Меланин ( / ˈ m ɛ l ə n ɪ n / ⓘ ; отдревнегреческого μέλας( mélas ) «черный, темный») состоят из олигомеров или полимеров, расположенных беспорядочно, которые, помимо других функций, обеспечиваютпигментымногихорганизмов. Пигменты меланина производятся в специализированной группе клеток, известных какмеланоциты. Их описывают как «одни из последних оставшихся биологических границ с неизведанным». [1]
Существует пять основных типов меланина: эумеланин , феомеланин , нейромеланин , алломеланин и пиомеланин. [2] Эумеланин производится посредством многоэтапного химического процесса, известного как меланогенез , при котором за окислением аминокислоты тирозина следует полимеризация . Эумеланин является наиболее распространенным типом. Феомеланин, который вырабатывается при неисправности меланоцитов из-за перевода гена в рецессивный формат, представляет собой производное цистеина , содержащее полибензотиазиновые части , которые в значительной степени ответственны за красный или желтый оттенок, придаваемый некоторым цветам кожи или волос. Нейромеланин содержится в мозге. Были предприняты исследования для изучения его эффективности при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона . [3] Алломеланин и пиомеланин представляют собой два типа безазотистого меланина.
В коже человека меланогенез инициируется воздействием УФ-излучения , вызывающего потемнение кожи. Эумеланин является эффективным поглотителем света; Пигмент способен рассеивать более 99,9% поглощенного УФ-излучения. [4] Считается, что благодаря этому свойству эумеланин защищает клетки кожи от повреждения UVA и UVB-излучением, снижая риск истощения запасов фолиевой кислоты и деградации кожи. Воздействие УФ-излучения связано с повышенным риском развития злокачественной меланомы — рака меланоцитов (клеток меланина). Исследования показали более низкую заболеваемость раком кожи у людей с более концентрированным меланином, то есть с более темным оттенком кожи . [5]
Эумеланин имеет две формы, связанные с 5,6-дигидроксииндолом (DHI) и 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновой кислотой (DHICA). Эумеланин, полученный из DHI, имеет темно-коричневый или черный цвет и нерастворим, а эумеланин, полученный из DHICA, более светлый и растворяется в щелочах. Оба эумеланина возникают в результате окисления тирозина в специализированных органеллах, называемых меланосомами . Эту реакцию катализирует фермент тирозиназа . Исходный продукт, допахинон, может превращаться либо в 5,6-дигидроксииндол (DHI), либо в 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновую кислоту (DHICA). DHI и DHICA окисляются, а затем полимеризуются с образованием двух эумеланинов. [6]
В естественных условиях DHI и DHICA часто сополимеризуются, в результате чего образуется ряд полимеров эумеланина. Эти полимеры способствуют разнообразию компонентов меланина в коже и волосах человека: от светло-желтого/красного феомеланина до светло-коричневого эумеланина, обогащенного DHICA, и темно-коричневого или черного эумеланина, обогащенного DHI. Эти конечные полимеры различаются по растворимости и цвету. [6]
Анализ высокопигментированной кожи ( тип V и VI по Фитцпатрику ) показывает, что DHI-эумеланин составляет наибольшую долю, примерно 60–70%, за ним следует DHICA-эумеланин с 25–35% и феомеланин только 2–8%. Примечательно, что хотя увеличение количества DHI-эумеланина происходит во время загара , оно сопровождается снижением уровня DHICA-эумеланина и феомеланина. [6] Небольшое количество черного эумеланина при отсутствии других пигментов вызывает седые волосы. Небольшое количество эумеланина при отсутствии других пигментов вызывает светлый цвет волос. [7] Эумеланин присутствует в коже, волосах и т. д.
