Лиздексамфетамин , продаваемый под торговыми марками Vyvanse и Elvanse , среди прочих, является стимулирующим препаратом, который используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей и взрослых, а также для умеренного и тяжелого компульсивного переедания у взрослых. [15] Лиздексамфетамин принимается внутрь . Его действие обычно начинается в течение двух часов и длится до 14 часов. [15]
Распространенные побочные эффекты лиздексамфетамина включают потерю аппетита , беспокойство , диарею , проблемы со сном , раздражительность и тошноту . [15] Редкие, но серьезные побочные эффекты включают манию , внезапную сердечную смерть у людей с сопутствующими проблемами с сердцем и психоз . [15] Он имеет высокий потенциал для злоупотребления психоактивными веществами . [7] [15] Серотониновый синдром может возникнуть при использовании с некоторыми другими лекарствами. [15] Его использование во время беременности может нанести вред ребенку, а использование во время грудного вскармливания не рекомендуется производителем. [16] [15] [17]
Лиздексамфетамин — неактивное пролекарство , которое действует после преобразования организмом в декстроамфетамин , стимулятор центральной нервной системы (ЦНС) . [15] [18] Химически лиздексамфетамин состоит из аминокислоты L -лизина , присоединенной к декстроамфетамину. [19]
Лиздексамфетамин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2007 году и в Европейском союзе в 2012 году. [15] [20] В 2022 году он был 69-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 9 миллионами рецептов. [21] [22] Это контролируемое вещество класса B в Соединенном Королевстве, контролируемое вещество Списка 8 в Австралии и контролируемое вещество Списка II в Соединенных Штатах. [16] [23]
Лиздексамфетамин в основном используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и компульсивного переедания ; [7] он имеет такое же применение не по назначению, как и другие фармацевтические амфетамины. [14] Лица старше 65 лет обычно не проходили клинические испытания лиздексамфетамина на СДВГ. [7] Согласно систематическому обзору 2019 года, лиздексамфетамин был наиболее эффективным средством лечения СДВГ у взрослых . [24]
Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных приводит к аномальному развитию дофаминовой системы или повреждению нервов, [25] [26] но у людей с СДВГ длительное применение фармацевтических амфетаминов в терапевтических дозах, по-видимому, улучшает развитие мозга и рост нервов. [27] [28] [29] Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает аномалии в структуре и функциях мозга, обнаруженные у субъектов с СДВГ, и улучшает функцию в нескольких частях мозга, таких как правое хвостатое ядро базальных ганглиев . [27] [28] [29]
Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного использования амфетамина для лечения СДВГ. [30] [31] [32] Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной терапии стимуляторами для лечения СДВГ, охватывающие 2 года, продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. [30] [31] Два обзора показали, что долгосрочная непрерывная терапия стимуляторами для лечения СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. е. гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и академической успеваемости, а также улучшения большого количества функциональных результатов [примечание 1] по 9 категориям результатов, связанных с учебой, антисоциальным поведением , вождением, немедикаментозным употреблением наркотиков, ожирением, профессией, самооценкой , использованием услуг (т. е. академическими, профессиональными, медицинскими, финансовыми и юридическими услугами) и социальной функцией. [30] [32] В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения СДВГ амфетамином у детей, в ходе которого было обнаружено среднее увеличение IQ на 4,5 балла, продолжающееся повышение внимания и продолжающееся снижение разрушительного поведения и гиперактивности. [31] В другом обзоре указано, что на основании самых длительных последующих исследований, проведенных на сегодняшний день, пожизненная терапия стимуляторами, которая начинается в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [30]
Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейротрансмиттерных системах мозга ; [33] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна до префронтальной коры . [33] Стимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они повышают активность нейротрансмиттеров в этих системах. [34] [33] [35] Примерно у 80% тех, кто использует эти стимуляторы, наблюдаются улучшения симптомов СДВГ. [36] Дети с СДВГ, которые используют стимулирующие препараты, обычно имеют лучшие отношения со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. [37] [38] В обзорах Cochrane [ примечание 2] по лечению СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами указано, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но у них более высокие показатели прекращения приема, чем у нестимулирующих препаратов из-за их неблагоприятных побочных эффектов . [40] [41] В обзоре Cochrane по лечению СДВГ у детей с тикозными расстройствами, такими как синдром Туретта, указано, что стимуляторы в целом не ухудшают тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут усугубить тики у некоторых людей. [42]
Компульсивное переедание (BED) характеризуется повторяющимися и постоянными эпизодами компульсивного переедания. [ 43] Эти эпизоды часто сопровождаются выраженным дистрессом и чувством потери контроля над приемом пищи. [43] Патофизиология BED до конца не изучена, но считается, что она связана с дисфункцией дофаминергической цепи вознаграждения вдоль кортико-стриарной-таламической-кортикальной петли . [44] [45] По состоянию на июль 2024 года лиздексамфетамин является единственным одобренным USFDA и TGA фармакотерапевтическим средством для лечения BED. [46] [47] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эффективность лечения лиздексамфетамином при BED подкреплена, по крайней мере частично, психопатологическим совпадением между BED и СДВГ, причем последний концептуализируется как расстройство когнитивного контроля , которое также выигрывает от лечения лиздексамфетамином. [44] [45]
Терапевтические эффекты лиздексамфетамина при BED в первую очередь включают прямое действие в центральной нервной системе после преобразования в его фармакологически активный метаболит, декстроамфетамин. [47] Центральным образом, декстроамфетамин увеличивает нейротрансмиттерную активность дофамина и норадреналина в префронтальных областях коры, которые регулируют когнитивный контроль поведения. [44] [47] Подобно своему терапевтическому эффекту при СДВГ, декстроамфетамин усиливает когнитивный контроль и может снижать импульсивность у пациентов с BED, усиливая когнитивные процессы, ответственные за переопределение преобладающих пищевых реакций , которые предшествуют эпизодам переедания. [44] [49] [50] Кроме того, действия декстроамфетамина за пределами центральной нервной системы также могут способствовать его лечебному эффекту при BED. Периферически декстроамфетамин запускает липолиз через норадренергическую сигнализацию в жировых клетках, что приводит к высвобождению триглицеридов в плазму крови для использования в качестве топливного субстрата. [45] [51] Декстроамфетамин также активирует TAAR1 в периферических органах вдоль желудочно-кишечного тракта , которые участвуют в регуляции потребления пищи и массы тела. [48] Вместе эти действия оказывают анорексигенный эффект, который способствует насыщению в ответ на кормление и может уменьшить переедание как вторичный эффект. [50] [48]
Медицинские обзоры рандомизированных контролируемых испытаний продемонстрировали, что лиздексамфетамин в дозах от 50 до 70 мг безопасен и эффективен для лечения умеренного и тяжелого переедания у взрослых. [источники 1] Эти обзоры показывают, что лиздексамфетамин устойчиво эффективен при лечении переедания и связан со значительным сокращением количества дней переедания и эпизодов переедания в неделю. [источники 1] Кроме того, метааналитический систематический обзор выделил открытое 12-месячное расширенное исследование безопасности и переносимости, в котором сообщалось, что лиздексамфетамин оставался эффективным в сокращении количества дней переедания в течение всего исследования. [50] Кроме того, как обзор, так и метааналитический систематический обзор показали, что лиздексамфетамин превосходит плацебо по нескольким вторичным показателям эффективности, включая стойкое прекращение переедания, уменьшение симптомов переедания, связанных с обсессивно-компульсивным расстройством, снижение массы тела и снижение уровня триглицеридов. [45] [50] Лиздексамфетамин, как и все фармацевтические амфетамины, оказывает прямое подавляющее аппетит действие, которое может быть терапевтически полезным как при BED, так и при сопутствующих заболеваниях. [46] [50] На основании обзоров исследований нейровизуализации с участием участников с диагнозом BED, терапевтическая нейропластичность в дофаминергических и норадренергических путях при длительном применении лиздексамфетамина может быть связана с длительными улучшениями в регуляции пищевого поведения, которые наблюдаются даже после отмены препарата. [46] [47] [50]
