовке Национальный исследовательский совет Канады организовал крупномасштабное производство через лаборатории Коннота в 1943 году. [47] Работа «проводилась двадцать четыре часа в сутки, семь дней в неделю» и включала тесное сотрудничество в Бостоне, Торонто, Нью-Йорке и Оксфорде. [51] Фактически это была «крупная военная операция в лабораториях», организованная с прицелом на высадку «Дня Д» в оккупированной Франции в июне 1944 года. [44]

Испытание и распространение вакцины против полиомиелита: 1946-1960-е гг.

В течение первой половины 20-го века вспышки полиомиелита становились все более масштабными и серьезными, поскольку болезнь поражала большинство провинций с запада на восток. В 1953 году, в год самой тяжелой эпидемии полиомиелита в Канаде, в общей сложности почти 9000 случаев унесли жизни 494 человек по всей стране. [53]

В 1946 году Роберт Дефрис , директор Connaught Laboratories, начал инициативу по решению растущей проблемы полиомиелита. Чтобы отразить расширяющийся масштаб вирусологических исследований учреждения, Connaught был переименован в «Connaught Medical Research Laboratories». Инициатива выиграла от всплеска доступного финансирования исследований полиомиелита, особенно из Соединенных Штатов, где личный опыт Франклина Д. Рузвельта в области полиомиелита привел к созданию Национального фонда детского паралича (NFIP), позже переименованного в March of Dimes . Первыми в инициативу по полиомиелиту были привлечены Кленнел ван Ройен и Эндрю Дж. Роудс. После особенно серьезной эпидемии, поразившей общину инуитов Иглулигаарджук в Северо-Западных территориях, арктические исследования Labs показали, что полиомиелит имел очень мало общего с географией или летним «сезоном полиомиелита», факторами, которые, как считалось, влияли на заразность заболевания. [53]

В 1949 году исследователи из Connaught открыли чисто синтетическую смесь из 60 ингредиентов, которая эффективно питала клетки, необходимые для культивирования вирусов. Они назвали ее «Среда 199», найдя смесь после 198 попыток и более двух лет экспериментов. В ноябре 1951 года команда Medium 199 предоставила группе исследователей полиовируса образец, который эффективно устранил препятствия, с которыми столкнулись исследователи полиовируса при культивировании полиовируса. Новости об успехе достигли Джонаса Солка в Питтсбурге, который, получив поставку Medium 199, смог подготовить небольшую партию вакцины против полиомиелита для ее первого использования человеком. Тем временем Леоне Н. Фаррелл , также исследователь из Connaught и одна из немногих женщин, получивших докторскую степень в области наук в первой половине двадцатого века, возглавила прогресс в методах крупномасштабного производства. В начале июля 1953 года Национальный фонд детского паралича спонсировал массовое полевое испытание в 44 штатах США, Канаде и Хельсинки , Финляндия. Connaught стала ответственной за поставку полиовирусных жидкостей для полевых испытаний и отправила около 3000 литров. 12 апреля 1955 года было объявлено, что вакцина на 60–90 % эффективна против трех антигенных типов полиовируса, и была немедленно лицензирована для использования в США и Канаде. [53]

В США лицензии на производство вакцин были выданы пяти фармацевтическим компаниям: Eli Lilly , Parke-Davis , Wyeth , Pitman-Moore и Cutter . Вскоре после этого, в том, что стало известно как инцидент Cutter , некоторые партии вакцины из калифорнийских Cutter Laboratories привели к вспышке полиомиелита и были немедленно отозваны. Служба эпидемиологической разведки Центра инфекционных заболеваний обнаружила, что два производственных пула, изготовленных Cutter Labs, содержали живой полиовирус. [54] 7 мая Генеральный хирург США приостановил всю программу вакцинации страны. [53]

В Канаде вакцина Connaught была единственной используемой версией, и не было выявлено ни одного случая полиомиелита, связанного с ее производством. Поэтому канадское использование вакцины продолжалось непрерывно. Политическая и общественная уверенность в вакцине к северу от границы во время инцидента с Каттером помогла проложить путь для возобновления иммунизации от полиомиелита в июле 1955 года в США. [53]

Лаборатории Коннота продолжали совершенствовать и расширять производство вакцины против полиомиелита во второй половине 1950-х и в начале 1960-х годов.

Ликвидация оспы: 1960-е — начало 1970-х гг.

