stringtranslate.com

Макролид

Эритромицин . Макролидное кольцо представляет собой лактон (циклический эфир ) вверху слева.
Кларитромицин
Рокситромицин

Макролиды представляют собой класс преимущественно натуральных продуктов с большим макроциклическим лактонным кольцом, к которому может быть присоединен один или несколько дезоксисахаров , обычно кладиноза и дезозамин . Лактонные кольца обычно 14-, 15- или 16-членные. Макролиды относятся к классу поликетидных натуральных продуктов. Некоторые макролиды обладают антибиотической или противогрибковой активностью и используются в качестве фармацевтических препаратов . Рапамицин также является макролидом и первоначально был разработан как противогрибковое средство, но в настоящее время используется в качестве иммунодепрессанта и исследуется как потенциальное средство для продления жизни . [1]

Макролиды обладают бактериостатическим действием , поскольку подавляют или ингибируют рост бактерий, а не полностью убивают бактерии.

Определение

В общем, кандидатами в этот класс являются любые макроциклические лактоны, имеющие более 8-членных колец. Макроцикл может содержать аминный азот, амидный азот (но его следует отличать от циклопептидов ), оксазольное кольцо или тиазольное кольцо. Бензольные кольца исключены, чтобы отличить их от танинов . Также исключены лактамы вместо лактонов (как в семействе ансамицинов ). Включены не только 12-16-членные макроциклы, но и более крупные кольца, как у такролимуса . [2]

История

Первым обнаруженным макролидом был эритромицин , который впервые был использован в 1952 году. Эритромицин широко использовался в качестве заменителя пенициллина в случаях, когда у пациентов была аллергия на пенициллин или были заболевания, устойчивые к пенициллину. Позже были разработаны макролиды, в том числе азитромицин и кларитромицин , основанные на химической модификации эритромицина; эти соединения были разработаны так, чтобы легче усваиваться и иметь меньше побочных эффектов (эритромицин вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у значительной части пользователей). [3]

Использование

Антибиотики-макролиды используются для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями (например, Streptococcus pneumoniae ) и ограниченным числом грамотрицательных бактерий (например, Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ), а также некоторых инфекций дыхательных путей и мягких тканей. [4] Антимикробный спектр макролидов немного шире, чем у пенициллина , и, следовательно, макролиды являются частой заменой для пациентов с аллергией на пенициллин. Бета-гемолитические стрептококки , пневмококки , стафилококки и энтерококки обычно чувствительны к макролидам. В отличие от пенициллина, макролиды показали свою эффективность против Legionella pneumophila , микоплазмы , микобактерий , некоторых риккетсий и хламидий .

Макролиды не следует применять у нежвачных травоядных животных, таких как лошади и кролики. Они быстро вызывают реакцию, вызывающую фатальное расстройство пищеварения. [5] Его можно использовать у лошадей в возрасте до одного года, но необходимо соблюдать осторожность, чтобы другие лошади (например, кобыла жеребенка) не контактировали с препаратом макролидом.

Макролиды можно назначать различными способами, включая таблетки, капсулы, суспензии, инъекции и местно. [6]

Механизм действия

Антибактериальный

Макролиды – ингибиторы синтеза белка . Механизм действия макролидов заключается в ингибировании биосинтеза бактериального белка , и, как полагают, они делают это, не позволяя пептидилтрансферазе присоединять растущий пептид, прикрепленный к тРНК , к следующей аминокислоте [7] (аналогично хлорамфениколу [8] ), а также ингибирование трансляции бактериальных рибосом . [7] Другим потенциальным механизмом является преждевременная диссоциация пептидил -тРНК от рибосомы. [9]

Макролидные антибиотики обратимо связываются с участком P на субъединице 50S бактериальной рибосомы . Это действие считается бактериостатическим . Макролиды активно концентрируются в лейкоцитах и ​​таким образом транспортируются в очаг инфекции. [10]

Иммуномодуляция

Диффузный панбронхиолит

Макролидные антибиотики эритромицин, кларитромицин и рокситромицин доказали свою эффективность в долгосрочном лечении идиопатического , распространенного в Азии заболевания легких, диффузного панбронхиолита (ДПБ). [11] [12] Успешные результаты применения макролидов при ДПБ обусловлены контролем симптомов посредством иммуномодуляции (регулирования иммунного ответа) [12] с дополнительным преимуществом применения низких доз . [11]