Нарколепсия — это хроническое расстройство сна и бодрствования, которое связано с чрезмерной дневной сонливостью, катаплексией и сонным параличом . [53] Пациентам с нарколепсией ставят диагноз типа 1 или типа 2, причем только в первом случае проявляются симптомы катаплексии. [54] Нарколепсия типа 1 возникает из-за потери приблизительно 70 000 нейронов, высвобождающих орексин, в латеральном гипоталамусе , что приводит к значительному снижению уровня цереброспинального орексина; [55] [56] это снижение является диагностическим биомаркером нарколепсии типа 1. [54] Боковые гипоталамические нейроны орексина иннервируют каждый компонент восходящей ретикулярной активирующей системы (ARAS), которая включает норадренергические , дофаминергические , гистаминергические и серотонинергические ядра, которые способствуют бодрствованию . [56] [57]
Терапевтический механизм действия амфетамина при нарколепсии в первую очередь заключается в повышении активности моноаминовых нейротрансмиттеров в ARAS. [55] [58] [59] Сюда входят норадренергические нейроны в голубом пятне , дофаминергические нейроны в вентральной области покрышки , гистаминергические нейроны в туберомаммиллярном ядре и серотонинергические нейроны в дорсальном ядре шва . [57] [59] Декстроамфетамин, более дофаминергический энантиомер амфетамина, особенно эффективен для содействия бодрствованию, поскольку высвобождение дофамина оказывает наибольшее влияние на кортикальную активацию и когнитивное возбуждение по сравнению с другими моноаминами. [55] Напротив, левоамфетамин может оказывать большее влияние на катаплексию, симптом, более чувствительный к воздействию норадреналина и серотонина. [55] Норадренергические и серотонинергические ядра в ARAS участвуют в регуляции цикла быстрого сна и функционируют как клетки «быстрого сна», при этом воздействие амфетамина на норадреналин и серотонин способствует подавлению быстрого сна и возможному снижению катаплексии при высоких дозах. [55] [54] [57]
Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна (AASM) 2021 года условно рекомендует декстроамфетамин для лечения нарколепсии как 1-го, так и 2-го типа. [60] Лечение фармацевтическими амфетаминами, как правило, менее предпочтительно по сравнению с другими стимуляторами (например, модафинилом ) и считается вариантом лечения третьей линии . [61] [62] [63] Медицинские обзоры показывают, что амфетамин безопасен и эффективен для лечения нарколепсии. [55] [61] [60] Амфетамин, по-видимому, наиболее эффективен для улучшения симптомов, связанных с гиперсомнией , при этом в трех обзорах обнаружено клинически значимое снижение дневной сонливости у пациентов с нарколепсией. [55] [61] [60] Кроме того, эти обзоры предполагают, что амфетамин может дозозависимо улучшать симптомы катаплексии. [55] [61] [60] Однако качество доказательств этих результатов низкое, что, следовательно, отражено в условной рекомендации AASM относительно декстроамфетамина в качестве варианта лечения нарколепсии. [60]
В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических испытаний показали, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает скромные, но однозначные улучшения в когнитивных функциях, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , ингибиторный контроль и некоторые аспекты внимания , у нормальных здоровых взрослых; [64] [65] известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие когнитивные функции, частично опосредованы косвенной активацией как дофаминового рецептора D 1 , так и α 2 -адренергического рецептора в префронтальной коре . [34] [64] Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что в свою очередь приводит к улучшению запоминания информации . [66] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность кортикальной сети, эффект, который опосредует улучшения рабочей памяти у всех людей. [34] [67] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также повышают значимость задач (мотивацию к выполнению задачи) и повышают возбуждение (бодрствование), в свою очередь способствуя целенаправленному поведению. [34] [68] [69] Такие стимуляторы, как амфетамин, могут повышать производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и сдаче тестов. [34] [69] [70] Согласно исследованиям самоотчетного употребления нелегальных стимуляторов, 5–35% студентов колледжей используют нелегальные стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. [71] [72] [73] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. [34] [69]
Амфетамин используется некоторыми спортсменами из-за его психологических и спортивных эффектов , таких как повышение выносливости и бдительности; [74] [75] Однако немедицинское использование амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются университетскими, национальными и международными антидопинговыми агентствами. [76] [77] Было показано, что у здоровых людей при пероральном приеме терапевтических доз амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (т. е. он задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . [74] [78] [79] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции в первую очередь за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. [78] [79] [80] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность на фиксированных уровнях воспринимаемого напряжения , отменяя «предохранительный выключатель», позволяя пределу внутренней температуры увеличиваться, чтобы получить доступ к резервной емкости, которая обычно находится вне пределов. [79] [81] [82] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не мешают спортивным результатам; [74] [78] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают результаты, такие как быстрый распад мышц и повышенная температура тела . [83] [78]
Лиздексамфетамин доступен в виде димезилатной соли в форме как пероральных капсул , так и жевательных таблеток . [7] Доза 50 мг димезилата лиздексамфетамина приблизительно эквимолярна дозе 20 мг сульфата декстроамфетамина или 15 мг свободного основания декстроамфетамина с точки зрения количества содержащегося декстроамфетамина . [13] [84] [85] Капсулы лиздексамфетамина можно проглотить целиком или открыть и смешать с водой, йогуртом или яблочным пюре и употреблять таким образом. [7] [86]
Фармацевтический лиздексамфетамин противопоказан людям с гиперчувствительностью к продуктам амфетамина или любым неактивным ингредиентам формулы . [7] Он также противопоказан пациентам, которые использовали ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) в течение последних 14 дней. [7] [87] Продукты амфетамина противопоказаны Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA) людям с историей злоупотребления наркотиками , сердечными заболеваниями или сильным возбуждением или тревогой, или тем, кто в настоящее время страдает артериосклерозом , глаукомой , гипертиреозом или тяжелой гипертонией . [88] Однако в заявлении Европейского консенсуса по СДВГ у взрослых отмечено, что стимуляторы не ухудшают злоупотребление психоактивными веществами у взрослых с СДВГ и сопутствующим расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ , и их не следует избегать у этих людей. [89] В любом случае, в заявлении отмечается, что стимуляторы с немедленным высвобождением следует избегать лицам с СДВГ и расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, а также что стимуляторы с более медленным высвобождением, такие как OROS Метилфенидат (Концерта) и лисдексамфетамин следует предпочесть из-за их меньшего потенциала злоупотребления. [89] Информация о назначении, одобренная Австралийским управлением по контролю за лекарственными средствами, дополнительно противопоказана при анорексии . [90]
