Адренолейкодистрофия (АЛД) — заболевание , сцепленное с Х-хромосомой . Это результат накопления жирных кислот , вызванного нарушением пероксисомального бета-окисления жирных кислот , что приводит к накоплению жирных кислот с очень длинной цепью в тканях по всему организму. Наиболее сильно поражаются ткани миелина в центральной нервной системе , коры надпочечников и клеток Лейдига в семенниках. Накопление длинноцепочечных жирных кислот вызывает повреждение миелиновой оболочки нейронов головного мозга, что приводит к судорогам и гиперактивности. Другие симптомы включают проблемы с речью, слушанием и пониманием устных инструкций.
Клинически АЛД представляет собой гетерогенное заболевание, демонстрирующее несколько различных фенотипов и не имеющее четкой картины корреляции генотип-фенотип . Как Х-сцепленное заболевание, АЛД чаще всего встречается у мужчин; однако примерно у 50% гетерозиготных женщин в более позднем возрасте проявляются некоторые симптомы. Примерно у двух третей пациентов с АЛД развивается детская церебральная форма заболевания, которая является наиболее тяжелой формой. Для него характерно нормальное развитие в раннем детстве с последующим быстрым перерождением в вегетативное состояние . Другие формы АЛД различаются по времени начала и клинической тяжести: от надпочечниковой недостаточности до прогрессирующего парапареза в раннем взрослом возрасте.
АЛД вызывается мутациями в ABCD1 , гене, расположенном на Х-хромосоме , который кодирует АЛД, пероксисомальный мембранный белок-переносчик . Точный механизм патогенеза различных форм АЛД неизвестен. Биохимически у людей с АЛД наблюдается очень высокий уровень неразветвленных, насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью, особенно церотовой кислоты (26:0). Уровень церотовой кислоты в плазме не коррелирует с клинической картиной. Варианты лечения АЛД ограничены. При детской церебральной форме вариантами лечения являются трансплантация стволовых клеток и генная терапия , если заболевание обнаружено на ранних стадиях клинического течения. Надпочечниковую недостаточность у пациентов с АЛД можно успешно лечить. АЛД является наиболее распространенным пероксисомальным врожденным нарушением метаболизма, частота встречаемости которого оценивается от 1:18 000 до 1:50 000. Он не имеет значительно более высокой заболеваемости ни в одной конкретной этнической группе.
ALD может проявляться по-разному. Различные проявления осложняются характером Х-сцепленного рецессивного наследования. Описано семь фенотипов у мужчин с мутациями ABCD1 и пять у женщин. [1] Начальные симптомы у мальчиков, страдающих детской церебральной формой АЛД, включают эмоциональную нестабильность, гиперактивность и деструктивное поведение в школе. У пожилых пациентов с церебральной формой наблюдаются аналогичные симптомы. При отсутствии лечения церебральная АЛД характеризуется прогрессирующей демиелинизацией, приводящей к вегетативному состоянию и смерти. [2] У взрослых мужчин с проявлениями адреномиелоневропатии первоначально наблюдаются ригидность мышц, парапарез и сексуальная дисфункция. [3] [4] Все пациенты с клинически распознаваемыми фенотипами АЛД подвержены риску надпочечниковой недостаточности. [2] Не существует надежного способа предсказать, какая форма заболевания разовьется у пострадавшего человека, поскольку в семьях демонстрируются множественные фенотипы. [5] Начало надпочечниковой недостаточности часто является первым симптомом, появляющимся уже в возрасте двух лет. [4]
АЛД вызван мутациями в ABCD1 , расположенном в Xq28 , и демонстрирует Х-сцепленное рецессивное наследование. Ген ABCD1 кодирует пероксисомальный мембранный транспортер, который отвечает за транспортировку субстрата жирной кислоты с очень длинной цепью в пероксисомы для деградации. [6] Мутации в этом гене, которые мешают этому процессу, вызывают этот синдром. [ нужна цитата ]