До 1960-х годов

Оспа — это очень заразное заболевание, которое приводило к летальному исходу на протяжении большей части зафиксированной истории человечества. Различные методы вариоляции (защиты от оспы) были задокументированы по всему миру, наиболее известные записи об устоявшейся практике относятся к династии Мин (современный Китай) в 15 веке. [55] [56] В Европе вариоляция была принята в 18 веке через Константинополь . На рубеже веков и в 19 веке ряд лиц, включая Бенджамина Джести и Эдварда Дженнера, начали демонстрировать значительный успех, используя вакцину, изготовленную из материала коровьей оспы. [57] В конечном итоге вариоляция пришла в упадок, поскольку вакцины доказали свою эффективность и стали более востребованными. [55]

В современной Канаде история оспы восходит к контакту европейцев с коренными народами в 17 веке. Поскольку у аборигенного населения не было естественного иммунитета , оспа опустошала население, с которым контактировали поселенцы. Сначала она распространилась в Новой Франции около Тадуссака в 1616 году и быстро достигла племен в Приморских островах , заливе Джеймса и районе Великих озер . [58] Она достигла западных прибрежных районов Канады в 1780-х годах. [59] [60] Во многих случаях болезнь использовалась с официального разрешения британских войск в качестве формы бактериологической войны для подавления коренного населения. [61] [62] [63] [64] После того, как в 1796 году Джон Клинч привез в Канаду вакцину от оспы , были предприняты более согласованные усилия по сдерживанию дальнейшего распространения оспы.

Между 1885 и 1907 годами вакцинная ферма доктора Александра Стюарта в Палмерстоне, Онтарио, успешно обеспечивала надежные поставки вакцин для большей части Канады. [55] В 1916 году недавно созданная Connaught Laboratories приобрела оборудование вакцинной фермы в Онтарио и взяла на себя производственный процесс, чтобы взять под контроль внутренние случаи [ написание? ] к 1940-м годам. [55] [65] Институт микробиологии и гигиены (ныне INRS-Institut Armand-Frappier  [FR] ) при Монреальском университете начал подготовку вакцины против оспы в 1939 году, в первую очередь для распространения в Квебеке . [65]

Сотрудничество со Всемирной организацией здравоохранения

В дополнение к рутинным внутренним потребностям иммунизации в Канаде, спрос на вакцину от оспы компании Connaught увеличился в годы войны, учитывая военные нужды и растущие масштабы транснациональных медицинских операций. Одновременно фармацевтическая промышленность была радикально преобразована такими взаимосвязанными факторами, как послевоенный бум , массовое производство на фабриках , возросшие барьеры для входа и серьезная консолидация частной промышленности (только в 1951 году Pfizer открыла дочерние компании в девяти новых странах). [66] Мелкие отечественные производители попали под иностранный контроль, поскольку они не могли конкурировать в масштабах, требуемых новой технологией. [67] Учитывая эти события, к 1950-м годам руководство Labs увидело необходимую и выгодную нишу на растущем международном рынке вакцины от оспы. [65]

Чтобы удовлетворить требования по транспортабельности и более длительному сроку хранения, Connaught начала свои усилия по производству сухой версии вакцины под руководством Клива Р. Эмиса, ранее работавшего в Институте Листера . В 1967 году учреждение вступило в официальное сотрудничество со Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) по ее программе ликвидации оспы . [65] Под руководством Роберта Дж. Уилсона (тогдашнего помощника директора Connaught) и Пола Фенье, Connaught взяла на себя региональную ответственность за усилия по ликвидации оспы в Латинской Америке, особенно в Бразилии. Их первые усилия были сосредоточены на обеспечении доступности высококачественных местных поставок вакцин. [68] ВОЗ кодифицировала стандарты производства вакцин в своем документе « Методология производства лиофилизированной вакцины против оспы» , основанном в значительной степени на опыте Connaught и инициативе Уилсона и Фенье. [69] К осени 1968 года пять основных производителей вакцин в Латинской Америке соответствовали или почти соответствовали требуемым стандартам адекватной эффективности, стабильности и бактериологической стерильности. [65] В 1969 году Коннот был назначен Региональным справочным центром ВОЗ по вакцинам против оспы в регионе Америки. [70]

В глобальном масштабе в 1950-х годах ежегодно регистрировалось около 50 миллионов случаев. Благодаря транснациональному сотрудничеству эта цифра была значительно снижена до 10-15 миллионов случаев в 1967 году. [71] Последний случай заболевания естественным путем был подтвержден в Сомали 26 октября 1977 года. Всемирная организация здравоохранения объявила оспу искорененной в 1980 году. [72]