Продукты, содержащие лиздексамфетамин, имеют сопоставимый профиль безопасности лекарственных средств с теми, которые содержат амфетамин . [19] Основные побочные эффекты лиздексамфетамина в краткосрочных клинических испытаниях (≥5% случаев) включали снижение аппетита , бессонницу , сухость во рту , потерю веса , раздражительность , боль в верхней части живота , тошноту , рвоту , диарею , запор , учащенное сердцебиение , беспокойство , головокружение и чувство нервозности . [7] [15] Частота побочных эффектов может различаться у взрослых, подростков и детей. [7] Редкие, но серьезные побочные эффекты лиздексамфетамина могут включать манию , внезапную сердечную смерть у лиц с сопутствующими проблемами с сердцем , стимулирующий психоз и серотониновый синдром . [15] [7]
Лиздексамфетамин — это неактивное пролекарство , которое в организме преобразуется в декстроамфетамин, фармакологически активное соединение, которое отвечает за активность препарата. [99] После перорального приема лиздексамфетамин расщепляется ферментами в эритроцитах с образованием L -лизина , встречающейся в природе незаменимой аминокислоты, и декстроамфетамина. [7] Период полураспада этого преобразования составляет примерно 1 час. Преобразование лиздексамфетамина в декстроамфетамин не зависит от желудочно-кишечного pH и вряд ли будет зависеть от изменений в нормальном времени прохождения через желудочно-кишечный тракт. [7] [100] Исследования показывают линейную зависимость между пиковой концентрацией декстроамфетамина в плазме и дозой лиздексамфетамина вплоть до доз лиздексамфетамина 250 мг. [101]
Оптические изомеры амфетамина , то есть декстроамфетамин и левоамфетамин , являются агонистами TAAR1 и ингибиторами везикулярного моноаминового транспортера 2 , которые могут проникать в моноаминовые нейроны; [92] [ 93] это позволяет им высвобождать моноаминовые нейротрансмиттеры ( дофамин , норадреналин и серотонин , среди прочих) из мест их хранения в пресинаптическом нейроне , а также предотвращать обратный захват этих нейротрансмиттеров из синаптической щели . [92] [93]
Лиздексамфетамин был разработан с целью обеспечения длительного эффекта, который будет постоянным в течение дня, с уменьшенным потенциалом для злоупотребления. Присоединение аминокислоты лизина замедляет относительное количество декстроамфетамина, доступного для кровотока. Поскольку в капсулах лиздексамфетамина нет свободного декстроамфетамина, декстроамфетамин не становится доступным посредством механических манипуляций, таких как дробление или простое извлечение. Для получения декстроамфетамина из лиздексамфетамина необходим относительно сложный биохимический процесс. [100] В отличие от Adderall , который содержит соли амфетамина в соотношении декстро:лево 3:1, лиздексамфетамин представляет собой формулу декстроамфетамина с одним энантиомером . [99] [88] Проведенные исследования показывают, что димезилат лиздексамфетамина может иметь меньший потенциал злоупотребления, чем декстроамфетамин, и профиль злоупотребления, аналогичный диэтилпропиону , в дозировках, одобренных FDA для лечения СДВГ , но все еще имеет высокий потенциал злоупотребления, когда эта дозировка превышена более чем на 100%. [100]
Пероральная биодоступность амфетамина варьируется в зависимости от желудочно-кишечного pH; [83] он хорошо всасывается из кишечника, и биодоступность обычно составляет 90%. [103] Амфетамин является слабым основанием с p K a 9,9; [104] следовательно, когда pH является основным, большая часть препарата находится в форме свободного основания , растворимого в липидах , и больше всасывается через богатые липидами клеточные мембраны эпителия кишечника . [104] [83] И наоборот, кислый pH означает, что препарат находится преимущественно в водорастворимой катионной (солевой) форме и меньше всасывается. [104] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связывается с белками плазмы . [10] После всасывания амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в спинномозговой жидкости и мозговой ткани. [105]
Периоды полураспада энантиомеров амфетамина различаются и варьируются в зависимости от pH мочи. [104] При нормальном pH мочи периоды полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляют 9–11 часов и 11–14 часов соответственно. [104] Сильнокислая моча сократит период полураспада энантиомера до 7 часов; [105] сильнощелочная моча увеличит период полураспада до 34 часов. [105] Варианты солей обоих изомеров с немедленным и пролонгированным высвобождением достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после приема дозы соответственно. [104] Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. [104] Когда pH мочи является основным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. [104] Когда pH мочи ненормален, мочевое извлечение амфетамина может варьироваться от низкого уровня в 1% до высокого уровня в 75%, в зависимости в основном от того, является ли моча слишком щелочной или слишком кислой, соответственно. [104] После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. [105] Примерно 90% принятого амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. [105]
Лиздексамфетамин является пролекарством декстроамфетамина. [13] [106] Он не так чувствителен к pH, как амфетамин, при всасывании в желудочно-кишечном тракте. [106] После всасывания в кровоток лиздексамфетамин полностью преобразуется эритроцитами в декстроамфетамин и аминокислоту L -лизин путем гидролиза с помощью неопределенных ферментов аминопептидазы . [106] [13] [84] Это этап, ограничивающий скорость биоактивации лиздексамфетамина. [13] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. [106] [13] Из-за необходимого преобразования лиздексамфетамина в декстроамфетамин, уровни декстроамфетамина с лиздексамфетамином достигают пика примерно на один час позже, чем с эквивалентной дозой декстроамфетамина с немедленным высвобождением. [13] [84] Предположительно из-за его ограниченной скорости активации эритроцитами, внутривенное введение лиздексамфетамина показывает значительное замедление времени до пика и сниженные пиковые уровни по сравнению с внутривенным введением эквивалентной дозы декстроамфетамина. [13] Фармакокинетика лиздексамфетамина схожа независимо от того, вводится ли он перорально, интраназально или внутривенно. [13] [84] Следовательно, в отличие от декстроамфетамина, парентеральное применение не усиливает субъективные эффекты лиздексамфетамина. [13] [84] Из-за своего поведения как пролекарства и фармакокинетических различий лиздексамфетамин имеет более длительный терапевтический эффект, чем декстроамфетамин с немедленным высвобождением, и демонстрирует меньший потенциал злоупотребления. [13] [84]
CYP2D6 , дофамин β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин N -ацилтрансфераза (GLYAT) являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты в организме человека. [источники 2] Амфетамин имеет множество выводимых метаболитов, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . [104] [107] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин , [108] 4-гидроксинорэфедрин , [109] и норэфедрин. [110] Основные метаболические пути включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N -окисление, N -деалкилирование и дезаминирование. [104] [111] Известные метаболические пути, обнаруживаемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:
Лиздексамфетамин — замещенный амфетамин с амидной связью, образованной конденсацией декстроамфетамина с карбоксилатной группой незаменимой аминокислоты L -лизина . [19] Реакция происходит с сохранением стереохимии , поэтому продукт лиздексамфетамин существует в виде одного стереоизомера . Существует много возможных названий для лиздексамфетамина на основе номенклатуры ИЮПАК , но обычно его называют N -[( 2S )-1-фенил-2-пропанил] -L- лизинамид или ( 2S )-2,6-диамино- N -[(1S ) -1-метил-2-фенилэтил]гексанамид . [121] Реакция конденсации происходит с потерей воды:
Аминовые функциональные группы уязвимы к окислению на воздухе, поэтому фармацевтические препараты, содержащие их, обычно формулируются в виде солей , где эта часть протонирована . Это увеличивает стабильность, растворимость в воде и, преобразуя молекулярное соединение в ионное соединение , увеличивает температуру плавления и тем самым обеспечивает получение твердого продукта. [122] В случае лиздексамфетамина это достигается путем реакции с двумя эквивалентами метансульфоновой кислоты с образованием димезилатной соли , водорастворимого (792 мг мл −1 ) порошка белого или почти белого цвета. [7]
Lisdexamfetamine dimesylate — одна из продаваемых формул, доставляющих декстроамфетамин. В следующей таблице препарат сравнивается с другими фармацевтическими препаратами амфетамина.