Мужчины с мутацией ABCD1 являются гемизиготными , поскольку имеют только одну Х-хромосому. Женщины-носители обычно избегают наиболее тяжелых проявлений заболевания, но симптомы часто появляются в более позднем возрасте. [1] Хотя обнаружение мутации ABCD1 идентифицирует человека, страдающего той или иной формой АЛД, корреляция генотип-фенотип отсутствует . [7] В семье часто бывает несколько разных фенотипов, несмотря на наличие одной и той же причинной мутации. В одном случае семья из шести больных членов имела пять разных фенотипов. [1] Не существует распространенных мутаций, вызывающих АЛД, большинство из них являются частными или семейными. Было идентифицировано почти 600 [4] различных мутаций, примерно половина из них — миссенс-мутации , четверть — сдвиги рамки считывания , а оставшаяся часть — делеции в рамке и дефекты сплайсинга. [1] Частота новых мутаций при АЛД (происходящих спонтанно, а не унаследованных от родителя-носителя) оценивается в 4,1%, причем возможно, что они вызваны мозаицизмом зародышевой линии . [4]
Точная причина разнообразного набора симптомов, обнаруженных при разных фенотипах АЛД, не ясна. Наиболее сильно поражаются белое вещество головного мозга, клетки Лейдига яичек и кора надпочечников. [1] Избыток ЖКОДЦ может быть обнаружен практически во всех тканях организма, независимо от локализации симптомов. [1] Недостаток коэнзима А не позволяет расщеплять ЖКОДЦ, накапливая их в белом веществе, надпочечниках и семенниках, в частности, в клетках Лейдига, не позволяя этим органам нормально функционировать. Успешное лечение процесса демиелинизации, поражающего мозг, с помощью трансплантации стволовых клеток или генной терапии не приводит к немедленной нормализации уровней ЖКЖК в тканях организма. [8] Уровни ЖКОДЦ можно нормализовать путем лечения маслом Лоренцо , но это не влияет на прогрессирование заболевания. [2] Неясно, связано ли накопление ЖКОДЦ с патогенезом заболевания определенным образом или это биохимический фенотип, полезный для идентификации. [1]
Клиническая картина АЛД может сильно различаться, что затрудняет диагностику. Учитывая разнообразие фенотипов, клиническое подозрение на АЛД может возникнуть в результате множества различных проявлений. Симптомы варьируются в зависимости от фенотипа заболевания и даже внутри семьи или между близнецами. [5] При подозрении на АЛД на основании клинических симптомов первоначальное тестирование обычно включает в себя определение жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA) в плазме с использованием газовой хроматографии-масс-спектрометрии . Концентрация ненасыщенных ЖКОДЦ, особенно 26-углеродных цепей, значительно повышена у мужчин с АЛД, даже до развития других симптомов. [9] Подтверждение АЛД после положительного определения ЖКЖК в плазме обычно включает молекулярно-генетический анализ ABCD1 . У женщин, у которых измерение ЖКЖК в плазме не всегда дает окончательные результаты (у некоторых женщин-носителей ЖКОДЦ в плазме находятся в норме), [9] предпочтителен молекулярный анализ, особенно в случаях, когда известна мутация в семье. [1] [4] Хотя клинический фенотип сильно варьируется среди пораженных мужчин, повышение уровня ЖКОДЦ присутствует у всех мужчин с мутацией ABCD1 . [4]
Поскольку характерное повышение, связанное с АЛД, присутствует при рождении, задолго до того, как проявляются какие-либо симптомы, были разработаны методы [10] [11] с целью включения его в программы скрининга новорожденных . [12] Одной из трудностей, связанных с АЛД как заболеванием, включенным в универсальный скрининг новорожденных, является сложность прогнозирования возможного фенотипа, который будет проявляться у человека. Принятым методом лечения мальчиков с церебральной детской формой заболевания является трансплантация костного мозга , процедура, которая несет в себе значительные риски. [2] [8] Однако, поскольку у большинства больных мужчин будет наблюдаться надпочечниковая недостаточность, раннее выявление и лечение этого симптома потенциально может предотвратить осложнения и позволить этим пациентам наблюдаться за другим лечением в будущем, в зависимости от прогрессирования их заболевания. [12]