При терапии макролидами при ДПБ значительное уменьшение воспаления и повреждения бронхиол достигается за счет подавления не только пролиферации нейтрофильных гранулоцитов , но также активности лимфоцитов и обструктивного секрета в дыхательных путях. [11] Однако считается, что противомикробное и антибиотическое действие макролидов не влияет на их благоприятное воздействие на лечение ДПБ. [13] Это очевидно, поскольку лечебная дозировка слишком мала для борьбы с инфекцией, а в случаях ДПБ с появлением устойчивой к макролидам бактерии Pseudomonas aeruginosa терапия макролидами по-прежнему дает существенные противовоспалительные результаты. [11]

Примеры

Антибиотики макролиды

Одобрено FDA США:

Азитромицин капсулы

Не одобрено FDA в США, но одобрено в других странах соответствующими национальными органами:

Не одобрены в качестве препарата для медицинского применения:

Кетолиды

Кетолиды представляют собой класс антибиотиков, структурно родственных макролидам. Их применяют для лечения инфекций дыхательных путей, вызванных бактериями, устойчивыми к макролидам. Кетолиды особенно эффективны, поскольку имеют два сайта связывания с рибосомами.

Кетолиды включают:

Фторокетолиды

Фторокетолиды представляют собой класс антибиотиков, структурно родственных кетолидам. Фторкетолиды имеют три сайта рибосомального взаимодействия.

К фторокетолидам относятся:

Макролиды, не являющиеся антибиотиками

Макролидами также являются препараты такролимус , пимекролимус и сиролимус , которые используются в качестве иммунодепрессантов или иммуномодуляторов. Они имеют схожую с циклоспорином активность .

Противогрибковые препараты

Полиеновые антимикотики , такие как амфотерицин В , нистатин и др., относятся к подгруппе макролидов. [17] Круентарен – еще один пример противогрибкового макролида. [18]

Токсичные макролиды

Были выделены и охарактеризованы различные токсичные макролиды, продуцируемые бактериями, такие как миколактоны .

Сопротивление

Основным способом устойчивости бактерий к макролидам является посттранскрипционное метилирование 23S бактериальной рибосомальной РНК. Эта приобретенная устойчивость может быть либо плазмидно -опосредованной, либо хромосомной, т.е. посредством мутации, и приводит к перекрестной устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограминам (фенотип устойчивости к MLS). [19]

Две другие формы приобретенной устойчивости включают выработку ферментов, инактивирующих лекарство (эстераз [20] [21] или киназ [22] ), а также выработку активных АТФ-зависимых белков оттока, которые транспортируют лекарство за пределы клетки. [23]

Азитромицин использовался для лечения фарингита ( стрептококковой инфекции группы А (GAS), вызванной Streptococcus pyogenes ) у пациентов, чувствительных к пенициллину; однако штаммы GAS, устойчивые к макролидам, встречаются с умеренной частотой. Цефалоспорин является еще одним вариантом для этих пациентов. [24]

Побочные эффекты

В статье Британского медицинского журнала 2008 года подчеркивается, что комбинация некоторых макролидов и статинов (используемых для снижения уровня холестерина) нежелательна и может привести к изнурительной миопатии . [25] Это связано с тем, что некоторые макролиды (кларитромицин и эритромицин, но не азитромицин) являются мощными ингибиторами системы цитохрома P450 , особенно CYP3A4 . Макролиды, главным образом эритромицин и кларитромицин, также обладают классовым эффектом удлинения интервала QT , что может привести к тахикардии типа «пируэт» . Макролиды демонстрируют энтерогепатическую рециркуляцию ; то есть лекарство всасывается в кишечнике и отправляется в печень только для того, чтобы выводится из печени в двенадцатиперстную кишку с желчью. Это может привести к накоплению продукта в организме, вызывая тем самым тошноту. У младенцев применение эритромицина было связано со стенозом привратника. [26] [27]

Также известно, что некоторые макролиды вызывают холестаз — состояние, при котором желчь не может течь из печени в двенадцатиперстную кишку. [28] Новое исследование выявило связь между использованием эритромицина в младенчестве и развитием IHPS (инфантильный гипертрофический пилоростеноз) у младенцев. [29] Однако значимой связи между применением макролидов во время беременности и грудного вскармливания обнаружено не было. [29]

Кокрейновский обзор показал, что желудочно-кишечные симптомы являются наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщается в литературе. [30]

Взаимодействия

CYP3A4 — это фермент, который метаболизирует многие лекарства в печени. Макролиды ингибируют CYP3A4, то есть снижают его активность и повышают уровень в крови препаратов, выведение которых зависит от него. Это может привести к побочным эффектам или лекарственному взаимодействию. [31]