Лиздексамфетамин был разработан New River Pharmaceuticals, которую Takeda Pharmaceuticals купила через Shire Pharmaceuticals , незадолго до того, как он начал продаваться. Он был разработан с целью создания более продолжительной и менее подверженной злоупотреблению версии декстроамфетамина, поскольку необходимость преобразования в декстроамфетамин с помощью ферментов в эритроцитах задерживает начало его действия, независимо от пути введения. [130]
В феврале 2007 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило лиздексамфетамин для лечения СДВГ. [131] В августе 2009 года Министерство здравоохранения Канады одобрило продажу лиздексамфетамина для рецептурного использования. [132]
В январе 2015 года лиздексамфетамин был одобрен FDA для лечения компульсивного переедания у взрослых. [133]
FDA дала предварительное одобрение дженерикам лиздексамфетамина в 2015 году. [134] Срок действия патентной защиты лиздексамфетамина в США истекает 24 февраля 2023 года. [134] Канадский патент истекает через 20 лет с даты подачи заявки 1 июня 2004 года. [135]
Квоты на производство в США на 2016 год составили 29 750 кг. [136]
Лиздексамфетамин — международное непатентованное наименование (МНН), представляющее собой сокращение от L -лизин - декстроамфетамин . [137]
По состоянию на ноябрь 2020 года лиздексамфетамин продается под следующими торговыми марками: Aduvanz, Elvanse, Juneve, Samexid, Tyvense, Venvanse и Vyvanse. [138]
Амфетамин использовался для лечения депрессии, начиная с 1930-х годов, и был описан как первый антидепрессант . [139] В клинических исследованиях в 1970-х и 1980-х годах было обнаружено, что психостимуляторы, включая амфетамин и метилфенидат , временно улучшают настроение у большинства людей с депрессией и повышают психомоторную активацию почти у всех людей. [140]
Некоторые клинические испытания, в которых лиздексамфетамин использовался в качестве дополнительной терапии с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибитором обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН) для лечения резистентной депрессии, показали, что это не более эффективно, чем использование СИОЗС или СИОЗСН по отдельности. [141] Другие исследования показали, что психостимуляторы усиливают действие антидепрессантов и не назначались при резистентной депрессии. В этих исследованиях пациенты показали значительное улучшение энергии, настроения и психомоторной активности. [142] Клинические руководства рекомендуют соблюдать осторожность при использовании стимуляторов для лечения депрессии и рекомендуют их только в качестве вспомогательных средств второй или третьей линии . [143]
В феврале 2014 года компания Shire объявила, что два поздних клинических испытания показали, что Vyvanse не является эффективным средством лечения депрессии, и разработка по этому показанию была прекращена. [144] [145] Метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний лиздексамфетамина для усиления действия антидепрессанта у людей с большим депрессивным расстройством , проведенный в 2018 году (первый из проведенных), показал, что лиздексамфетамин не был значительно лучше плацебо в улучшении баллов по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга , показателей ответа или показателей ремиссии . [146] Однако были получены данные о небольшом эффекте в улучшении симптомов депрессии, который приближался к значимости на уровне тенденции. [146] В метаанализе лиздексамфетамин хорошо переносился. [146] Количество доказательств было ограниченным, и было включено всего четыре испытания. [146] В последующем сетевом метаанализе 2022 года лиздексамфетамин оказался значительно эффективен в качестве дополнения к антидепрессантам при резистентной к лечению депрессии. [143]
Хотя лиздексамфетамин продемонстрировал ограниченную эффективность в лечении депрессии в клинических испытаниях, клиническое исследование фазы II показало, что добавление лиздексамфетамина к антидепрессанту улучшило исполнительную дисфункцию у людей с легким тяжелым депрессивным расстройством, но сохраняющейся исполнительной дисфункцией. [147] [148]
Таблица 9.2 Декстроамфетаминовые формулы стимулирующих препаратов
Dexedrine [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–6 ч] ...
Adderall [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–7 ч]
Dexedrine spansules [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч] ...
Adderall XR [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Vyvanse [Пик: 3–4 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Начало эффективности было самым ранним для d-MPH-ER через 0,5 часа, затем следовали d, l-MPH-LA через 1–2 часа, MCD через 1,5 часа, d, l-MPH-OR через 1–2 часа, MAS-XR через 1,5–2 часа, MTS через 2 часа и LDX примерно через 2 часа. ... MAS-XR и LDX имеют большую продолжительность действия — 12 часов после приема дозы
Базальные ганглии, такие как правый бледный шар, правая скорлупа и хвостатое ядро, структурно затронуты у детей с СДВГ. Эти изменения и перестройки в лимбических регионах, таких как ППК и миндалевидное тело, более выражены в нелеченой популяции и, по-видимому, уменьшаются со временем от детского до взрослого возраста. Лечение, по-видимому, оказывает положительное влияние на структуру мозга.
