Липоидная врожденная гиперплазия надпочечников — это эндокринное заболевание , которое является редкой и потенциально смертельной формой врожденной гиперплазии надпочечников (ВГК). Она возникает из-за дефектов на самых ранних стадиях синтеза стероидных гормонов : переноса холестерина в митохондрии и превращения холестерина в прегненолон — первый шаг в синтезе всех стероидных гормонов . Липоидная ВГК вызывает дефицит минералокортикоидов у пораженных младенцев и детей. Младенцы мужского пола сильно недоразвиты, из-за чего их внешние половые органы выглядят женственными. Надпочечники большие и заполнены липидными глобулами, полученными из холестерина. [ необходима цитата ]
Проблемы, возникающие у лиц с липоидной формой ВГК, можно разделить на: [ необходима цитата ]
Большинство младенцев, рожденных с липоидной ВГК, имели достаточно женские гениталии, чтобы не было подозрений на заболевание при рождении. Поскольку надпочечниковая клубочковая зона недифференцирована и неактивна до родов, она не повреждена при рождении и может вырабатывать альдостерон в течение некоторого времени, поэтому возможный кризис потери соли развивается более постепенно и изменчиво, чем при тяжелой ВГК с дефицитом 21-гидроксилазы . [ необходима цитата ]
Большинство из них обращаются за медицинской помощью в возрасте от 2 недель до 3 месяцев, когда после периода плохого набора веса и рвоты у них обнаруживается обезвоживание с тяжелой гипонатриемией , гиперкалиемией и метаболическим ацидозом («аддисоновский или надпочечниковый криз »). Уровень ренина , но не альдостерона, повышен. Многие младенцы, родившиеся с этим состоянием, умерли до того, как был признан метод диагностики для начала надлежащего лечения. В некоторых случаях состояние более легкое, с признаками и симптомами дефицита минералокортикоидов и глюкокортикоидов, появляющимися через несколько месяцев или даже лет ( позднее начало ). [ необходима цитата ]
Недостаточность синтеза кортизола имеет несколько последствий. Повышенный АКТГ сопровождается и способствует выраженной гиперпигментации даже в период новорожденности. Неадекватная реакция кортизола на стресс, несомненно, ускоряет ухудшение по мере развития обезвоживания, может вызвать гипогликемию и способствует высокому уровню смертности в младенчестве. [ необходима цитата ]
Пренатальное производство DHEA надпочечниками плода нарушается, что приводит к аномально низкому уровню эстриола у матери к середине беременности. Последствия нарушения производства прогестерона из плацентарных клеток, которые происходят от пораженного ребенка ( трофобластов ) в случае липоидной CAH из-за дефицита P450scc , до сих пор неясны, но считается, что это приводит к выкидышу, когда дефицит активности фермента достаточно серьезен. [ необходима цитата ] Результаты сниженной или отсутствующей выработки тестостерона фетальными клетками Лейдига у мужчин подробно описаны ниже.
Генетические XX женщины с липоидной CAH рождаются с нормальной внешней и внутренней тазовой анатомией. Они попадают под медицинское наблюдение, когда у них развивается сольтеряющий надпочечниковый криз или другие признаки прогрессирующей надпочечниковой недостаточности . [ необходима цитата ]
При заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами эти девочки достигнут возраста полового созревания. Поскольку яичники относительно неактивны в эмбриональном периоде и детстве, они получают мало повреждений от накопления липидов в детстве. В случае липоидной ВГК из-за дефицита StAR, когда повышение уровня гонадотропина инициирует половое созревание , несмотря на неэффективность синтеза половых стероидов , яичники обычно вырабатывают достаточно эстрадиола для развития груди, а в некоторых случаях даже для менархе , при этом менструации продолжаются в течение нескольких лет. Продукция андрогенов яичниками и надпочечниками минимальна и производит мало лобковых или других волос на теле. [ необходима цитата ]
Однако эстрадиола и прогестерона вырабатывается недостаточно, чтобы вызвать созревание яйцеклетки и овуляцию . Хотя яичники в препубертальном возрасте достаточно неактивны, чтобы не накапливать липиды, способные вызвать повреждение, как только они начинают вырабатывать эстроген, повреждение липидов начинает накапливаться, и способность вырабатывать эстроген, а также овулировать, медленно ухудшается. Кисты также образуются в яичниках. Женщины с липоидной ВГКН были бесплодны, предположительно, из-за ановуляции . [ необходима цитата ]