Феомеланин (или феомеланин) придает цвет от желтоватого до красноватого. [8] Феомеланин особенно сконцентрирован в губах, сосках, головке полового члена и влагалище. [9] Когда небольшое количество эумеланина в волосах (который в противном случае вызвал бы светлый цвет волос) смешивается с феомеланином, в результате получаются оранжевые волосы, которые обычно называют «рыжими» или «рыжими» волосами . Феомеланин также присутствует в коже, поэтому у рыжеволосых людей кожа также часто имеет более розоватый оттенок. Воздействие на кожу ультрафиолетового света увеличивает содержание феомеланина, как и эумеланина; но вместо того, чтобы поглощать свет, феомеланин в волосах и коже отражает свет от желтого до красного, что может увеличить повреждение от воздействия УФ-излучения. [10]
Производство феомеланин сильно зависит от доступности цистеина , который транспортируется в меланосому, реагируя с допахиноном с образованием цис-допы. Затем цис-допа претерпевает несколько трансформаций, прежде чем образуется феомеланин. [6] С химической точки зрения феомеланины отличаются от эумеланинов тем, что в структуру олигомера входят бензотиазиновые и бензотиазольные звенья, которые образуются [11] вместо DHI и DHICA , когда присутствует аминокислота L-цистеин .
Нейромеланин (НМ) представляет собой нерастворимый полимерный пигмент, вырабатываемый в определенных популяциях катехоламинергических нейронов головного мозга. Наибольшее количество НМ имеется у человека, который в меньших количествах присутствует у других приматов и полностью отсутствует у многих других видов. [12] Биологическая функция остается неизвестной, хотя было показано, что человеческий НМ эффективно связывает переходные металлы , такие как железо, а также другие потенциально токсичные молекулы. Следовательно, он может играть решающую роль в апоптозе и связанной с ним болезни Паркинсона . [13]
Вплоть до 1960-х годов меланин подразделяли на эумеланин и феомеланин. Однако в 1955 году был открыт меланин, связанный с нервными клетками, — нейромеланин, а в 1972 году — водорастворимая форма — пиомеланин. В 1976 году в природе был обнаружен алломеланин, пятая форма меланина. [2]
Вместо серы можно обогатить меланин селеном . Этот селеновый аналог феомеланин был успешно синтезирован химическим и биосинтетическим путем с использованием селеноцистина в качестве сырья. [14] Из-за более высокого атомного номера селена можно ожидать, что полученный селеномеланин обеспечит лучшую защиту от ионизирующего излучения по сравнению с другими известными формами меланина. Эта защита была продемонстрирована в экспериментах с радиацией на человеческих клетках и бактериях, что открывает возможность применения в космических путешествиях. [15]
Трихохромы (ранее называвшиеся трихосидеринами) представляют собой пигменты, образующиеся в результате того же метаболического пути , что и эумеланин и феомеланин, но в отличие от этих молекул они имеют низкую молекулярную массу. Они встречаются в некоторых рыжих человеческих волосах. [16]
У людей меланин является основным фактором, определяющим цвет кожи . Он также обнаружен в волосах, пигментированной ткани, лежащей под радужной оболочкой , и сосудистой полоске внутреннего уха . В головном мозге ткани, содержащие меланин, включают продолговатый мозг и пигментные нейроны в областях ствола мозга , таких как голубое пятно . Это также происходит в сетчатой зоне надпочечников . [17]
Меланин в коже вырабатывается меланоцитами , которые находятся в базальном слое эпидермиса . Хотя в целом люди обладают одинаковой концентрацией меланоцитов в коже, меланоциты у некоторых людей и этнических групп производят разное количество меланина. У некоторых людей синтез меланина в организме очень мал или вообще отсутствует. Это состояние известно как альбинизм . [18]
Поскольку меланин представляет собой совокупность более мелких молекул-компонентов, существует множество различных типов меланина с разными пропорциями и характером связывания этих молекул-компонентов. И феомеланин, и эумеланин обнаружены в коже и волосах человека, но эумеланин является наиболее распространенным меланином у людей, а также формой, дефицит которой с наибольшей вероятностью наблюдается при альбинизме. [19]
Меланины играют очень разнообразные роли и функции в разных организмах. Форма меланина входит в состав чернил, используемых многими головоногими моллюсками (см. Чернила головоногих моллюсков ) в качестве защитного механизма от хищников. Меланины также защищают микроорганизмы, такие как бактерии и грибы, от стрессов, вызывающих повреждение клеток, таких как ультрафиолетовое излучение солнца и активные формы кислорода . Меланин также защищает от повреждений, вызванных высокими температурами, химическими стрессами (например, тяжелыми металлами и окислителями ) и биохимическими угрозами (например, защитой организма от вторжения микробов). [ 20] Таким образом, у многих патогенных микробов (например, у гриба Cryptococcus neoformans ) меланины, по-видимому, играют важную роль в вирулентности и патогенности , защищая микроб от иммунных реакций хозяина . У беспозвоночных основным аспектом системы врожденной иммунной защиты от вторжения патогенов является меланин. В течение нескольких минут после заражения микроб инкапсулируется в меланине (меланизация), и считается, что образование побочных продуктов свободных радикалов во время формирования этой капсулы помогает их убить. [21] Некоторые виды грибов, называемые радиотрофными грибами , по-видимому, способны использовать меланин в качестве фотосинтетического пигмента , который позволяет им улавливать гамма-лучи [22] и использовать эту энергию для роста. [23]
