Лекарство для местного применения — это лекарство , которое наносится на определенное место на теле или в нем. Чаще всего лекарства для местного применения подразумевают нанесение на поверхности тела , такие как кожа или слизистые оболочки, для лечения заболеваний с помощью широкого спектра классов, включая кремы , пены , гели , лосьоны и мази. [1] Многие препараты для местного применения являются накожными, то есть наносятся непосредственно на кожу. Лекарства для местного применения также могут быть ингаляционными , например, лекарства от астмы , или наноситься на поверхность тканей, отличных от кожи, например, глазные капли, наносимые на конъюнктиву , или ушные капли, закапываемые в ухо, или лекарства, наносимые на поверхность зуба . . Слово «актуальный» происходит от греческого τοπικός topikos , «место».
Местная доставка лекарств – это способ введения лекарств через кожу для обеспечения местного терапевтического эффекта. Поскольку кожа является одним из самых крупных и поверхностных органов человеческого тела , фармацевты используют ее для доставки различных лекарств. Эта система обычно обеспечивает локальное воздействие на определенные положения тела. В древности люди использовали травы для замазывания ран, чтобы снять воспалительный эффект или как обезболивающее. Использование систем местной доставки лекарств сейчас гораздо шире: от отказа от курения до косметических целей. В настоящее время существует множество лекарственных форм , которые можно использовать местно, включая крем , мазь , лосьон , пластыри , присыпку и многое другое. [ нужна ссылка ] Эта система доставки лекарств имеет множество преимуществ : отсутствие метаболизма первого прохождения , что может увеличить его биодоступность , удобство и простоту нанесения на большую площадь, легкость прекращения приема лекарства и отсутствие раздражений желудочно-кишечного тракта. Все это может повысить комплаентность пациентов. Однако у этой системы есть несколько недостатков: могут возникнуть раздражения кожи и такие симптомы, как сыпь и зуд . Также через кожу могут проходить только мелкие частицы , что ограничивает выбор препаратов . Поскольку кожа является основным средством местной доставки лекарственного средства, ее состояние определяет скорость проникновения через кожу, что влияет на фармакокинетику лекарственного средства . Необходимо учитывать температуру , значение pH и сухость кожи. На рынке есть несколько новых препаратов для местного применения, которые могут максимально эффективно использовать эту систему.
Эта локализованная система обеспечивает местное терапевтическое воздействие на кожу, глаза , нос и влагалище [2] для лечения заболеваний . Чаще всего используется при проблемах с местными кожными инфекциями . Дерматологические продукты имеют различные рецептуры и различаются по консистенции, хотя наиболее популярными дермальными продуктами являются полутвердые лекарственные формы [3] для местного лечения.
Местная абсорбция препарата зависит от двух основных факторов – биологических и физико-химических свойств.
Первый фактор касается воздействия препаратов на структуру тела . На деградацию лекарств может влиять место применения. Некоторые исследования выявили различные закономерности чрескожной абсорбции. Помимо места, на впитываемость влияет и возраст, поскольку с возрастом структура кожи меняется. Снижение уровня коллагена и расширение сети кровеносных капилляров происходят с возрастом. Эти особенности изменяют эффективность абсорбции как гидрофильных, так и липофильных веществ в роговой слой под поверхностью кожи. [ нужна цитация ] Целостность поверхности кожи также может влиять на проницаемость лекарств, например, на плотность волосяных фолликулов , потовых желез или на разрушение в результате воспаления или обезвоживания .
Другой фактор касается метаболизма лекарств на коже. При чрескожном нанесении препарата на кожу он постепенно впитывается в кожу. Обычно, когда лекарства всасываются, они метаболизируются различными ферментами в нашем организме, и их количество будет меньше. Точное количество, доставленное к месту целевого действия, определяет эффективность и биодоступность лекарств. Если концентрация слишком низкая, терапевтический эффект затрудняется; если концентрация слишком высока, токсичность препарата может вызвать побочные эффекты или даже нанести вред нашему организму. При местном способе доставки лекарств деградация лекарств в коже очень низкая по сравнению с печенью . Метаболизм лекарств в основном осуществляется метаболическим ферментом цитохромом Р450 , и этот фермент не активен в коже. Активно метаболизируемые CYP450 препараты могут сохранять высокую концентрацию при нанесении на кожу. Несмотря на действие фермента CYP450 , коэффициент распределения (К) определяет активность препаратов местного применения. Способность частиц лекарства проходить через кожный слой также влияет на всасывание лекарств. При трансдермальном воздействии лекарствам с более высоким значением К труднее избавиться от липидного слоя клеток кожи . Захваченные молекулы не могут проникнуть в кожу. Это снижает эффективность трансдермальных препаратов. Препараты нацелены на клетки под кожей или должны диффундировать в кровеносные капилляры , чтобы оказать свое действие. Между тем, размер частиц влияет на этот трансдермальный процесс. Чем меньше молекулы лекарства, тем выше скорость проникновения. Полярность лекарств также может влиять на скорость диффузии. Если препарат проявляет меньшую степень ионизации, он менее полярен. Следовательно, он может иметь более высокую скорость поглощения.