Гениталии плодов XY с липоидной ВГК сильно недовирилизированы из-за нарушения синтеза стероидных гормонов. Яички плода вырабатывают АМГ , который препятствует формированию матки и внутреннего влагалища, но поскольку клетки Лейдига не вырабатывают тестостерон во время развития даже в ответ на ХГЧ , яички обычно остаются в брюшной полости или застревают в паховых каналах (неопущенные яички) и нефункциональны. Следовательно, пациенты XY не достигают половой зрелости и остаются бесплодными. [ необходима цитата ]
В дополнение к тому, что яички остаются внутри, нарушается формирование пениса , также зависящее от тестостерона. Следовательно, внешние половые органы у большинства младенцев напоминают половые органы нормальных женщин (хотя влагалище представляет собой короткий слепой мешочек) или немного неоднозначны (больше женские, чем мужские). Почти все зарегистрированные случаи XY считались девочками и воспитывались как таковые. [ необходима цитата ]
Описаны более мягкие, поздние случаи липоидной CAH, возникающие из-за менее серьезных мутаций, которые нарушают, но не устраняют способность StAR инициировать выработку стероидов. [2] В этих случаях дефицит минералокортикоидов возникает в течение нескольких лет после рождения. Выработка половых стероидов может быть достаточной для обеспечения нормального полового развития и даже фертильности. [ необходима цитата ]
Эти неклассические формы расстройства иногда диагностируются как семейный дефицит глюкокортикоидов 3-го типа. [3]
Это наследственное заболевание является аутосомно-рецессивным . Понимание его молекулярной основы продвинулось вперед в последнее десятилетие благодаря лучшему пониманию надпочечникового стероидогенеза, а также генетическим исследованиям затронутых пациентов. [4] Раньше предполагалось, что липоидная CAH является результатом дефекта фермента, который превращает холестерин в прегненолон. Реакции преобразования опосредуются одним ферментом, ранее называвшимся 20,22-десмолазой, но теперь идентифицированным как цитохром P450scc (фермент расщепления боковой цепи холестерина ). Однако было выявлено несколько случаев липоидной CAH из-за мутации и дефекта P450scc. Хотя расстройство считается аутосомно-рецессивным, одной мутации в P450scc может быть достаточно, чтобы вызвать это состояние. [5] Было обнаружено, что все остальные случаи липоидной гиперплазии надпочечников, которые были изучены, вызваны мутациями гена первичного белка, который транспортирует холестерин в митохондрии, StAR, кодируемого геном на хромосоме 8p 11.2 у человека. [ необходима цитата ]
Врожденная гиперплазия надпочечников — это семейство аутосомно-рецессивных заболеваний, возникающих из-за дефектов в этапах синтеза стероидных гормонов из холестерина . Все формы ВГКН связаны с избыточным или дефектным производством половых стероидов и могут предотвратить или ухудшить развитие первичных или вторичных половых признаков у пораженных младенцев, детей и взрослых. Многие также связаны с избыточным или дефектным производством минералокортикоидов , что может вызвать гипертонию или потерю соли. [ необходима цитата ]
Липоидная CAH является одной из самых редких форм CAH и возникает из-за дефектов на этапах от холестерина до прегненолона. [4] Это приводит к катастрофической потере большинства или всех стероидных гормонов в организме. Она вызвана мутациями в одном из двух белков : цитохроме P450scc и стероидогенном остром регуляторном белке (StAR). [ необходима цитата ]
Дефицит приводит к нарушению синтеза всех трех категорий надпочечниковых стероидов (кортизола, минералокортикоидов, половых стероидов) и высокому уровню адренокортикотропного гормона (АКТГ). Низкий уровень синтеза стероидов продолжается даже без эффективного транспорта, но редко бывает достаточным для предотвращения последствий дефицита. В то время как тяжелая потеря продукции стероидов приводит к проявлению заболевания в течение нескольких недель после рождения, более легкие формы ( позднее начало ) могут проявляться через годы после рождения. В отличие от моделей заболевания на мышах, у пациентов с липоидной ВГК не всегда увеличены надпочечники из-за накопления липидов. Это может быть отчасти связано с заместительной гормональной терапией , используемой для поддержания их жизни, предотвращающей гиперстимуляцию железы гипофизом . [ необходима цитата ]