У рыб меланин встречается не только в коже, но и во внутренних органах, например в глазах. Большинство видов рыб используют эумеланин, [24] [25] , но Stegastes apicalis и Cyprinus carpio вместо этого используют феомеланин. [26] [27]
Более темные перья птиц обязаны своим цветом меланину и менее легко разлагаются бактериями, чем непигментированные или содержащие каротиноидные пигменты. [28] Перья, содержащие меланин, также на 39% более устойчивы к истиранию, чем те, которые его не содержат, поскольку гранулы меланина помогают заполнить пространство между кератиновыми нитями, образующими перья. [29] [30] Синтез феомеланина у птиц предполагает потребление цистеина, полунезаменимой аминокислоты, которая необходима для синтеза антиоксиданта глутатиона (GSH), но которая может быть токсичной, если ее избыток в рационе. Действительно, многие плотоядные птицы, в рационе которых высокое содержание белка, имеют окраску, основанную на феомеланинах. [31]
Меланин также важен для пигментации млекопитающих . [32] Рисунок шерсти млекопитающих определяется геном агути , который регулирует распределение меланина. [33] [34] Механизмы действия гена были тщательно изучены на мышах, чтобы дать представление о разнообразии рисунков шерсти млекопитающих. [35]
Было обнаружено , что меланин у членистоногих откладывается слоями, образуя брэгговский отражатель с переменным показателем преломления. Когда масштаб этого рисунка соответствует длине волны видимого света, возникает структурная окраска , придающая ряду видов переливающийся цвет. [36] [37]
Паукообразные — одна из немногих групп, у которых меланин обнаружить нелегко, хотя исследователи обнаружили данные, свидетельствующие о том, что пауки действительно производят меланин. [38]
Некоторые виды моли, в том числе древесная тигровая моль , преобразуют ресурсы в меланин, чтобы улучшить свою терморегуляцию. Поскольку популяции древесной тигровой моли обитают в широком диапазоне широт, было замечено, что более северные популяции демонстрируют более высокие показатели меланизации. Как у желтых, так и у белых самцов древесной тигровой моли особи с большим количеством меланина имели повышенную способность улавливать тепло, но более высокий уровень хищничества из-за более слабого и менее эффективного апосематического сигнала. [39]
Меланин защищает мух и мышей -дрозофил от повреждения ДНК не-УФ-излучением. [40] Важные исследования на моделях дрозофилы включают Hopwood et al. , 1985. [40] Большая часть нашего понимания радиозащитного действия меланина против гамма-излучения исходит из лабораторий и исследовательских групп Ирмы Моссе. [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] : 1151 Моссе начал заниматься радиобиологией в советское время, получал все большую поддержку государственного финансирования после открытия радиотрофных микробов в Чернобыле , а с 2022 года продолжает работать в Белорусском институте генетики и цитологии. [46] Ее наиболее значительный вклад — Mosse et al. , 2000 на мышах [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] : 1151, но также включает Mosse et al. , 1994, [45] Mosse et al. , 1997, [45] Mosse et al. , 1998, [44] Mosse et al. , 2001, [45] Mosse et al. , 2002, [44] [45] Mosse et al. , 2006, [44] [45] Mosse et al. , 2007 [45] и Mosse et al. , 2008. [45][обновлять]
Меланин, вырабатываемый растениями, иногда называют «катехин-меланинами», поскольку они могут образовывать катехин при синтезе щелочей. Это обычно наблюдается при ферментативном потемнении фруктов, таких как бананы. Меланин из скорлупы каштана можно использовать в качестве антиоксиданта и красителя. [48] Биосинтез включает окисление индол-5,6-хинона полифенолоксидазой тирозиназного типа из тирозина и катехоламинов , что приводит к образованию катехол-меланина. Несмотря на это, многие растения содержат соединения, подавляющие выработку меланина. [49]
Сейчас понятно, что меланины не имеют единой структуры и стехиометрии. [ нужна ссылка ] Тем не менее, химические базы данных, такие как PubChem, включают структурные и эмпирические формулы; обычно 3,8-диметил-2,7-дигидробензо[1,2,3- cd :4,5,6- c'd ' ] дииндол-4,5,9,10-тетрон . Его можно рассматривать как одиночный мономер, который отвечает за измеренный элементный состав и некоторые свойства меланина, но вряд ли его можно найти в природе. [50] Солано [50] утверждает, что эта вводящая в заблуждение тенденция проистекает из сообщения об эмпирической формуле в 1948 году, [51] но не приводит никаких других исторических подробностей.