Несколько других исследований,
[97-101],
включая метааналитический обзор
[98]
и ретроспективное исследование
[97]
, предположили, что терапия стимуляторами в детстве связана со снижением риска последующего употребления психоактивных веществ, курения сигарет и расстройств, связанных с употреблением алкоголя. ... Недавние исследования показали, что стимуляторы, наряду с нестимуляторами атомоксетином и гуанфацином с пролонгированным высвобождением, постоянно эффективны в течение более чем 2-летних периодов лечения с небольшими и терпимыми побочными эффектами. Эффективность долгосрочной терапии включает не только основные симптомы СДВГ, но и улучшение качества жизни и академических достижений. Наиболее тревожные краткосрочные побочные эффекты стимуляторов, такие как повышенное артериальное давление и частота сердечных сокращений, ослабли в долгосрочных последующих исследованиях. ... Текущие данные не подтверждают потенциальное влияние стимуляторов на ухудшение или развитие тиков или злоупотребления психоактивными веществами во взрослом возрасте. В самом продолжительном последующем исследовании (более 10 лет) пожизненное лечение СДВГ стимуляторами было эффективным и защищало от развития неблагоприятных психиатрических расстройств.
Текущие исследования дали ответы на многие опасения родителей и подтвердили эффективность и безопасность длительного приема лекарств.
Самая высокая доля улучшенных результатов была зарегистрирована при комбинированном лечении (83% результатов). Среди значительно улучшенных результатов наибольшие размеры эффекта были обнаружены при комбинированном лечении. Наибольшие улучшения были связаны с результатами в области академической успеваемости, самооценки или социальной функции.
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают производительность задач на рабочую память как у здоровых людей, так и у людей с СДВГ. ... стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но и на общие уровни возбуждения и, в прилежащем ядре, улучшают заметность задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении трудоемких, но утомительных задач ... посредством косвенной стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина. ...
Помимо этих общих разрешающих эффектов, дофамин (действующий через рецепторы D1) и норадреналин (действующий на несколько рецепторов) могут на оптимальных уровнях улучшать рабочую память и аспекты внимания.
Только одна статья
53,
изучающая результаты более 36 месяцев, соответствовала критериям обзора. ... Существуют доказательства высокого уровня, предполагающие, что фармакологическое лечение может иметь значительный положительный эффект на основные симптомы СДВГ (гиперактивность, невнимательность и импульсивность) примерно в 80% случаев по сравнению с плацебо-контролем в краткосрочной перспективе.
У субъектов с BED наблюдается существенное снижение вентральных стриарных путей вознаграждения и снижение способности задействовать фронтокортикальные контуры импульсного контроля для реализации диетических ограничений. ...Существует не только существенное совпадение между психопатологией BED и СДВГ, но
и четкая связь между этими двумя расстройствами. Способность лиздексамфетамина снижать импульсивность и усиливать когнитивный контроль при СДВГ подтверждает гипотезу о том, что эффективность при компульсивном переедании зависит от лечения основных видов навязчивого, компульсивного и импульсивного поведения.
Генетические полиморфизмы, связанные с аномальной дофаминергической сигнализацией, были обнаружены у людей, которые демонстрируют поведение компульсивного переедания, и эпизоды компульсивного переедания, которые часто включают потребление очень вкусной пищи, дополнительно стимулируют дофаминергическую систему. Эта постоянная стимуляция может способствовать прогрессирующим нарушениям в дофаминергической сигнализации. Предполагается, что лиздексамфетамин снижает поведение компульсивного переедания за счет нормализации дофаминергической активности. ...
Через 12 недель оба исследования обнаружили значительное сокращение количества дней переедания в неделю в группе активного лечения по сравнению с плацебо (P < .001 для обоих исследований; Рисунок 1). Лиздексамфетамин также оказался лучше плацебо по ряду вторичных показателей, включая общее улучшение, прекращение переедания на 4 недели и снижение симптомов обсессивно-компульсивного переедания, массы тела и триглицеридов.
единственным методом лечения BED, который в настоящее время одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и Управлением по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA). LDX, как и все стимуляторы амфетамина, оказывает прямое подавляющее аппетит действие, которое может быть терапевтически полезным при BED, хотя долгосрочная нейроадаптация в дофаминергической и норадренергической системах, вызванная LDX, также может иметь значение, приводя к улучшению регуляции пищевого поведения, процессов внимания и целенаправленного поведения. ...
Очевидно, что существует значительный объем исследований с высококачественными доказательствами, подтверждающими эффективность LDX в снижении частоты переедания при лечении взрослых с умеренным и тяжелым BED в дозе 50–70 мг/день.
Стимулирующие препараты могут быть особенно эффективны для людей с BED из-за двойного воздействия на системы вознаграждения и исполнительных функций. Действительно, единственной одобренной FDA фармакотерапией для BED является LDX, пролекарство d-амфетамина. ...
У людей РКИ показали, что LDX снижает симптомы переедания и импульсивности/компульсивности. Примечательно, что существует сильная корреляция между симптомами компульсивности и тяжестью/частотой эпизодов переедания, наблюдаемых в испытаниях LDX. Кроме того, у лиц с BED изменения в префронтальных системах мозга, связанные с лечением LDX, были связаны с результатом лечения.
Поскольку поведенческие реакции у людей не жестко диктуются сенсорными входами и побуждениями, поведенческие реакции вместо этого могут направляться в соответствии с краткосрочными или долгосрочными целями, предыдущим опытом и контекстом окружающей среды. Реакция на аппетитно выглядящий десерт различается в зависимости от того, находится ли человек в одиночестве, уставившись в свой холодильник, находится ли он на официальном званом ужине, на котором присутствует его или ее щепетильный начальник, или только что сформулировал цель сбросить 10 фунтов. ...
Адаптивные реакции зависят от способности подавлять автоматические или доминантные реакции (например, жадно съесть десерт или убежать от змеи) с учетом определенных социальных или экологических контекстов или выбранных целей и, в этих обстоятельствах, выбирать более подходящие реакции. В условиях, при которых доминантные реакции имеют тенденцию доминировать в поведении, например, при наркотической зависимости, когда сигналы о наркотиках могут вызывать поиск наркотиков (глава 16), или синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ; описано ниже), могут возникнуть значительные негативные последствия.
Наш метаанализ четырех наборов данных РКИ (Guerdjikova et al., 2016; McElroy et al., 2015b; McElroy et al., 2016a) показал общее значимое влияние LDX на изменение симптомов компульсивного переедания. ...
BED описывается как расстройство контроля над импульсами, поскольку одним из ключевых симптомов расстройства является отсутствие контроля над приемом пищи (Американская психиатрическая ассоциация, 2013), и вполне возможно, что LDX может быть эффективным в лечении BED, по крайней мере, частично, за счет снижения импульсивности, компульсивности и повторяющегося характера переедания. Существуют многочисленные доказательства того, что потеря контроля над импульсами при BED является причинным фактором, провоцирующим симптомы переедания (Colles et al., 2008; Galanti et al., 2007; Giel et al., 2017; McElroy et al., 2016a; Nasser et al., 2004; Schag et al., 2013). Более конкретно, BED связано с двигательной импульсивностью и непланирующей импульсивностью, которые могут инициировать и поддерживать переедание (Nasser et al., 2004). Исследования нейровизуализации с использованием задачи Струпа для измерения контроля над импульсами показали, что у пациентов с BED наблюдается снижение активности BOLD фМРТ в областях мозга, участвующих в саморегуляции и контроле над импульсами, включая VMPFC, нижнюю лобную извилину (IFG) и островок во время выполнения задания по сравнению с контрольной группой с ожирением и худым телом (Balodis et al., 2013b). ...