В определении пути местного применения иногда указывается, что как место применения, так и его фармакодинамический эффект являются местными. [4]
В других случаях местное определяется как нанесение на локализованный участок тела или на поверхность части тела независимо от места воздействия. [5] [6] По этому определению местное применение также включает трансдермальное применение, при котором вещество вводится на кожу, но всасывается в организм для достижения системного распределения. Такие лекарства обычно представляют собой гидрофобные химические вещества, такие как стероидные гормоны . Конкретные типы включают трансдермальные пластыри , которые стали популярным средством введения некоторых препаратов для контроля над рождаемостью , заместительной гормональной терапии и профилактики морской болезни . Одним из примеров антибиотика , который можно применять местно, является хлорамфеникол .
Если строго определять местное действие, то местный путь введения может также включать энтеральное введение препаратов, плохо всасывающихся в желудочно-кишечном тракте . Одним из плохо всасывающихся антибиотиков является ванкомицин , который рекомендуется перорально для лечения тяжелого колита, вызванного Clostridium difficile . [7]
Эффективность лекарства часто меняется в зависимости от его основы. Например, некоторые стероиды для местного применения будут классифицироваться на одну или две силы выше при переходе от крема к мази. Как правило, основа мази более окклюзионна и быстрее проникает в кожу, чем основа раствора или крема. [8]
Производитель каждого средства для местного применения полностью контролирует содержание основы лекарства. Несмотря на то, что кремы одного производителя содержат одни и те же активные ингредиенты, они могут быть более кислыми, чем крем другого, что может вызвать раздражение кожи или изменить скорость его впитывания. Например, вагинальный противогрибковый крем с миконазолом может раздражать кожу меньше, чем крем с миконазолом для ног спортсмена. Иногда эти различия могут приводить к разным клиническим результатам , даже если активный ингредиент один и тот же. Не существует сравнительной маркировки эффективности, позволяющей гарантировать равную эффективность различных марок стероидов для местного применения (процентное соотношение масла и воды резко влияет на эффективность стероидов для местного применения). Исследования подтвердили, что эффективность некоторых стероидных препаратов для местного применения может различаться в зависимости от производителя или торговой марки. Примером этого является случай фирменного крема Вализон и крема Кеналог в клинических исследованиях, которые продемонстрировали значительно лучшую вазоконстрикцию, чем некоторые формы этого препарата, выпускаемые производителями непатентованных лекарств . [8] Однако в случае простой основы, такой как мазь, различия между производителями встречаются гораздо меньше.
В дерматологии основа местного лечения часто так же важна, как и само лекарство. Чрезвычайно важно получить лекарство в правильной основе перед нанесением на кожу. Фармацевт не должен заменять мазь кремом или наоборот, поскольку эффективность лекарства может измениться. Некоторые врачи используют густую мазь для замены водонепроницаемого барьера воспаленной кожи при лечении экземы, а крем может не достичь той же клинической цели.
Существует множество общих классов, без четкого разделения между схожими формулировками. В результате то, что отдел маркетинга производителя решит указать на этикетке лекарства для местного применения, может полностью отличаться от того, как обычно называется эта форма.
Крем представляет собой эмульсию масла и воды примерно в равных пропорциях. Он проникает в наружный слой рогового слоя кожи. Крем толще лосьона и сохраняет форму при извлечении из контейнера. Имеет умеренную склонность к увлажнению. Для местного стероидного применения обычно используются эмульсии масло в воде. Кремы имеют значительный риск вызвать иммунологическую сенсибилизацию из-за консервантов и имеют высокий уровень принятия пациентами. Среди дженериков существуют большие различия в ингредиентах, составе, pH и переносимости. [9]
Пену можно увидеть при использовании стероидов местного применения, предназначенных для кожи головы. [ нужна цитата ]
Гели гуще жидкостей. Гели часто представляют собой полутвердую эмульсию , и иногда в качестве растворителя активного ингредиента иногда используется спирт; некоторые гели разжижаются при температуре тела. Гель обычно представляет собой целлюлозу, разрезанную спиртом или ацетоном. Гели, как правило, самовысыхают, имеют тенденцию содержать сильно различающиеся ингредиенты в зависимости от бренда и несут значительный риск возникновения гиперчувствительности из-за ароматизаторов и консервантов. Гель полезен для волосатых участков и складок тела. При нанесении геля следует избегать трещин на коже из-за жгучего действия спиртовой основы. Гель пользуется высокой популярностью благодаря своей косметической элегантности. [9]
Лосьоны похожи на растворы, но они толще и обладают более смягчающим действием, чем раствор. Обычно они представляют собой смесь масла с водой и чаще всего содержат меньше спирта, чем раствор. Лосьоны могут сушить кожу, если они содержат большое количество спирта.