Передача права собственности и приватизация

Перевод в Корпорацию развития Канады

Начиная с середины 1960-х годов Университет Торонто начал подвергать сомнению свое право дальнейшего владения Коннотом. Как сообщает в исторической справке Фонд Коннота университета: «Консолидация деятельности лабораторий на территории Steeles Ave., особенно после административного отделения лабораторий от Школы гигиены в 1955 году, подчеркнула их географическую удаленность от главного кампуса университета (20 км), а также растущее академическое разделение. Наблюдался явный дрейф в том, что было более обычными научными и исследовательскими предприятиями, и в возможностях преподавания и руководства аспирантурой перекрестно назначенными членами персонала Коннота. Кроме того, резко растущие нормативные требования, растущий экспортный бизнес и усиленная международная конкуренция создали сложную ситуацию. Новые производственные мощности, построенные в соответствии с более высокими стандартами, были срочно необходимы. Тем не менее, ресурсы самодостаточных лабораторий были ограничены, и университет с трудом справлялся с требованиями, вызванными взрослением поколения послевоенного бума рождаемости. В 1971-72 годах это чувство неопределенности резко усилилось, особенно после того, как университет получил заманчивое предложение купить лаборатории Коннота и превратить их в Компания, ориентированная на прибыль». [73] Университет использовал доходы от продажи для создания Фонда Коннота, который поддерживает аспирантов, начинающих исследователей, междисциплинарные группы и новаторов. [74]

В июне 1972 года Connaught Medical Research Laboratories была продана Canada Development Corporation (CDC) за 25 миллионов канадских долларов и стала известна как «Connaught Laboratories Limited». [75] С точки зрения логистики она была зарегистрирована как «CDC Life Sciences Inc.» в рамках подразделения здравоохранения CDC под названием «ConnLab Holdings Ltd.» [76] [77] [78] В то время CDC, ответственная за разработку и поддержание контролируемых Канадой компаний в частном секторе посредством сочетания государственных и частных инвестиций, находилась в федеральной собственности. Тем не менее, продажа продолжала вызывать споры в последующие годы, поскольку Labs стали ориентированными на прибыль и стали объектом правительственного расследования по обвинениям в ненадлежащем управлении и ухудшении производственных стандартов. [79] К 1974 году Connaught повысила цены с однодневным уведомлением на большинство продуктов, включая инсулин, так что в одном отчете отмечалось, что «некоторые из ее оптовых цен на инсулин стали выше, чем верхние розничные цены в США, обнаруженные в чеке прямо через границу в Ниагарском водопаде». Более серьезная оплошность была отмечена в отношении необъявленного повышения эффективности вакцины против оспы, что вызвало сильную реакцию у пациентов и встревожило органы здравоохранения в Саскачеване. [80] В следующем феврале The Globe and Mail опубликовали серию статей, расследовавших деятельность Connaught в рамках CDC. [81] В отдельном обзоре 1989 года повторилось, что «сотрудники были сокращены, и были разработаны планы по продаже земли и других активов для получения наличных денег для покрытия финансовых убытков». [30]

Экспансия в Соединенные Штаты

В 1978 году Connaught расширила свое присутствие в Соединенных Штатах, приобретя предприятие по производству вакцин в Свифтвотере, штат Пенсильвания . [75] [82] В результате расширения была создана «Connaught Laboratories Inc.», дочерняя компания Connaught Laboratories Ltd в США. Приобретенное предприятие ранее принадлежало Merrell-National Laboratories, крупнейшему производителю вакцины от свиного гриппа в рамках неудачной программы массовой иммунизации правительства США в 1976 году и единственному источнику вакцины от желтой лихорадки в Соединенных Штатах. [83]

Расширение состояло из трехсторонней сделки между Connaught Laboratories Ltd., Richardson-Merrell Inc. и Salk Institute for Biological Studies . Salk Institute возьмет на себя все научно-исследовательское и производственное предприятие Richarson-Merrell, когда компания выйдет с рынка. Connaught приобретет мощности по производству вакцин у Salk Institute. [83]

Приватизация и продажа Институту Мерье

К 1984 году государственное предпринимательство стало немодным под руководством Брайана Малруни , и CDC Life Sciences была продана частному сектору. [84] [85] Её активы, включая Connaught, были проданы через два публичных выпуска в 1984 и 1987 годах. [30] После продажи акций CDC Life Sciences Inc. была переименована в «Connaught Biosciences Inc.» 4 июля 1988 года. [77]