Вполне возможно, что у пациентов с BED низкая доза LDX в 30 мг может снизить потребление пищи за счет подавления аппетита или усиления чувства сытости, а более высокие дозы препарата (50 и 70 мг) могут оказывать двойной подавляющий эффект на потребление пищи и частоту переедания.
что сопоставимо с уровнем, достигаемым при легкой физической активности. Кумулятивный эффект на концентрацию норадреналина вероятен, когда препараты амфетаминового ряда принимаются в условиях острого заболевания или в сочетании с деятельностью, приводящей к высвобождению катехоламинов, такой как физические упражнения. ... Первичный эффект норадреналина на кетогенез опосредован повышенной доступностью субстрата. Как показали Крентц и др., при высоких физиологических концентрациях норадреналин вызывает ускоренный липолиз и значительно увеличивает образование NEFA. Во-вторых, норадреналин стимулирует кетогенез непосредственно на уровне гепатоцитов. Как сообщают Келлер и др., инфузия норадреналина увеличила концентрацию кетоновых тел в большей степени по сравнению с концентрацией NEFA (155 ± 30 против 57 ± 16%), что предполагает прямой гепатокетогенный эффект.
В 11-недельном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании изучалось влияние трех доз лиздексамфетамина (30 мг/день, 50 мг/день, 70 мг/день) и плацебо на частоту переедания. Результаты показали, что дозы 50 мг и 70 мг превосходили плацебо в снижении переедания. Два последующих 12-недельных рандомизированных контролируемых исследования подтвердили превосходство доз 50 и 70 мг над плацебо в улучшении переедания и вторичных показателей результата, включая обсессивно-компульсивные симптомы, массу тела и общее улучшение. ... Последующие исследования лисдексамфетамина предоставили дополнительную поддержку безопасности и эффективности препарата и предоставили дополнительные доказательства того, что постоянное использование может быть лучше, чем плацебо, в предотвращении рецидивов. Хотя он считается безопасным и эффективным, профиль побочных эффектов лисдексамфетамина и риск неправильного использования могут сделать его неподходящим для некоторых пациентов.
Нарколепсия типа 1 называлась «нарколепсией с катаплексией» до 2014 г. (AASM, 2005 г.), но была переименована в NT1 в третьей и последней международной классификации расстройств сна (AASM, 2014 г.). ... Низкий уровень Hcrt-1 в цереброспинальной жидкости очень чувствителен и специфичен для диагностики NT1. ...
Все пациенты с низким уровнем Hcrt-1 в СМЖ считаются пациентами с NT1, даже если у них нет катаплексии (примерно в 10–20% случаев), а все пациенты с нормальным уровнем Hcrt-1 в СМЖ (или без катаплексии, если люмбальная пункция не проводилась) — пациентами с NT2 (Baumann et al., 2014). ...
У пациентов с NT1 отсутствие Hcrt приводит к ингибированию областей, подавляющих фазу быстрого сна, что позволяет активировать нисходящие пути, ингибирующие мотонейроны, что приводит к катаплексии.
На патофизиологическом уровне теперь ясно, что большинство случаев нарколепсии с катаплексией и меньшинство случаев (5–30 %) без катаплексии или с атипичными симптомами, подобными катаплексии, вызваны недостатком гипокретина (орексина), вероятно, аутоиммунного происхождения. В этих случаях, как только заболевание установлено, большинство из 70 000 клеток, продуцирующих гипокретин, были уничтожены, и расстройство стало необратимым. ...
Амфетамины исключительно способствуют бодрствованию, а в больших дозах также уменьшают катаплексию у пациентов с нарколепсией, эффект лучше всего объясняется его действием на адренергические и серотонинергические синапсы. ...
D-изомер более специфичен для передачи DA и является лучшим стимулирующим соединением. Некоторые эффекты на катаплексию (особенно для L-изомера), вторичные по отношению к адренергическим эффектам, возникают при более высоких дозах. ...
Многочисленные исследования показали, что повышенное высвобождение дофамина является основным свойством, объясняющим содействие бодрствованию, хотя эффекты норадреналина также вносят свой вклад.
Совсем недавно было обнаружено, что латеральный гипоталамус также играет центральную роль в возбуждении. Нейроны в этой области содержат клеточные тела, которые вырабатывают пептиды орексина (также называемые гипокретином) (глава 6). Эти нейроны широко проецируются по всему мозгу и участвуют в процессах сна, возбуждения, кормления, вознаграждения, аспектах эмоций и обучения. Фактически, считается, что орексин стимулирует питание в первую очередь за счет стимулирования возбуждения. Мутации в рецепторах орексина ответственны за нарколепсию в модели собак, нокаут гена орексина вызывает нарколепсию у мышей, а у людей с нарколепсией наблюдается низкий уровень или отсутствие пептидов орексина в спинномозговой жидкости (глава 13). Нейроны латерального гипоталамуса имеют взаимные связи с нейронами, которые вырабатывают моноаминовые нейротрансмиттеры (глава 6).
ARAS состоит из нескольких различных контуров, включая четыре основных моноаминергических пути, обсуждаемых в Главе 6. Норадреналиновый путь берет начало из LC и связанных с ним ядер ствола мозга; серотонинергические нейроны также берут начало из RN в стволе мозга; дофаминергические нейроны берут начало в вентральной тегментальной области (VTA); а гистаминергический путь берет начало из нейронов в туберомаммиллярном ядре (TMN) заднего гипоталамуса. Как обсуждалось в Главе 6, эти нейроны широко проецируются по всему мозгу из ограниченных скоплений клеточных тел. Норадреналин, серотонин, дофамин и гистамин выполняют сложные модуляторные функции и, в целом, способствуют бодрствованию. PT в стволе мозга также является важным компонентом ARAS. Активность PT холинергических нейронов (клеток REM-on) способствует быстрому сну, как отмечалось ранее. Во время бодрствования клетки фазы быстрого сна ингибируются подгруппой норадреналиновых и серотониновых нейронов ARAS, называемых клетками фазы быстрого сна.
Все амфетамины усиливают активность в дофаминовых, норадреналиновых и 5HT синапсах. Они вызывают пресинаптическое высвобождение преформированных трансмиттеров, а также ингибируют обратный захват дофамина и норадреналина. Эти действия наиболее выражены в восходящей ретикулярной активирующей системе ствола мозга и коре головного мозга.
Бодрость и связанное с ней возбуждение переднего мозга и коры опосредуются несколькими восходящими путями с различными нейронными компонентами, которые выступают из верхнего ствола мозга вблизи соединения моста и среднего мозга. ...