Мазь представляет собой однородный, вязкий, полутвердый препарат; чаще всего это жирная густая эмульсия типа «вода в масле» (80% масла, 20% воды), имеющая высокую вязкость и предназначенная для наружного нанесения на кожу или слизистые оболочки. Мази имеют водное число, которое определяет максимальное количество воды, которое они могут содержать. Их используют в качестве смягчающих средств или для нанесения на кожу активных ингредиентов в защитных, терапевтических или профилактических целях, а также там, где желательна определенная степень окклюзии.
Мази применяют местно на различных поверхностях тела. К ним относятся кожа и слизистые оболочки глаз ( глазная мазь ), груди , вульвы , ануса и носа . Мазь может быть лекарственной, а может и не быть.
Мази обычно очень увлажняющие и хороши для сухой кожи. Они имеют низкий риск сенсибилизации из-за небольшого количества ингредиентов, помимо базового масла или жира, а также низкий риск раздражения. Обычно между марками лекарств различия невелики. Они часто не нравятся пациентам из-за жирности. [9]
Носитель мази известен как основа мази . Выбор основы зависит от клинических показаний к применению мази. Различают следующие типы мазевых основ:
Лекарственные средства диспергированы в основе и разделяются после проникновения в живые клетки кожи.
Водное число мази — это максимальное количество воды, которое может содержать 100 г основы при 20 °С.
Мази составляются с использованием гидрофобных, гидрофильных или водоэмульгирующих основ для получения препаратов, несмешивающихся, смешивающихся или эмульгируемых с кожными выделениями . Они также могут быть получены из углеводородных (жировых), абсорбционных, водоудаляемых или водорастворимых оснований.
Оценка мазей: [ нужна ссылка ]
Свойства , влияющие на выбор основы мази :
Способы приготовления мазей:
Паста сочетает в себе три агента – масло, воду и порошок. Это мазь, в которой суспендирован порошок.
Порошок [10] представляет собой либо чистое лекарственное средство само по себе (тальк), либо изготовлен из лекарственного средства, смешанного с носителем, таким как кукурузный крахмал или порошок кукурузных початков (Зеосорб AF – порошок миконазола). Может использоваться в виде ингаляционного местного применения ( кокаиновый порошок, используемый в назальной хирургии).
Лосьон-коктейль представляет собой смесь, которая со временем разделяется на две или три части. Часто масло, смешанное с раствором на водной основе, перед использованием необходимо взбалтывать до получения суспензии, и к нему прилагаются инструкции: «Хорошо взболтайте перед использованием». [ нужна цитата ]
Лекарство может быть помещено в твердую форму. Примерами являются дезодоранты, антиперспиранты, вяжущие средства и кровоостанавливающие средства. Некоторые твердые вещества плавятся, когда достигают температуры тела (например, ректальные суппозитории).
В некоторых методах контрацепции губка используется как носитель жидкого лекарства. Лимонный сок , добавленный в губку, использовался в некоторых культурах как примитивная контрацепция.
Лента Кордран является примером местного стероида, применяемого под окклюзионной лентой. Это значительно увеличивает эффективность и абсорбцию местного стероида и используется для лечения воспалительных заболеваний кожи.
Настойка – это препарат для кожи , имеющий высокий процент спирта. Обычно его используют в качестве носителя лекарства, если требуется высушить участок.
Растворы для местного применения могут продаваться в виде капель, ополаскивателей или спреев. Обычно они имеют низкую вязкость и в основе часто используются спирт или вода. [11] [12] [13] Обычно это порошок, растворенный в спирте, воде, а иногда и в масле; хотя раствор, в котором в качестве основного ингредиента используется спирт, как, например, стероиды для местного применения, может вызвать высыхание кожи. [14] [ нужна страница ] Между брендами существуют значительные различия, и некоторые растворы могут вызывать раздражение, в зависимости от консерванта(ов) и ароматизаторов, используемых в основе.
Некоторые примеры актуальных решений приведены ниже:
Трансдермальные пластыри могут быть методом доставки лекарственного средства с очень точным временем высвобождения. Разрезание пластыря пополам может повлиять на доставляемую дозу. Высвобождение активного компонента из системы трансдермальной доставки (пластыря) можно контролировать путем диффузии через клей, который покрывает весь пластырь, путем диффузии через мембрану, которая может иметь клей только на краю пластыря, или высвобождение лекарственного средства можно контролировать путем высвобождения. из полимерной матрицы. Разрезание пластыря может вызвать быстрое обезвоживание основы лекарства и повлиять на скорость диффузии.