В апреле 1988 года французский Institut Mérieux попытался купить контрольный пакет акций Connaught, но был заблокирован комиссиями по ценным бумагам Онтарио и Квебека, поскольку приобретение было выгодно одной группе акционеров по сравнению с другими. Год спустя, 7 марта 1989 года, Institut Mérieux предложил слияние Connaught и его фармацевтического подразделения, в результате которого Mérieux стал бы владеть 51% объединенных операций. [86] [87] [88] Этот шаг был отклонен акционерами. [89] В сентябре 1989 года швейцарская Ciba-Geigy (теперь Novartis ) и калифорнийская Chiron Corporation сделали совместное предложение в размере 30 долларов за акцию (764 миллиона долларов США). Institut Mérieux сделал еще одну заявку на Connaught, превзойдя совместное предложение ставкой в ​​размере 37 долларов за акцию (813 миллионов долларов США). [90] В октябре канадское правительство отклонило первоначальную заявку на том основании, что предложение не может быть оценено как приносящее «чистую выгоду» Канаде. [91] В то время Connaught была крупнейшим в мире производителем вакцин против гриппа, но больше не производила инсулин, вместо этого «по иронии судьбы... продавая инсулиновую продукцию, произведенную Novo Nordisk Group of Denmark». [30] [76] [92]

Поскольку в 1972 году продажа лабораторий CDC предусматривала, что фармацевтическая фирма не может быть продана иностранной компании, Университет Торонто выступил против слияния «на том основании, что иностранное поглощение будет означать потерю расходов на исследования и рабочих мест в Канаде». [93] [94] Компания Connaught обратилась в суд с просьбой о судебном запрете , чтобы заблокировать продажу, но сняла свое возражение после соглашения с Мерье о том, что поддержка медицинских исследований будет продолжена, если заявка компании будет успешной. [95] [96] Канадское правительство одобрило заявку на Connaught в декабре 1989 года. [97] Этот шаг подвергся критике со стороны многих, включая либерального депутата Джима Петерсона , который критиковал промышленную политику Брайана Малруни и заявил, что «ни одна другая промышленно развитая страна... не допустит поглощения своей ведущей биотехнологической фирмы». [89]

Connaught была продана Mérieux и преобразована в североамериканский компонент Pasteur Mérieux Connaught (PMC), принадлежащий материнской компании Mérieux, Rhône-Poulenc . [89] После передачи права собственности на Connaught, "Connaught Biosciences Inc." была официально распущена в 1990 году. [77] Спустя десятилетие, в 1999 году, Rhône-Poulenc объединилась с Hoechst из Германии, чтобы создать Aventis . Таким образом, PMC стала Aventis-Pasteur, дочерней компанией Aventis, занимающейся вакцинами. В 2004 году Aventis была приобретена Sanofi . Aventis-Pasteur, дочерняя компания по вакцинам, стала Sanofi Pasteur . [98] [75]