Ключевые популяции клеток восходящего пути возбуждения включают холинергические, норадренергические, серотонинергические, дофаминергические и гистаминергические нейроны, расположенные в педункулопонтийном и латеродорсальном тегментальном ядре (PPT/LDT), голубом пятне, дорсальном и срединном ядре шва и туберомаммиллярном ядре (TMN) соответственно. ...
Механизм действия симпатомиметических предупреждающих препаратов (например, декстро- и метамфетамин, метилфенидат) заключается в прямой или косвенной стимуляции дофаминергических и норадренергических ядер, что, в свою очередь, повышает эффективность вентральной околоводопроводной серой зоны и голубого пятна, которые являются компонентами вторичной ветви восходящей системы возбуждения. ...
Симпатомиметические препараты уже давно используются для лечения нарколепсии
TF выявила 1 двойное слепое РКИ, 1 простое слепое РКИ и 1 ретроспективную наблюдательную долгосрочную серию случаев с самоотчетом, оценивающую эффективность декстроамфетамина у пациентов с нарколепсией 1-го типа и нарколепсией 2-го типа. Эти исследования продемонстрировали клинически значимые улучшения при чрезмерной дневной сонливости и катаплексии.
Полезность амфетаминов ограничена потенциальным риском злоупотребления и их сердечно-сосудистыми побочными эффектами (таблица 1). Вот почему, несмотря на то, что они дешевле других препаратов и эффективны, они остаются третьей линией терапии при нарколепсии. Три исследования класса II показали улучшение EDS при этом заболевании. ...
Несмотря на потенциальную возможность злоупотребления наркотиками или толерантности при использовании стимуляторов, пациенты с нарколепсией редко проявляют зависимость от своих лекарств. ...
Некоторые стимуляторы, такие как мазиндол, амфетамины и питолизант, также могут оказывать некоторое антикатаплектическое действие.
Недавние клинические испытания и практические рекомендации подтвердили, что стимуляторы, такие как модафинил, армодафинил или оксибат натрия (в качестве первой линии); метилфенидат и питолизант (в качестве второй линии [питолизант в настоящее время доступен только в Европе]); и амфетамины (в качестве третьей линии) являются подходящими лекарствами от чрезмерной дневной сонливости.
Первые агенты, использовавшиеся для лечения EDS (т. е. амфетамины, метилфенидат), теперь считаются препаратами второй или третьей линии, поскольку были разработаны новые препараты с улучшенной переносимостью и меньшим потенциалом злоупотребления (например, модафинил/армодафинил, солриамфетол, питолизант)
Прокогнитивные действия психостимуляторов связаны только с низкими дозами. Удивительно, но, несмотря на почти 80 лет клинического использования, нейробиология прокогнитивных действий психостимуляторов только недавно была систематически исследована. Результаты этого исследования однозначно демонстрируют, что когнитивно-усилительные эффекты психостимуляторов включают преимущественное повышение катехоламинов в ПФК и последующую активацию норадреналиновых α2 и дофаминовых D1 рецепторов. ... Эта дифференциальная модуляция ПФК-зависимых процессов в зависимости от дозы, по-видимому, связана с дифференциальным участием норадренергических α2 по сравнению с α1 рецепторами. В совокупности эти данные указывают на то, что при низких, клинически значимых дозах психостимуляторы лишены поведенческих и нейрохимических действий, которые определяют этот класс препаратов, и вместо этого действуют в основном как когнитивные усилители (улучшая ПФК-зависимую функцию). ... В частности, как у животных, так и у людей более низкие дозы максимально улучшают результаты в тестах рабочей памяти и торможения реакции, тогда как максимальное подавление явного поведения и облегчение процессов внимания происходит при более высоких дозах.
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественными проектами, мы обнаружили значительное улучшение нескольких когнитивных способностей. ... Результаты этого метаанализа ... подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных способностей у нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
Было показано, что амфетамин улучшает консолидацию информации (0,02 ≥ P ≤ 0,05), что приводит к улучшению припоминания.
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
задокументировано и в других странах. ... Действительно, большое количество студентов утверждают, что принимали рецептурные стимуляторы в немедицинских целях, что подтверждается показателями распространенности злоупотребления рецептурными стимуляторами в течение жизни, которые варьируются от 5% до почти 34% студентов.
В целом данные свидетельствуют о том, что неправильное использование и нецелевое использование лекарств при СДВГ являются распространенными проблемами здравоохранения для стимулирующих препаратов, причем распространенность, как полагают, составляет приблизительно от 5% до 10% учащихся старших классов и от 5% до 35% студентов колледжей, в зависимости от исследования.
Амфетамины и кофеин — это стимуляторы, которые повышают бдительность, улучшают концентрацию, сокращают время реакции и задерживают утомление, что позволяет увеличить интенсивность и продолжительность тренировок...
Физиологические и эксплуатационные эффекты
• Амфетамины увеличивают высвобождение дофамина/норэпинефрина и подавляют их обратный захват, что приводит к стимуляции центральной нервной системы (ЦНС)
• Амфетамины, по-видимому, повышают спортивные результаты в анаэробных условиях 39 40
• Улучшение времени реакции
• Увеличение мышечной силы и замедление мышечной усталости
• Увеличение ускорения
• Повышение бдительности и внимания к задаче
В 1980 году Чандлер и Блэр
47
показали значительное увеличение силы разгибания колена, ускорения, анаэробной емкости, времени до истощения во время упражнений, предтренировочной и максимальной частоты сердечных сокращений, а также времени до истощения во время тестирования максимального потребления кислорода (VO2 max) после приема 15 мг декстроамфетамина по сравнению с плацебо. Большая часть информации для ответа на этот вопрос была получена за последнее десятилетие в ходе исследований усталости, а не в результате попытки систематически исследовать влияние препаратов от СДВГ на упражнения.
При высоких температурах окружающей среды дофаминергические манипуляции явно улучшают производительность. Распределение выходной мощности показывает, что после ингибирования обратного захвата дофамина субъекты способны поддерживать более высокую выходную мощность по сравнению с плацебо. ... Дофаминергические препараты, по-видимому, отменяют предохранительный выключатель и позволяют спортсменам использовать резервную емкость, которая «запрещена» в нормальной (плацебо) ситуации.
оказывают глубокое влияние на интервальное время, что приводит к гипотезе о том, что дофамин влияет на активность внутреннего водителя ритма или «часов». Например, амфетамин, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, ускоряет начало реакции во время интервального отсчета времени, тогда как антагонисты дофаминовых рецепторов типа D2 обычно замедляют отсчет времени;... Истощение дофамина у здоровых добровольцев нарушает отсчет времени, тогда как амфетамин высвобождает синаптический дофамин и ускоряет отсчет времени.