Первый этап пути биосинтеза как эумеланинов, так и феомеланинов катализируется тирозиназой . [52]
Допахинон может соединяться с цистеином двумя путями с образованием бензотиазинов и феомеланинов.
Кроме того, допахинон может превращаться в лейкодопахром и идти еще двумя путями к эумеланинам.
Подробные метаболические пути можно найти в базе данных KEGG (см. Внешние ссылки).
Меланин коричневый, непреломляемый и мелкозернистый, с отдельными гранулами диаметром менее 800 нанометров. Это отличает меланин от обычных пигментов распада крови , которые более крупные, коренастые и преломляющие, а цвет варьируется от зеленого до желтого или красно-коричневого. В сильно пигментированных поражениях плотные агрегаты меланина могут скрывать гистологические детали. Разбавленный раствор перманганата калия является эффективным отбеливателем меланина. [53]
Существует около девяти типов глазо-кожного альбинизма , который в основном является аутосомно-рецессивным заболеванием. Определенные этнические группы имеют более высокую заболеваемость различными формами. Например, наиболее распространенный тип, называемый глазо-кожным альбинизмом 2-го типа (ОКА2), особенно часто встречается среди людей чернокожего африканского происхождения и белых европейцев. Люди с ГКА2 обычно имеют светлую кожу, но часто не такие бледные, как ГКА1. У них (OCA2 или OCA1? см. комментарии в «Истории») волосы от бледно-русых до золотистых, клубнично-русые или даже каштановые, и чаще всего голубые глаза. 98,7–100% современных европейцев являются носителями производного аллеля SLC24A5 , известной причины несиндромального глазо-кожного альбинизма. Это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся врожденным снижением или отсутствием пигмента меланина в коже, волосах и глазах. Предполагаемая частота ГКА2 среди афроамериканцев составляет 1 на 10 000, что контрастирует с частотой 1 на 36 000 у белых американцев. [54] В некоторых африканских странах частота этого заболевания еще выше: от 1 на 2000 до 1 на 5000. [55] Другая форма альбинизма, «желтый глазо-кожный альбинизм», по-видимому, более распространена среди амишей , которые имеют преимущественно швейцарское и немецкое происхождение. Люди с этим вариантом расстройства IB обычно имеют белые волосы и кожу при рождении, но в младенчестве быстро развивается нормальная пигментация кожи. [55]
Глазной альбинизм влияет не только на пигментацию глаз, но и на остроту зрения. У людей с альбинизмом тесты обычно плохие, в диапазоне от 20/60 до 20/400. Кроме того, две формы альбинизма, причем примерно 1 из 2700 наиболее распространены среди людей пуэрториканского происхождения, связаны со смертностью, помимо смертности, связанной с меланомой.
Связь между альбинизмом и глухотой хорошо известна, хотя и плохо изучена. В своем трактате 1859 года « Происхождение видов» Чарльз Дарвин заметил , что «полностью белые кошки с голубыми глазами обычно глухие». [56] У людей гипопигментация и глухота встречаются одновременно в редком синдроме Ваарденбурга , преимущественно наблюдаемом среди хопи в Северной Америке. [57] Заболеваемость альбинизмом среди индейцев хопи оценивается примерно в 1 на 200 человек. Подобные закономерности альбинизма и глухоты были обнаружены и у других млекопитающих, включая собак и грызунов. Однако недостаток меланина сам по себе, по-видимому , не является прямой причиной глухоты, связанной с гипопигментацией, поскольку большинство людей, у которых отсутствуют ферменты, необходимые для синтеза меланина, имеют нормальную слуховую функцию. [58] Вместо этого отсутствие меланоцитов в сосудистой полоске внутреннего уха приводит к нарушению улитки [59] , хотя почему это происходит, до конца не понятно.