Шкала Лоеса представляет собой оценку тяжести нарушений в мозге, обнаруженных при МРТ. Он варьируется от 0 до 34 и основан на системе баллов, основанной на локализации и распространенности заболевания, а также наличии атрофии в головном мозге, локализованной либо в определенных точках, либо в целом по всему мозгу. Оценка по шкале Лоеса 0,5 или менее классифицируется как нормальная, а оценка по шкале Лоеса 14 или выше считается тяжелой. Он был разработан нейрорадиологом Дэниелом Дж. Лоэсом, доктором медицинских наук, и является важным инструментом оценки прогрессирования заболевания и эффективности терапии. [13]
Первоначальные попытки диетической терапии при АЛД включали ограничение потребления жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA). Поступление с пищей не является единственным источником ЖКОДЦ в организме, поскольку они также синтезируются эндогенно. Это диетическое ограничение не повлияло на уровни ЖКОДЦ в плазме и других тканях организма. [2] После осознания того, что эндогенный синтез является важным вкладом в ЖКОДЦ в организме, усилия по диетической терапии сместились в сторону ингибирования этих синтетических путей в организме. Родители Лоренцо Одоне , мальчика с АЛД, возглавили усилия по разработке диетического лечения , позволяющего замедлить прогрессирование заболевания. Они разработали смесь ненасыщенных жирных кислот ( триолеат глицерина и триерукат глицерина в соотношении 4:1), известную как масло Лоренцо , которая ингибирует удлинение насыщенных жирных кислот в организме. [2] [8] Было обнаружено, что добавление масла Лоренцо нормализует концентрацию ЖКЖК в организме, хотя его эффективность при лечении церебральных проявлений заболевания до сих пор остается спорной и недоказанной. [14] Испытания масла Лоренцо показали, что оно не останавливает неврологическую деградацию у пациентов с симптомами и не улучшает функцию надпочечников, [2] но бессимптомные пациенты и предположительно варианты AMN без поражения головного мозга, а также женщины-носители могут принести пользу от раннего приема олеиновой и эруковой кислот в дополнение к ограничению ЖКОДЦ. [15]
Adrenomix® : В 2009 году была создана смесь второго поколения, добавившая к триолеату глицерина (GTO) и триерукату глицерина (GTE), конъюгированной линолевой кислоте (CLA) группу изомеров линолевой кислоты, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер . CLA, посредством активации бета-окисления пероксисом, увеличивает катаболизм провоспалительных молекул и АФК, действуя как противовоспалительное и антиоксидантное средство. Первоначально использование CLA рассматривалось в связи со способностью ингибировать синтазу жирных кислот вместе с гиполипидной диетой. Группа итальянских исследователей из детской больницы Бамбино Джезу в Риме показала, что прием адреномикса (GTO, GTE и CLA), помимо снижения уровня ЖКОДЦ во всем организме, уменьшает нейровоспаление и улучшает соматосенсорный вызванный потенциал, обнаруживаемый в неизмененном или ухудшилось только при применении ГТО и ГТД. [16]
Aldixyl® : В 2016 году на основе исследований, проведенных в последние годы в области адренолейкодистрофии и адреномиелоуропатии, была разработана смесь, добавляющая к GTO, GTE и CLA смесь мощных антиоксидантов в высоких дозировках, содержащую альфа-липоевую кислоту (АЛК), пониженное содержание L-глутатиона и витамина Е (α-токоферола). Исследователи из больницы IDIBELL Duran i Reynals в Барселоне показали, что ранний прием коктейля мощных антиоксидантов, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер и, таким образом, осуществлять свою активность на уровне ЦНС , предотвращает окислительный стресс , типичный для болезни, вмешивается в начальные аксональные дисфункции и, следовательно, в двигательные повреждения. [17] Эта новая смесь, в отличие от того, что произошло при введении только ГТО и ГТЭ, плохо накапливается на уровне нервной системы, усиливает противовоспалительную активность и снижает уровень ЖКОДЦ в ЦНС за счет синергического сочетания активности его компоненты. В частности, CLA, помимо преодоления гематоэнцефалического барьера и регулирования на уровне ЦНС метаболизма ЖКОДЦ, способна влиять на катаболизм провоспалительных эйкозаноидов и продуктов перекисного окисления липидов . [18] [19] [20] [21] [22] В этом смысле противовоспалительная активность АЛК, восстановленного L-глутатиона и витамина Е усиливается на уровне всего организма, а не только на периферическом уровне. уровне, как это было раньше. [23]