умственным утомлением, эта модель объясняет сниженный RPE и, следовательно, улучшенные результаты в велогонках на время у спортсменов, использующих ополаскиватель для рта с глюкозой (Chambers et al., 2009) и большую выходную мощность во время соответствующей RPE велогонки на время после приема амфетамина (Swart, 2009). ... Известно, что препараты, стимулирующие выработку дофамина, улучшают некоторые аспекты физической активности (Roelands et al., 2008)
Это указывает на то, что субъекты не чувствовали, что они производят больше энергии и, следовательно, больше тепла. Авторы пришли к выводу, что «предохранительный выключатель» или механизмы, существующие в организме для предотвращения вредных эффектов, отменяются введением препарата (Roelands et al., 2008b). В совокупности эти данные указывают на сильные эргогенные эффекты повышенной концентрации DA в мозге без каких-либо изменений в восприятии усилия.
Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014). При злоупотреблении лиздексамфетамином интраназально или внутривенно фармакокинетика аналогична оральному применению (Jasinski and Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), а субъективные эффекты не усиливаются при парентеральном введении в отличие от D-амфетамина (Lile et al., 2011), что снижает риск парентерального злоупотребления лиздексамфетамином по сравнению с D-амфетамином. Внутривенное применение лиздексамфетамина также вызывало значительно меньшее увеличение «наркотической симпатии» и «стимулирующего эффекта» по сравнению с D-амфетамином у потребителей внутривенных веществ (Jasinski and Krishnan, 2009a).
2. Качественный и количественный состав. Капсулы 30 мг: каждая капсула содержит 30 мг лиздексамфетамин димезилата, что эквивалентно 8,9 мг дексамфетамина. Капсулы 50 мг: каждая капсула содержит 50 мг лиздексамфетамин димезилата, что эквивалентно 14,8 мг дексамфетамина. Капсулы 70 мг: каждая капсула содержит 70 мг лиздексамфетамин димезилата, что эквивалентно 20,8 мг дексамфетамина.
VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR)... [Следовые аминергические] нейроны в ЦНС млекопитающих можно было бы идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетического фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC).
Несмотря на трудности в определении pH синаптических пузырьков, протонный градиент через мембрану пузырька имеет фундаментальное значение для его функции. Воздействие протонофоров на изолированные катехоламиновые пузырьки разрушает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри наружу пузырька. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, являются слабыми основными соединениями, которые являются единственным широко используемым классом препаратов, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора неэкзоцитарным механизмом. Амфетамины, являясь субстратами как для DAT, так и для VMAT, могут попадать в цитозоль, а затем изолироваться в везикулах, где они разрушают везикулярный градиент pH.
Недавно появились три важных новых аспекта действия ТА: (a) ингибирование срабатывания из-за повышенного высвобождения дофамина; (b) снижение ингибирующих ответов, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты из-за растормаживания); и (c) прямая активация рецептором TA1 каналов GIRK, которые вызывают гиперполяризацию клеточной мембраны.
тонически активирует внутренние выпрямляющие каналы K(+), что снижает базальную частоту импульсации дофаминовых (DA) нейронов вентральной области покрышки (VTA)
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007) и модуляцией и трафиком DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... Например, AMPH увеличивает внеклеточный глутамат в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996), но не было установлено, можно ли объяснить это изменение повышенным синаптическим высвобождением или сниженным клиренсом глутамата. ... Чувствительный к DHK захват EAAT2 не был изменен AMPH (рисунок 1A). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредован EAAT3, и этот компонент был значительно снижен AMPH
AMPH и METH также стимулируют отток DA, который считается важнейшим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы зависят от PKCβ и CaMK [72, 82], и у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение оттока, вызванного AMPH, что коррелирует с уменьшением локомоции, вызванной AMPH [72].
Амфетамин обычно употребляется ингаляционно или перорально, либо в виде рацемической смеси (левоамфетамин и декстроамфетамин), либо только декстроамфетамин (Childress et al. 2019). В целом, все амфетамины обладают высокой биодоступностью при пероральном употреблении, а в конкретном случае амфетамина 90% потребляемой дозы всасывается в желудочно-кишечном тракте, без существенных различий в скорости и степени всасывания между двумя энантиомерами (Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019). Начало действия наступает примерно через 30–45 минут после употребления, в зависимости от принятой дозы и степени чистоты или сопутствующего употребления определенных продуктов (Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании 2021a; Steingard et al. 2019). Описано, что вещества, способствующие закислению желудочно-кишечного тракта, вызывают снижение всасывания амфетамина, в то время как желудочно-кишечное ощелачивание может быть связано с увеличением всасывания этого соединения (Markowitz and Patrick 2017).
эффекта варьируется в зависимости от агента и pH мочи. Выделение усиливается в более кислой моче. Период полувыведения составляет от 7 до 34 часов и частично зависит от pH мочи (период полувыведения дольше при щелочной моче). ... Амфетамины распределяются в большинстве тканей организма, причем высокие концентрации наблюдаются в мозге и спинномозговой жидкости. Амфетамин появляется в моче в течение примерно 3 часов после перорального приема. ... Через три дня после дозы (+ или -)-амфетамина у людей выделялось 91% (14)C в моче
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, анорексигенное и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до p -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает p -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода pro-
R
и образование 1-норэфедрина, (2
S
,1
R
)-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана, из
d
-амфетамина.
Гидроксиамфетамин вводился перорально пяти людям ... Поскольку преобразование гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его ингибиторов у человека. ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту указывает на то, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в ненадпочечниковой ткани. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
Рисунок 1. Конъюгация глицина с бензойной кислотой. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH для образования высокоэнергетического тиоэфира бензоил-CoA. Эта реакция катализируется кислотой средней цепи: лигазами HXM-A и HXM-B CoA и требует энергии в форме АТФ. ... Затем бензоил-КоА конъюгируется с глицином с помощью GLYAT, образуя гиппуровую кислоту, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в полях, уровни АТФ, CoASH и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
Биологическое значение различных уровней активности сывороточного DβH изучалось двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивалась у двух субъектов с низкой активностью сывороточного DβH и двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (Paredrine), синтетический субстрат для DβH, вводился субъектам с низким или средним уровнем активности сывороточного DβH. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (таблица 3).
У видов, где ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным метаболическим путем,
p
-гидроксиамфетамин (POH) и
p
-гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение реакций
p
-гидроксилирования и β-гидроксилирования важно у видов, где ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения амфетамина крысам POH был обнаружен в моче и в плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование значительных количеств PHN из (+)-POH в мозговой ткани in vivo подтверждает точку зрения о том, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системного введения происходит преимущественно на периферии, и что POH затем транспортируется через гематоэнцефалический барьер, захватывается норадренергическими нейронами в мозге, где (+)-POH преобразуется в пузырьках хранения под действием дофаминовой β-гидроксилазы в PHN.
Метаболизм
p
-OHA в
p
- OHNor хорошо документирован, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко преобразовывать
p
-OHA в
p
-OHNor после внутрижелудочкового введения.
В США ведутся клинические разработки для лечения расстройств настроения у детей и подростков с компульсивным перееданием и СДВГ.