Сегодня объекты Connaught Laboratories известны как «Коннахтский кампус» Sanofi Pasteur. [98]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Ратти, Кристофер Дж. «Истоки: от Connaught Fund & Back to Connaught Laboratories». Connaught Fund . Получено 12 апреля 2019 г.
  2. ^ «Нобелевские лекции, физиология и медицина 1901-1921: Эмиль фон Беринг». NobelPrize.org . Амстердам: Elsevier Publishing Company. 1967 . Получено 12 апреля 2019 г. .
  3. ^ Маркел, Ховард (2007-07-10). «Дифтерия — Вакцины — Лошади». The New York Times . ISSN  0362-4331 . Получено 2019-04-12 .
  4. ^ ab "Waging War on Infection". Журнал Университета Торонто . 23 сентября 2014 г. Получено 28 мая 2019 г.
  5. ^ abcde Ратти, Кристофер Дж. "Connaught Laboratories & The Crucible of World War I". Connaught Fund . Получено 12 апреля 2019 г.
  6. ^ «Биография – ГУДЕРХЭМ, сэр АЛЬБЕРТ ЭДВАРД – Том XVI (1931-1940) – Словарь канадской биографии». www.biographi.ca . Получено 28.05.2019 .
  7. ^ ab "Wartime Tragedies - Influenza, 1918-1919". Канада и Первая мировая война . Получено 28.05.2019 .
  8. ↑ Отчет Королевской комиссии по финансам университетов. Торонто: King's Publisher. 1921. стр. 36–38 – через Публичную библиотеку Торонто: Исследовательские и справочные библиотеки. {{cite book}}: |website=проигнорировано ( помощь )
  9. ^ Блисс, Майкл (2007-05-15). Открытие инсулина. Издательство Чикагского университета. ISBN 9780226058993.
  10. ^ Альтман, Лоуренс К. (1982-09-14). «Бурное открытие инсулина: наконец-то скрытая история рассказана». The New York Times . ISSN  0362-4331 . Получено 29.05.2019 .
  11. ^ abcdefg Ратти, Кристофер Дж. «Connaught Laboratories & The Making of Insulin». Connaught Fund .
  12. ↑ Комитет по инсулину Совета управляющих Университета Торонто (25 января 1922 г.). «Меморандум в отношении сотрудничества Лабораторий антитоксинов Коннота в исследованиях, проводимых доктором Бантингом, мистером Бестом и доктором Коллипом под общим руководством профессора Дж. Дж. Р. Маклеода с целью получения экстракта поджелудочной железы, оказывающего специфическое воздействие на концентрацию сахара в крови». Библиотеки Университета Торонто .
  13. ^ «Работа над диабетом показывает прогресс в борьбе с болезнью». Toronto Star Weekly . Библиотеки Университета Торонто. 14 января 1922 г.
  14. ^ Флетчер, АА (17 ноября 1962 г.). «Ранние клинические опыты с инсулином». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 87 (20): 1052–5. PMC 1849803. PMID  13945508 . 
  15. ↑ Бантинг, Фредерик Г. (декабрь 1921 г. – январь 1922 г.). «История болезни Леонарда Томпсона». Библиотеки Торонтского университета .
  16. ↑ Бантинг, Фредерик Г. (16 августа 1922 г.). «История болезни Элизабет Хьюз». Библиотеки Торонтского университета .
  17. ↑ Вудбери, Дэвид Оукс (февраль 1963 г.). «Пожалуйста, спасите моего сына!». Библиотеки Торонтского университета .
  18. ^ "Нобелевская премия по медицине присуждена докторам Бантингу и Маклеоду из Торонто, открывшим инсулин для лечения диабета". Библиотеки Торонтского университета . New York Herald. 26 октября 1923 г.
  19. ^ "Маклеод присуждает Коллипу половину своей Нобелевской премии". Toronto Daily Star . Библиотеки Университета Торонто. 7 ноября 1923 г.
  20. ^ Королевский Каролинский институт (1923). «Медаль Нобелевской премии, вписанная в Ф. Г. Бантинга». Библиотеки Университета Торонто . Стокгольм.
  21. ^ Королевский Каролинский институт (1923). «Ссылка на Ф. Г. Бантинга и Дж. Дж. Р. Маклеода, сопровождающая Нобелевскую премию». Библиотеки Торонтского университета . Стокгольм.
  22. ^ «Усердная работа доктора Бантинга принесла ему Нобелевскую премию». New York Herald . Библиотеки Торонтского университета. 4 ноября 1923 г.
  23. ^ "Университет чествует профессоров Бантинга и Маклеода как лауреатов Нобелевской премии по медицине на банкете совета управляющих, состоявшемся в Hart House". The Globe . Библиотеки Университета Торонто. 27 ноября 1923 г.