АКТГ стимулирует рост клеток надпочечников и увеличивает рецепторы ЛПНП для усиления транспорта холестерина в клетки коры надпочечников, которые производят стероиды надпочечников, где он накапливается, поскольку мало что может попасть в митохондрии для преобразования в стероид. Обычно стероиды надпочечников затем сигнализируют о своем присутствии в мозг, чтобы умерить уровни АКТГ ( торможение обратной связи ). Однако при отсутствии этого уровни АКТГ повышаются, и поглощение холестерина корковыми клетками продолжается без ослабления. Надпочечники становятся заметно увеличенными (гиперпластическими) из-за накопленных липидов. Считается, что накопление липидов еще больше повреждает клетки («гипотеза второго удара»). [ необходима цитата ]
Поскольку P450scc и StAR также необходимы для синтеза половых стероидов в яичках и яичниках , выработка тестостерона клетками Лейдига в яичках и андрогенов (что приводит к выработке эстрогена гранулезными клетками ) и прогестерона клетками теки яичников и лютеиновыми клетками , соответственно, также может быть нарушена. Подобно надпочечникам, накопление холестерина повреждает клетки Лейдига яичек. В яичнике повреждение начинается после полового созревания , времени, когда яичник начинает вырабатывать стероид с развитием фолликула . Плацента также вырабатывает стероиды, чтобы помочь сохранить беременность . Однако, поскольку StAR не требуется для выработки плацентарных стероидов, беременность доходит до срока. Когда мутация в P450scc, вызывающая липоидную ВГК, либо гетерозиготна , либо ее присутствие в обоих аллелях не полностью разрушает все функции, пораженные дети также могут дожить до рождения. Также следует отметить, что увеличение надпочечников не всегда обнаруживается у пациента, особенно в случаях, когда причиной является мутация в гене P450scc. [6]
Патофизиология липоидной CAH отличается от других форм CAH в некоторых аспектах. Во-первых, в большинстве случаев затронутый ген — это ген транспортного белка (StAR), а не стероидогенного фермента. Во-вторых, дефект нарушает весь синтез стероидов. Таким образом, нет проблем из-за избыточных минералокортикоидов или андрогенов. В-третьих, накопление липидов повреждает яички и яичники, так что даже при соответствующей замене надпочечниковых гормонов (и при отсутствии другого вмешательства) функция гонад и фертильность не могут быть сохранены. [ необходима цитата ]
Для диагностики этого состояния можно провести секвенирование генов. [7]
Лечение кризов, связанных с потерей соли, и лечение минералокортикоидами такое же, как и для других форм врожденной гиперплазии надпочечников, связанной с потерей соли: физиологический раствор и флудрокортизон . Глюкокортикоиды могут быть предоставлены в минимальных дозах замещения, поскольку нет необходимости в подавлении избыточных андрогенов надпочечников или минералокортикоидов. Как и при других формах недостаточности надпочечников, для покрытия стресса необходимы дополнительные глюкокортикоиды. [ необходима цитата ]
XX женщинам с липоидной CAH может потребоваться заместительная терапия эстрогенами в период полового созревания или после него. Активное вмешательство использовалось для сохранения возможности фертильности и зачатия у женщин с липоидной CAH. [8] В отчете о случае в 2009 году женщина с поздним началом липоидной CAH из-за дефицита StAR прошла заместительную гормональную терапию в сочетании с методом вспомогательной фертильности, интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида . [9] Это привело к овуляции и, с имплантацией оплодотворенной in vitro яйцеклетки, к успешным родам. [ необходима ссылка ]
Большинство детей XY настолько недовирилизированы, что их воспитывают как девочек. Яички у всех нефункциональны и неопущены; их удаляют при постановке диагноза из-за риска развития рака в этих тканях. [10]
Липоидная CAH довольно редко встречается в европейских и североамериканских популяциях. Большинство случаев приходится на Японию и Корею (где заболеваемость составляет 1 на 300 000 рождений) и палестинских арабов. Несмотря на аутосомное наследование, в зарегистрированных случаях наблюдается необъяснимое преобладание генетических женщин. [11]