Макролиды имеют циклическую структуру с лактонным кольцом и сахарными фрагментами. Они могут ингибировать CYP3A4 с помощью механизма, называемого ингибированием на основе механизма (MBI), который включает образование реактивных метаболитов, которые ковалентно и необратимо связываются с ферментом, делая его неактивным. MBI является более серьезным и длительным явлением, чем обратимое ингибирование, поскольку для восстановления активности требуется синтез новых молекул фермента. [14]

Степень МБИ макролидами зависит от размера и структуры их лактонного кольца. Кларитромицин и эритромицин имеют 14-членное лактонное кольцо, которое более склонно к деметилированию с помощью CYP3A4 и последующему образованию нитрозоалкенов, реактивных метаболитов, вызывающих MBI. Азитромицин , напротив, имеет 15-членное лактонное кольцо, которое менее подвержено деметилированию и образованию нитрозоалкенов. Таким образом, азитромицин является слабым ингибитором CYP3A4, тогда как кларитромицин и эритромицин являются сильными ингибиторами, которые увеличивают значение площади под кривой (AUC) одновременно принимаемых препаратов более чем в пять раз. [14] AUC – это мера воздействия препарата в организме с течением времени. Ингибируя CYP3A4, макролидные антибиотики, такие как эритромицин и кларитромицин , но не азитромицин, могут значительно увеличивать AUC препаратов, клиренс которых зависит от него, что может привести к более высокому риску побочных эффектов или лекарственного взаимодействия. Азитромицин выделяется среди других антибиотиков-макролидов, поскольку является слабым ингибитором CYP3A4 и незначительно увеличивает значение AUC одновременно принимаемых препаратов. [32]

Разница в ингибировании CYP3A4 макролидами имеет клиническое значение, например, для пациентов, принимающих статины , которые представляют собой препараты, снижающие уровень холестерина, которые в основном метаболизируются CYP3A4. Совместное применение кларитромицина или эритромицина со статинами может увеличить риск статин-индуцированной миопатии — состояния, которое вызывает мышечную боль и повреждение. Однако азитромицин существенно не влияет на фармакокинетику статинов и считается более безопасной альтернативой. Другой вариант — использовать флувастатин, статин, который метаболизируется CYP2C9, ферментом, который не ингибируется кларитромицином. [14]

Макролиды, включая азитромицин, не следует принимать вместе с колхицином , поскольку это может привести к токсичности колхицина. Симптомы токсичности колхицина включают желудочно-кишечные расстройства, лихорадку, миалгию, панцитопению и органную недостаточность. [33] [34]