  24. ^ «Четверо мужчин разделят Нобелевскую премию». Библиотеки Университета Торонто. Ноябрь 1923 г.
  25. ^ "UofT Board of Governors - Insulin Committee". Библиотеки Университета Торонто . Получено 10 июня 2019 г.
  26. ^ Комитет по инсулину Торонтского университета (1925). «Меморандум о курсе, проводимом Торонтским университетом в области развития производства инсулина». Библиотеки Торонтского университета .
  27. ^ Бантинг, Ф. Г.; Бест, Ч. Х.; Коллип, Дж. Б. (ноябрь 1922 г.). «Черновик патента на производство инсулина в Великобритании». Библиотеки Торонтского университета .
  28. ^ Бантинг, Ф. Г.; Бест, Ч. Х.; Коллип, Дж. Б. (19 декабря 1922 г.). «Документы, представленные с заявкой в ​​Канадское патентное ведомство на патент». Библиотеки Торонтского университета .
  29. ↑ Бантинг, Фредерик Г. (27 января 1923 г.). «Письмо сэру Роберту Фальконеру относительно взглядов Бантинга на патенты». Библиотеки Торонтского университета .
  30. ^ abcd Энчин, Харви (30 сентября 1989 г.). «История подпитывает национализм и глобальные торговые дебаты». The Globe and Mail . стр. B1. ISSN  0319-0714.
  31. ^ ab Университетский комитет по инсулину Торонтского университета (8 ноября 1923 г.). «Отчет о ситуации в различных зарубежных странах». Библиотеки Университета Торонто .
  32. ↑ Патентное ведомство Дании (27 февраля 1924 г.). «Патент Дании № 34874». Библиотеки Университета Торонто .
  33. ^ "Новая лаборатория". The Globe . Торонто, Онтарио. 1 августа 1923 г. стр. 11. ISSN  0839-3680.
  34. ^ abcd Ратти, Кристофер Дж. «Неумолимый темп: Connaught Labs, инновации в области инсулина, строительство школ и победа над дифтерией, 1923–29». Фонд Connaught .
  35. ^ abcdef Ратти, Кристофер Дж. «От инсулина к гепарину: инновации в лабораториях Коннота в 1930-е годы». Фонд Коннота .
  36. ↑ Скотт, Дэвид Алимер; Фишер, Альберт Мэдден (май 1935 г.). «Кристаллический инсулин». Biochemical Journal . 29 (5): 1048–1054. doi :10.1042/bj0291048. ISSN  0264-6021. PMC 1266596. PMID 16745762  . 
  37. ^ ab "Вакцины и иммунизация: эпидемии, профилактика и канадские инновации - профили". Музей здравоохранения в Кингстоне . Получено 2019-06-07 .
  38. ^ Андервуд, Э. Эшворт (1935). «Тест на реакцию дифтерийного анатоксина (Молони): его применение и значение». Журнал гигиены . 35 (4): 449–475. doi : 10.1017 /s0022172400032496. ISSN  0022-1724. JSTOR  3859776. PMC 2170935. PMID  20475296. 
  39. ^ DEADMAN, WILLIAM J.; ELLIOTT, FJ (1933). «Лабораторная история дифтерии в Гамильтоне». Canadian Public Health Journal . 24 (3): 137–141. ISSN  0319-2652. JSTOR  41976815.
  40. ^ ab "Финансирование первых клинических испытаний гепарина". Banting and Best Research Foundation . Получено 2019-06-03 .
  41. ^ «Описано применение гепарина». The Globe and Mail . 21 октября 1941 г. стр. 18. ISSN  0319-0714.
  42. ^ «Британские хирурги приветствуют успех гепарина в Торонто». The Globe and Mail . 4 июня 1939 г. стр. 2. ISSN  0319-0714.
  43. ^ "Гордон Мюррей". Канадская энциклопедия . Получено 2019-06-03 .
  44. ^ abcdef Ратти, Кристофер Дж. «Connaught Labs, Вторая мировая война и биотехнологические инновации». Connaught Fund . Получено 7 июня 2019 г.
  45. ^ Брэдберн, Джейми (2016-11-08). "Краткая история одного Спадина-Кресент". Torontoist . Получено 2019-06-07 .
  46. ^ Блатервик, Джон (1 октября 2017 г.). «Офицер — Орден Британской империи» (PDF) . Канадские ордена, награды и медали . стр. 57 . Получено 7 июня 2019 г. .
  47. ^ abcdef DEFRIES, RD (1948). «Коннахтские медицинские исследовательские лаборатории 1914-1948». Канадский журнал общественного здравоохранения . 39 (8): 330–344. ISSN  0008-4263. JSTOR  41979831. PMID  18878250.
  48. ↑ Лакс, Эрик (февраль 2005 г.). Плесень в пальто доктора Флори: история пенициллинового чуда. Macmillan. ISBN 9780805077780.