Некоторые лекарства наносятся в виде мази или геля и достигают слизистой оболочки путем испарения. Примерами являются противозастойные средства для местного применения и нюхательная соль.
Система классификации препаратов для местного применения (TCS) предложена FDA . Он разработан на основе биофармацевтической классификационной системы (BCS) для твердых лекарственных препаратов немедленного высвобождения для перорального применения, которая пользуется большим успехом на протяжении десятилетий. Всего необходимо оценить 3 аспекта и 4 класса. Эти 3 аспекта включают качественный (Q1), количественный (Q2) и сходство скорости высвобождения in vitro (IVR) (Q3). [15]
В начале 1970-х годов корпорация Alza через своего основателя Алехандро Заффарони подала первые патенты США, описывающие системы трансдермальной доставки скополамина , нитроглицерина и никотина . [16] Люди обнаружили, что нанесение лекарств на поверхность тела полезно во многих аспектах. Кожные лекарства могут оказывать более быстрое действие и местное воздействие на наш организм, поскольку поверхностный крем может обходить метаболизм первого прохождения, такой как метаболизм в печени и кишечнике. Помимо абсорбции, кожные препараты эффективно предотвращают ограничения пероральной доставки, такие как тошнота и рвота , а также некачественные приспособления из-за неприятного вкуса лекарств. Местное применение — это простой способ для пациентов справиться с кожными инфекциями безболезненным и неинвазивным способом. С точки зрения пациента, нанесение лекарств на кожу также обеспечивает стабильную дозировку в крови, обеспечивая оптимальную биодоступность и терапевтический эффект . В случае передозировки или нежелательных побочных эффектов пациенты могут быстро снять или смыть лекарства, чтобы устранить токсичность , просто сняв пластырь, чтобы остановить доставку лекарств. [ нужна цитата ]
На месте наложения пластыря с лекарствами местного действия может появиться раздражение, сыпь и зуд. Следовательно, некоторые препараты местного применения, включая никотиновые пластыри для отказа от курения, рекомендуется менять местами при каждом нанесении, чтобы избежать постоянного раздражения кожи. Кроме того, поскольку лекарству необходимо проникнуть через кожу, некоторые лекарства могут не пройти через кожу. Некоторые лекарства затем «тратятся впустую», и биодоступность препарата снижается.
Проникновение через кожу является основной проблемой для любой лекарственной формы для местного применения. Препарату необходимо проникнуть через кожу, чтобы попасть в организм и выполнить свою функцию. Препарат подчиняется первому закону диффузии Фика. [17] Одна из наиболее распространенных версий первого закона диффузии Фика :
где
Ибо D описывается уравнением Стокса–Эйнштейна . Уравнение:
где
Предполагая, что градиент концентрации постоянен для всех вновь применяемых местных препаратов, а температура постоянна (нормальная температура тела: 37 °C), вязкость и радиус препарата определяют поток диффузии. Чем выше вязкость или больше радиус лекарства, тем меньше диффузионный поток лекарства. [17]
Разработчикам лекарств необходимо учитывать множество факторов при разработке новых лекарственных форм для местного применения.
Первый из них – это действие лекарственного средства. Среда для переноски препаратов для местного применения может влиять на проникновение активного ингредиента и эффективность препарата . Например, этот носитель может оказывать охлаждающее, подсушивающее, смягчающее или защитное действие в соответствии с необходимыми условиями места применения, такими как нанесение геля или лосьона на волосистые участки. Между тем, ученым необходимо сопоставить тип препарата с типом поражения. Например, им следует избегать масляных мазей при остром мокнущем дерматите . Химикам также необходимо учитывать возможность раздражения или любой сенсибилизации , чтобы гарантировать, что местное применение может быть стабильным во время хранения и транспортировки и сохранять свою эффективность. [16] Еще одним потенциальным материалом является дисперсия на основе нановолокон для улучшения адгезии активных ингредиентов на коже. [18]
Чтобы усилить проникновение лекарств в кожу, у ученых есть несколько способов достижения своих целей, используя химическое, биохимическое, физическое усиление и усиление перенасыщения . Передовая технология Emulgel — это прорыв в области обезболивающих препаратов местного действия. [ нужна цитация ] Это помогает гелю проникать глубоко в слой кожи, усиливая доставку диклофенака к месту боли и достигая лучшего терапевтического эффекта за счет изменения вышеуказанных свойств. [16]