Хотя диетическая терапия оказалась эффективной для нормализации концентрации жирных кислот с очень длинной цепью в плазме людей с АЛД, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным методом лечения, который может остановить демиелинизацию , которая является отличительной чертой церебральных форм АЛД. болезнь. [8] Чтобы быть эффективной, трансплантация должна быть сделана на ранней стадии заболевания; если демиелинизация прогрессирует, трансплантация может ухудшить результат и увеличить скорость снижения. Хотя было показано, что трансплантация эффективна для остановки процесса демиелинизации у пациентов с детской церебральной формой АЛД, последующее наблюдение за этими пациентами показало, что она не улучшает функцию надпочечников. [24]
Для пациентов, у которых не удалось найти подходящий трансплантат, были проведены исследования по использованию генной терапии . Соответствующие векторы выбираются и модифицируются для экспрессии ABCD1 дикого типа , который затем трансплантируется пациентам с использованием процедуры, аналогичной процедуре трансплантации костного мозга или стволовых клеток. [8] Генная терапия была опробована лишь на небольшом количестве пациентов, в основном во Франции . Этих пациентов рассматривали для генной терапии только после того, как не было совпадения HLA с традиционной трансплантацией. В двух зарегистрированных случаях генная терапия оказалась успешной, процесс демиелинизации разрешился в течение двух лет после процедуры. Хотя генная терапия оказалась успешной в разрешении неврологических симптомов, уровни ЖКЖК в плазме оставались повышенными. [8]
По состоянию на май 2021 года Elivaldogen autotemcel ожидает получения разрешения Европейской комиссии [обновлять]. Хотя это лечение эффективно: 90% пациентов после лечения не страдают серьезными функциональными нарушениями, оно стоит 3,0 миллиона долларов за лечение и сопровождается рядом побочных эффектов, включая мукозит и алопецию. [25] [26] [27] [28]
Лечение надпочечниковой недостаточности, которая может сопровождать любой из распространенных мужских фенотипов АЛД, не устраняет ни одного из неврологических симптомов. Заместительная гормональная терапия является стандартной процедурой для пациентов с АЛД, демонстрирующих надпочечниковую недостаточность. [29] Надпочечниковая недостаточность не проходит после успешной трансплантации; большинству пациентов по-прежнему требуется заместительная гормональная терапия. [24]
Не было показано, что АЛД имеет повышенную заболеваемость в какой-либо конкретной стране или этнической группе. В Соединенных Штатах заболеваемость мужчин оценивается в 1:21 000. Общая заболеваемость гемизиготных мужчин и женщин -носителей оценивается в 1:16 800. [4] Зарегистрированная заболеваемость во Франции оценивается в 1:22 000. [1]
Есть зарегистрированные бессимптомные мужчины, у которых симптомы АЛД отсутствуют даже в возрасте от 60 до 70 лет. Непонятно, как они могут иметь вариант гена ABCD1 и иметь повышенные ЖКЖК и не проявлять симптомов церебральной АЛД, недостаточности надпочечников или адреномиелоневропатии. Дочери бессимптомных мужчин становятся облигатными носителями, которые сами могут быть бессимптомными и могут передать вариант своим детям, что затем незаметно увековечивает АЛД. Сыновья бессимптомных мужчин получают только Y-хромосому своего отца и поэтому не могут наследовать АЛД. [30]
{{cite journal}}
: Требуется цитировать журнал |journal=
( помощь )