Рекомендации

  1. ^ Арриола Апело С.И., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Апамицин: ингибитор старения, полученный из почвы острова Пасхи». J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 71 (7): 841–9. дои : 10.1093/gerona/glw090. ПМЦ  4906330 . ПМИД  27208895 . Проверено 17 июля 2022 г.
  2. ^ Омура С, изд. (2002). Макролидные антибиотики: химия, биология и практика (2-е изд.). Академическая пресса. ISBN 978-0-1252-6451-8.
  3. ^ Кляйн Д.О. (апрель 1997 г.). «История применения макролидов в педиатрии». Журнал детских инфекционных заболеваний . 16 (4): 427–31. дои : 10.1097/00006454-199704000-00025. ПМИД  9109154.
  4. ^ «Сравнение макролидных антибиотиков: эритромицин, кларитромицин, азитромицин» . Проверено 22 марта 2017 г.
  5. ^ Жигер С., Прескотт Дж. Ф., Бэггот Дж. Д., Уокер Р. Д., Доулинг П. М., ред. (2006). Антимикробная терапия в ветеринарной медицине (4-е изд.). Уайли-Блэквелл. ISBN 978-0-8138-0656-3.
  6. ^ "ДейлиМед". Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США) . Проверено 22 марта 2017 г.
  7. ^ ab Ингибиторы синтеза белка: механизм действия макролидов. Классификация средств Фармамоушен. Автор: Гэри Кайзер. Общественный колледж округа Балтимор. Проверено 31 июля 2009 г.
  8. ^ Дринас Д., Калпаксис Д.Л., Кутсогеоргопулос С. (апрель 1987 г.). «Ингибирование рибосомальной пептидилтрансферазы хлорамфениколом. Кинетические исследования». Европейский журнал биохимии . 164 (1): 53–8. doi :10.1111/j.1432-1033.1987.tb10991.x. ПМИД  3549307.
  9. ^ Тенсон Т., Ловмар М., Эренберг М. (июль 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода зарождающегося пептида из рибосомы». Журнал молекулярной биологии . 330 (5): 1005–14. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00662-4. ПМИД  12860123.
  10. ^ Байи С., Посидало Дж. Дж., Фэй М., Гужеро-Поцидало М. А. (октябрь 1991 г.). «Дифференциальная модуляция продукции цитокинов макролидами: продукция интерлейкина-6 увеличивается спирамицином и эритромицином». Антимикробные средства и химиотерапия . 35 (10): 2016–9. дои :10.1128/AAC.35.10.2016. ПМК 245317 . ПМИД  1759822. 
  11. ^ abcd Кейчо Н., Кудо С. (2002). «Диффузный панбронхиолит: роль макролидов в терапии». Американский журнал респираторной медицины . 1 (2): 119–31. дои : 10.1007/BF03256601. PMID  14720066. S2CID  7634677.
  12. ^ аб Лопес-Боадо Ю.С., Рубин Б.К. (июнь 2008 г.). «Макролиды как иммуномодулирующие препараты для терапии хронических заболеваний легких». Современное мнение в фармакологии . 8 (3): 286–91. doi : 10.1016/j.coph.2008.01.010. ПМИД  18339582.
  13. ^ Шульц MJ (июль 2004 г.). «Активность макролидов, выходящая за рамки их противомикробного действия: макролиды при диффузном панбронхиолите и муковисцидозе». Журнал антимикробной химиотерапии . 54 (1): 21–8. дои : 10.1093/jac/dkh309 . ПМИД  15190022.
  14. ^ abcd Хугард Кристенсен М.М., Брюун Хааструп М., Оленшлегер Т., Эсбех П., Арнспанг Педерсен С., Бах Дунвальд AC, Бьеррегаард Стадия T, Пилсгаард Хенриксен Д., Теструп Педерсен AJ (апрель 2020 г.). «Потенциал взаимодействия между кларитромицином и отдельными статинами - систематический обзор». Базовый токсикол Clin Pharmacol . 126 (4): 307–317. дои : 10.1111/bcpt.13343. ПМИД  31628882.
  15. ^ Резанка Т, Сиглер К (февраль 2008 г.). «Биологически активные соединения полуметаллов». Фитохимия . 69 (3): 585–606. Бибкод : 2008PChem..69..585R. doi :10.1016/j.phytochem.2007.09.018. ПМИД  17991498.
  16. ^ Нгуен М., Чунг Э.П. (август 2005 г.). «Телитромицин: первый кетолидный противомикробный препарат». Клиническая терапия . 27 (8): 1144–63. doi :10.1016/j.clinthera.2005.08.009. ПМИД  16199242.
  17. ^ Гамильтон-Миллер Дж. М. (июнь 1973 г.). «Химия и биология полиеновых макролидных антибиотиков». Бактериологические обзоры . 37 (2): 166–96. дои :10.1128/бр.37.3.166-196.1973. ПМК 413810 . ПМИД  4578757. 
  18. ^ Кунце Б., Сассе Ф., Вечорек Х., Хусс М. (июль 2007 г.). «Круэнтарен А, высокоцитотоксичный бензолактон из миксобактерий, является новым селективным ингибитором митохондриальных F1-АТФаз». Письма ФЭБС . 581 (18): 3523–7. дои : 10.1016/j.febslet.2007.06.069 . ПМИД  17624334.