  49. ^ Флеминг, А. (2001). «Об антибактериальном действии культур пеницилла, с особым акцентом на их использование при изоляции B. influenzae. 1929». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 79 (8): 780–790. ISSN  0042-9686. PMC 2566493. PMID 11545337  . 
  50. ^ Уэйнрайт, Милтон; Свон, Гарольд Т. (январь 1986 г.). «CG Paine и самые ранние сохранившиеся клинические записи о терапии пенициллином». История медицины . 30 (1): 42–56. doi :10.1017/S0025727300045026. ISSN  0025-7273. PMC 1139580. PMID 3511336  . 
  51. ^ abc MacTaggart, Ken W. (1 декабря 1943 г.). «Это пенициллин». Архив Maclean's . Получено 10 июня 2019 г.
  52. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1945 года". NobelPrize.org . Получено 10 июня 2019 г.
  53. ^ abcde Ратти, Кристофер Дж. "Connaught Labs, Polio Research & Conquering "The Crippler"". Connaught Fund . Получено 22.03.2019 .
  54. ^ Оффит, Пол А. (2005-04-07). «Инцидент с резаком, 50 лет спустя». New England Journal of Medicine . 352 (14): 1411–1412. doi :10.1056/NEJMp048180. ISSN  0028-4793. PMID  15814877.
  55. ^ abcd Хьюстон, К. Стюарт; Макинтайр, Джон У. Р. (1999-12-14). «Оспа и ее контроль в Канаде». CMAJ . 161 (12): 1543–1547. ISSN  0820-3946. PMC 1230874 . PMID  10624414. 
  56. ^ Нидхэм, Джозеф (2000-04-13). Наука и цивилизация в Китае: Том 6, Биология и биологическая технология, Часть 6, Медицина. Cambridge University Press. ISBN 9780521632621.
  57. ^ Pead, Patrick J. (2003-12-20). «Бенджамин Джести: новый свет на заре вакцинации». The Lancet . 362 (9401): 2104–2109. doi :10.1016/S0140-6736(03)15111-2. ISSN  0140-6736. PMID  14697816. S2CID  4254402.
  58. ^ "Оспа". Канадская энциклопедия . Получено 10 июня 2019 г.
  59. ^ Хоппер, Тристин (21.02.2017). «Все были мертвы: когда европейцы впервые прибыли в Британскую Колумбию, они оказались в условиях последствий холокоста». National Post . Получено 10.06.2019 .
  60. ^ Харрис, Коул (1994). «Голоса катастрофы: оспа вокруг пролива Джорджия в 1782 году». Этноистория . 41 (4): 591–626. doi :10.2307/482767. ISSN  0014-1801. JSTOR  482767.
  61. ^ Уоррен, Кристофер (2014-01-02). «Оспа в Сиднейской бухте – кто, когда, почему?». Журнал австралийских исследований . 38 (1): 68–86. doi :10.1080/14443058.2013.849750. ISSN  1444-3058. S2CID  143644513.
  62. ^ «Ветряная оспа или оспа в колонии в Сиднейской бухте в апреле 1789 года». Radio National . 2010-09-17 . Получено 2019-06-10 .
  63. ^ Гилл, Гарольд Б. младший (весна 2004 г.). «Колониальная бактериологическая война». Colonial Williamsburg Journal . Получено 10 июня 2019 г.
  64. ^ Диксон, Дэвид (2005). Никогда больше не приходить к миру: восстание Понтиака и судьба Британской империи в Северной Америке. Издательство Университета Оклахомы. ISBN 9780806136561.
  65. ^ abcde Ратти, Кристофер Дж. «Connaught Labs, оспа и остановка «пятнистого монстра»». Connaught Fund . Получено 11 июня 2019 г.
  66. ^ Уолш, Робин (1 октября 2010 г.). «История фармацевтической промышленности». PharmaPhorum .
  67. ^ "Фармацевтическая промышленность". Канадская энциклопедия . 4 марта 2015 г. Получено 11 июня 2019 г.
  68. ^ Стивен Палмер; Жилберто Хохман; Даниэли Арбекс (2010). «Ликвидация оспы, посещение лабораторий и туризм: путевые заметки канадского ученого в Бразилии». История, Сьенсиас, Сауде - Мангиньос . 17 (3). ISSN  0104-5970.
  69. ^ Организация, Всемирное здравоохранение (1968). «Методология производства лиофилизированной противооспенной вакцины». Всемирная организация здравоохранения . hdl :10665/67966.
  70. ^ Феннер, Франк; Ладный, Иван Данилович; Ежек, Зденек; Арита, Исао; Хендерсон, Дональд А. (1988). Оспа и ее искоренение . Всемирная организация здравоохранения. hdl :10665/39485. ISBN 9789241561105.
  71. ^ "WHO | Оспа". 2007-09-21. Архивировано из оригинала 2007-09-21 . Получено 2019-06-10 .
  72. ^ "WHO | Программа ликвидации оспы - SEP (1966-1980)". WHO . Архивировано из оригинала 18 мая 2010 года . Получено 2019-06-10 .