При болезни Паркинсона, заболевании, которое влияет на нейромоторное функционирование, наблюдается снижение уровня нейромеланина в черной субстанции и голубом пятне вследствие специфического выпадения дофаминергических и норадренергических пигментированных нейронов. Это приводит к уменьшению синтеза дофамина и норадреналина . Хотя никакой корреляции между расой и уровнем нейромеланина в черной субстанции не выявлено, значительно более низкая заболеваемость болезнью Паркинсона у чернокожих, чем у белых, «побудила некоторых предположить, что кожный меланин может каким-то образом служить для защиты нейромеланина в черной субстанции». черная от внешних токсинов». [60]
Помимо дефицита меланина, молекулярная масса полимера меланина может уменьшаться под действием различных факторов, таких как окислительный стресс, воздействие света, нарушения его связи с белками меланосомного матрикса , изменения pH или локальные концентрации ионов металлов. Было предложено , что пониженная молекулярная масса или уменьшение степени полимеризации глазного меланина превращают обычно антиоксидантный полимер в прооксидант . Предполагается, что меланин в своем прооксидантном состоянии участвует в причинно-следственной связи и прогрессировании дегенерации желтого пятна и меланомы . [61] Разагилин , важный монотерапевтический препарат при болезни Паркинсона, обладает свойствами связывания меланина и свойствами уменьшения опухоли меланомы. [62]
Однако более высокие уровни эумеланина также могут быть недостатком, помимо более высокой предрасположенности к дефициту витамина D. Темная кожа является осложняющим фактором при лазерном удалении пятен от портвейна . Лазеры эффективны при лечении белой кожи. В целом лазеры менее эффективны при удалении пятен портвейна у людей азиатского или африканского происхождения. Более высокие концентрации меланина у темнокожих людей просто рассеивают и поглощают лазерное излучение, подавляя поглощение света целевой тканью. Аналогичным образом меланин может усложнить лазерное лечение других дерматологических заболеваний у людей с более темной кожей.
Веснушки и родинки образуются там, где в коже имеется локализованная концентрация меланина. Они тесно связаны с бледной кожей.
Никотин имеет сродство к меланинсодержащим тканям из-за его функции предшественника в синтезе меланина или его необратимого связывания с меланином. Было высказано предположение, что это лежит в основе повышенной никотиновой зависимости и более низких показателей отказа от курения у людей с более темной пигментацией. [63]
Меланоциты вставляют гранулы меланина в специализированные клеточные пузырьки, называемые меланосомами . Затем они переносятся в клетки кератиноцитов эпидермиса человека . Меланосомы в каждой клетке-реципиенте накапливаются на поверхности ядра клетки , где они защищают ядерную ДНК от мутаций, вызванных ионизирующим излучением ультрафиолетовых солнечных лучей. В целом люди, чьи предки долгое время жили в регионах земного шара вблизи экватора, имеют большее количество эумеланина в коже. Это делает их кожу коричневой или черной и защищает их от сильного воздействия солнца, которое чаще приводит к меланоме у людей со светлой кожей. [64]
Не все эффекты пигментации являются полезными. Пигментация увеличивает тепловую нагрузку в жарком климате, а темнокожие люди поглощают на 30% больше тепла от солнечного света, чем очень светлокожие, хотя этот фактор может компенсироваться более обильным потоотделением. В холодном климате темная кожа влечет за собой большую потерю тепла из-за радиации. Пигментация также препятствует синтезу витамина D. Поскольку пигментация, по-видимому, не совсем полезна для жизни в тропиках, были выдвинуты и другие гипотезы о ее биологическом значении, например, как вторичное явление, вызванное адаптацией к паразитам и тропическим болезням. [65]