  19. ^ Мунита Дж. М., Ариас, Калифорния (апрель 2016 г.). «Механизмы устойчивости к антибиотикам». Микробиологический спектр . 4 (2): 481–511. doi : 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015. ISBN 9781555819279. ПМЦ  4888801 . ПМИД  27227291.
  20. ^ Морар М., Пенгелли К., Котева К., Райт Г.Д. (28 февраля 2012 г.). «Механизм и разнообразие ферментов семейства эритромицинэстеразы». Биохимия . 51 (8): 1740–1751. дои : 10.1021/bi201790u. ISSN  1520-4995. ПМИД  22303981.
  21. ^ Дхиндвал П., Томпсон С., Кос Д., Планедин К., Джайн Р., Елински М., Руццини А. (21 февраля 2023 г.). «Забытый и новый ген устойчивости к противомикробным препаратам кодирует серин-зависимую макролид-эстеразу». Труды Национальной академии наук . 120 (8): e2219827120. Бибкод : 2023PNAS..12019827D. дои : 10.1073/pnas.2219827120. ISSN  0027-8424. ПМЦ 9974460 . ПМИД  36791107. 
  22. ^ Фонг Д.Х., Берк Д.Л., Бланше Дж., Ян А.Ю., Бергюс А.М. (2 мая 2017 г.). «Структурная основа киназно-опосредованной устойчивости к макролидным антибиотикам». Состав . 25 (5): 750–761.e5. doi : 10.1016/j.str.2017.03.007 . ISSN  1878-4186. ПМИД  28416110.
  23. ↑ Роланд Леклерк (15 февраля 2002 г.). «Механизмы устойчивости к макролидам и линкозамидам: природа элементов устойчивости и их клиническое значение». Клинические инфекционные болезни . 34 (4): 482–492. дои : 10.1086/324626 . ПМИД  11797175.
  24. ^ Чоби Б.А. (2009). «Диагностика и лечение стрептококкового фарингита». Американский семейный врач . 79 (5): 383–390 . Проверено 25 января 2024 г.
  25. ^ Сатхасивам С., Леки Б. (ноябрь 2008 г.). «Статиновая миопатия». БМЖ . 337 : а2286. дои : 10.1136/bmj.a2286. PMID  18988647. S2CID  3239804.
  26. ^ СанФилиппо А (апрель 1976 г.). «Детский гипертрофический стеноз привратника, связанный с приемом эсталата эритромицина: отчет о пяти случаях». Журнал детской хирургии . 11 (2): 177–80. дои : 10.1016/0022-3468(76)90283-9. ПМИД  1263054.
  27. ^ Хонеин М.А., Паулоцци Л.Дж., Химелрайт И.М., Ли Б., Крейган Дж.Д., Паттерсон Л., Корреа А., Холл С., Эриксон Дж.Д. (1999). «Детский гипертрофический пилоростеноз после профилактики коклюша эритромцином: обзор случая и когортное исследование». Ланцет . 354 (9196): 2101–5. дои : 10.1016/S0140-6736(99)10073-4. PMID  10609814. S2CID  24160212.
  28. ^ Хаутеките М.Л. (1995). «Гепатотоксичность антибиотиков». Acta Gastro-Enterologica Belgica . 58 (3–4): 290–6. ПМИД  7491842.
  29. ^ аб Абделлатиф М., Гози С., Камель М.Г., Элавади С.С., Гораб М.М., Аттиа А.В., Ле Хуен Т.Т., Дуй Д.Т., Хираяма К., Хай NT (март 2019 г.). «Связь между воздействием макролидов и развитием детского гипертрофического пилоростеноза: систематический обзор и метаанализ». Европейский журнал педиатрии . 178 (3): 301–314. дои : 10.1007/s00431-018-3287-7. PMID  30470884. S2CID  53711818.
  30. ^ Хансен, член парламента, Скотт А.М., Маккалоу А., Торнинг С., Аронсон Дж.К., Беллер Э.М., Гласиу П.П., Хоффманн Т.К., Кларк Дж., Дель Мар CB (18 января 2019 г.). «Неблагоприятные явления у людей, принимающих макролидные антибиотики, по сравнению с плацебо по любым показаниям». Кокрейновская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD011825. дои : 10.1002/14651858.CD011825.pub2. ПМК 6353052 . ПМИД  30656650. 
  31. ^ Чжан Л., Сюй X, Бадави С., Ихсан А, Лю З, Се С, Ван Х, Тао Ю (2020). «Обзор: Влияние макролидов на ферменты CYP450». Метатаблица лекарств Curr . 21 (12): 928–937. дои : 10.2174/1389200221666200817113920. PMID  32807049. S2CID  221162650.
  32. ^ Вестфаль JF (октябрь 2000 г.). «Макролид индуцирует клинически значимое лекарственное взаимодействие с цитохромом P-450A (CYP) 3A4: обновленная информация, посвященная кларитромицину, азитромицину и диритромицину». Бр Дж Клин Фармакол . 50 (4): 285–95. дои : 10.1046/j.1365-2125.2000.00261.x. ПМК 2015000 . ПМИД  11012550. 
  33. ^ Джон Р. Хорн, Филип Д. Ханстен (2006). «Угрожающее жизни взаимодействие колхицина с лекарственными средствами. Взаимодействие с лекарственными средствами: идеи и наблюдения» (PDF) .
  34. ^ Тан М.С., Гомес-Лумбрерас А., Вилла-Сапата Л., Мэлоун, округ Колумбия (декабрь 2022 г.). «Колхицин и макролиды: когортное исследование риска неблагоприятных исходов, связанных с сопутствующим воздействием». Ревматол Int . 42 (12): 2253–2259. дои : 10.1007/s00296-022-05201-5. ПМЦ 9473467 . ПМИД  36104598. 

дальнейшее чтение