  73. ^ "Глава 12: Разрыв 1966-1972 | Фонд Коннота". connaught.research.utoronto.ca .
  74. ^ "Исследования и инновации | Университет Торонто". Архивировано из оригинала 29-06-2023.
  75. ^ abc "Sanofi Pasteur - The Legacy Project". thelegacyproject.ca . Получено 23.07.2019 .
  76. ^ ab "Старый контракт может помешать слиянию фармацевтических компаний". The Ottawa Citizen . Canadian Newsstream. 11 апреля 1989 г. стр. B7. ISSN  0839-3222.
  77. ^ abc "Connaught Biosciences Inc". OpenGovCA . Получено 4 июня 2019 г. .
  78. ^ Geekie, DA (5 февраля 1977 г.). «Почему CMA создала комитет для расследования дела Коннота?». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 116 (3): 293–294. PMC 1878940 . 
  79. ^ Джеральд, МакОлифф; Холлобон, Джоан; Маршалл, Джон (26 февраля 1975 г.). «КОННОТ И CDC: Проблемы в пробирках, сокровищница всемирно известной канадской фирмы». The Globe and Mail . стр. 1. ISSN  0319-0714.
  80. ^ МакОлифф, Джеральд; Холлобон, Джоан; Маршалл, Джон (26 февраля 1975 г.). «Цены и недосмотры портят репутацию в Канаде: иностранные активы могут навредить выходу Connaught CDC на мировой рынок здравоохранения, который имеет приоритет над бизнесом фирмы на родине». The Globe and Mail . стр. 4. ISSN  0319-0714.
  81. ^ Маколифф, Джеральд; Холлобон, Джоан; Маршалл, Джон (26 февраля 1975 г.). «Коннахт и CDC». The Globe and Mail . ISSN  0319-0714.
  82. ^ "МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Краткая история Коннахта". The Ottawa Citizen . 7 октября 1991 г. стр. A5. ISSN  0839-3222.
  83. ^ ab "Connaught производит некоторые вакцины в США". The Globe and Mail . 21 января 1978 г. стр. 16.
  84. ↑ Гоар, Кэрол (31 декабря 1987 г.). «Посинение Канады В 1987 г. эта страна тихо присоединилась к капиталистическому возрождению по искусному генеральному плану Малруни». Toronto Star . стр. A16. ISSN  0319-0781.
  85. ↑ Уолком, Томас; Квинтер, Монте (12 октября 1989 г.). «Петерсон должен спасти Коннахт для Канады». Toronto Star . Canadian Newsstream. стр. A17. ISSN  0319-0781.
  86. ↑ Benzing, Karen; McMurdy, Deirdre (7 марта 1989 г.). «Institut Merieux предлагает слияние с Connaught». Financial Post . Торонто, Онтарио: Canadian Newsstream. стр. 52. ISSN  0838-8431.
  87. ↑ Бертин, Оливер (7 марта 1989 г.). «Мерье снова нацелился на Коннахт». The Globe and Mail . Canadian Newsstream. стр. B11. ISSN  0319-0714.
  88. ↑ Маккарти, Шон (15 июля 1989 г.). «Connaught усилит исследования, если сделка с Мерье состоится». Toronto Star . стр. C1. ISSN  0319-0781.
  89. ^ abc McGee, Suzanne (14 декабря 1989 г.). «Merieux Bid Wins In Canadian Fight For Vaccine Firm». Wall Street Journal . стр. B4. ISSN  0099-9660.
  90. ^ "Коннотское предложение соперника перекрыто Мерье". New York Times . 26 сентября 1989 г. стр. D5. ISSN  0362-4331.
  91. ^ «Французское предложение о приобретении Коннахта застопорилось». New York Times . 14 октября 1989 г. стр. 1.35. ISSN  0362-4331.
  92. ^ "Pasteur Merieux Connaught Canada". The Globe and Mail . 24 июля 1997 г. стр. B4. ISSN  0319-0714.
  93. ^ "Merieux Bid Gains". New York Times . 26 октября 1989 г. стр. D5. ISSN  0362-4331.
  94. ^ Роземан, Эллен (29 июня 1989 г.). «Канадские права на инсулин теперь разделены по всему миру». The Globe and Mail . стр. B14. ISSN  0319-0714.
  95. ↑ Фергюсон, Джонатан (2 октября 1989 г.). «U of T почти достиг соглашения о продаже нарколаборатории». Toronto Star . Canadian Newsstream. стр. D1. ISSN  0319-0781.
  96. ↑ Раск, Джеймс (26 октября 1989 г.). «Merieux, U of T достигают соглашения по Коннахту». The Globe and Mail . стр. B1. ISSN  0319-0714.
  97. ^ «Канада одобряет предложения Коннахта». New York Times . 14 декабря 1989 г. стр. D5. ISSN  0362-4331.
  98. ^ ab "Sanofi Pasteur Limited (ранее Connaught) | Открытие и ранняя разработка инсулина". Библиотеки Университета Торонто . Получено 11 июня 2019 г.

Библиография

Внешние ссылки