Древние люди приобрели темный цвет кожи в результате адаптации к потере волос на теле, что усилило воздействие УФ-излучения. До появления безволосости у ранних людей могла быть светлая кожа под мехом, похожая на ту, что встречается у других приматов . [66] Анатомически современные люди развились в Африке между 200 000 и 100 000 лет назад, [67] а затем заселили остальной мир путем миграции между 80 000 и 50 000 лет назад, в некоторых областях скрещиваясь с некоторыми архаичными видами человека ( неандертальцы , денисовцы , и, возможно, другие). [68] Первые современные люди имели более темную кожу, чем коренные жители Африки сегодня. После миграции и расселения в Азии и Европе избирательное давление темного УФ-излучения, защищающее кожу, уменьшилось там, где солнечное излучение было менее интенсивным. Это привело к нынешнему диапазону цвета кожи человека. Из двух распространенных вариантов гена, которые, как известно, связаны с бледной кожей человека, Mc1r , по-видимому, не подвергся положительному отбору [69] , тогда как SLC24A5 подвергся положительному отбору. [70]
Как и народы, мигрировавшие на север, люди со светлой кожей, мигрирующие к экватору, акклиматизируются к гораздо более сильному солнечному излучению. Природа выбирает меньшее количество меланина, когда ультрафиолетовое излучение слабое. Кожа большинства людей темнеет под воздействием ультрафиолета, что дает им дополнительную защиту, когда это необходимо. В этом заключается физиологическая цель загара . Темнокожие люди, которые производят больше эумеланина, защищающего кожу, имеют большую защиту от солнечных ожогов и развития меланомы, потенциально смертельной формы рака кожи, а также других проблем со здоровьем, связанных с воздействием сильного солнечного излучения , включая фотодеградацию. некоторых витаминов , таких как рибофлавины , каротиноиды , токоферол и фолиевая кислота . [71]
Меланин в глазах, радужной оболочке и сосудистой оболочке помогает защитить их от ультрафиолета и видимого высокочастотного света ; люди с серыми, голубыми и зелеными глазами более подвержены риску возникновения проблем со зрением, связанных с солнцем. Кроме того, хрусталик глаза с возрастом желтеет, обеспечивая дополнительную защиту. Однако с возрастом хрусталик становится более жестким, теряя большую часть своей аккомодации — способности менять форму для фокусировки с дальнего расстояния на ближнее — ущерб, вероятно, обусловленный сшивкой белков , вызванной воздействием ультрафиолета.
Недавние исследования показывают, что меланин может выполнять иную защитную роль, помимо фотозащиты. [72] Меланин способен эффективно хелатировать ионы металлов через свои карбоксилатные и фенольные гидроксильные группы, во многих случаях гораздо эффективнее, чем мощный хелатирующий лиганд этилендиаминтетраацетат (ЭДТА). Таким образом, он может служить для связывания потенциально токсичных ионов металлов, защищая остальную часть клетки. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что потеря нейромеланина, наблюдаемая при болезни Паркинсона, сопровождается повышением уровня железа в мозге.
Существуют данные в поддержку сильно сшитого гетерополимера , ковалентно связанного с меланопротеинами, поддерживающими матрикс. [73] Было высказано предположение, что способность меланина действовать как антиоксидант прямо пропорциональна его степени полимеризации или молекулярной массе . [74] Неоптимальные условия для эффективной полимеризации мономеров меланина могут привести к образованию прооксидантного меланина с более низкой молекулярной массой, который участвует в причинно-следственной связи и прогрессировании дегенерации желтого пятна и меланомы . [75] Сигнальные пути , которые активируют меланизацию в пигментном эпителии сетчатки (RPE) , также могут быть вовлечены в подавление фагоцитоза внешнего сегмента палочки с помощью RPE. Этот феномен частично объясняется сохранением фовеала при дегенерации желтого пятна . [76]
Исследование, проведенное командой Сарны, доказало, что сильно пигментированные клетки меланомы имеют модуль Юнга около 4,93 кПа, тогда как у непигментированных он составлял всего 0,98 кПа. [77] В другом эксперименте они обнаружили, что эластичность клеток меланомы важна для ее метастазирования и роста: непигментированные опухоли были больше, чем пигментированные, и им было гораздо легче распространяться. Они показали, что в опухолях меланомы есть как пигментированные, так и непигментированные клетки , поэтому они могут быть как устойчивыми к лекарствам, так и метастатическими. [77]
{{cite journal}}
: CS1 maint: дата и год ( ссылка )