stringtranslate.com

Ментол

Ментол представляет собой органическое соединение , точнее монотерпеноид , полученный синтетическим путем или полученный из масел кукурузной мяты , перечной мяты или других мятных масел . Это воскообразное, прозрачное или белое кристаллическое вещество, твердое при комнатной температуре и слегка плавящееся при более высокой температуре.

Основной формой ментола, встречающейся в природе, является (-)-ментол , которому присвоена конфигурация ( 1R , 2S , 5R ) . Ментол обладает местными анестезирующими и противораздражающими свойствами и широко используется для облегчения незначительного раздражения горла . Ментол также действует как слабый агонист κ-опиоидных рецепторов .

Состав

Природный ментол существует в виде одного чистого стереоизомера , почти всегда в форме (1R , 2S , 5R ) (левый нижний угол диаграммы ниже). Восемь возможных стереоизомеров:

Структуры изомеров ментола

В природном соединении изопропильная группа находится в транс- ориентации как по отношению к метильной , так и к гидроксильной группам. Таким образом, его можно нарисовать любым из показанных способов:

Форма стула с ментолом Шаровидная 3D-модель, подчеркивающая форму ментолового стула

(+)- и (-)- энантиомеры ментола являются наиболее стабильными среди них, исходя из их циклогексановой конформации . Поскольку само кольцо имеет форму стула, все три громоздкие группы могут ориентироваться в экваториальных положениях.

Две кристаллические формы рацемического ментола имеют температуры плавления 28 °C и 38 °C. Чистый (-)-ментол имеет четыре кристаллические формы, из которых наиболее стабильной является α-форма, известные широкие иглы.

Биологические свойства

Макрофотография кристаллов ментола .
Кристаллы ментола при комнатной температуре. Прибл. 1 см в длину.

Способность ментола химически активировать чувствительные к холоду рецепторы TRPM8 в коже отвечает за хорошо известное ощущение охлаждения, которое он вызывает при вдыхании, употреблении в пищу или нанесении на кожу. [3] В этом смысле он похож на капсаицин , химическое вещество, отвечающее за остроту острого перца чили (который стимулирует датчики тепла , также не вызывая фактического изменения температуры).

Анальгетические свойства ментола опосредуются избирательной активацией κ- опиоидных рецепторов . [4] Ментол блокирует кальциевые каналы [5] и чувствительные к напряжению натриевые каналы , снижая нервную активность, которая может стимулировать мышцы. [6]

Некоторые исследования показывают, что ментол действует как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК А и увеличивает ГАМКергическую передачу в нейронах PAG. [7] Ментол обладает анестезирующими свойствами, схожими с пропофолом , хотя и менее мощными, поскольку он взаимодействует с теми же участками рецептора ГАМК А. [8] Ментол может также усиливать активность глициновых рецепторов и отрицательно модулировать рецепторы 5-HT 3 и nAChR . [9]

Ментол широко применяется в стоматологической практике как местное антибактериальное средство, эффективное против некоторых видов стрептококков и лактобактерий . [10] Ментол также снижает кровяное давление и противодействует вазоконстрикции посредством активации TRPM8. [11]

Вхождение

Mentha arvensis (дикая мята) — основной вид мяты , используемый для изготовления натуральных кристаллов ментола и натуральных хлопьев ментола . Этот вид в основном выращивается в регионе Уттар-Прадеш в Индии. [ нужна цитата ]

Ментол в природе содержится в мятном масле (вместе с небольшим количеством ментона , сложного эфира ментилацетата и других соединений), полученном из Mentha × Piperita (мяты перечной). [12] Японский ментол также содержит небольшой процент 1- эпимера неоментола. [ нужна цитата ]

Биосинтез

Биосинтез ментола был исследован у Mentha × piperita , и участвующие в нем ферменты были идентифицированы и охарактеризованы. [13] Он начинается с синтеза терпена- лимонена , за которым следует гидроксилирование , а затем несколько стадий восстановления и изомеризации .

Более конкретно, биосинтез (-)-ментола происходит в секреторных железистых клетках растения мяты перечной. Этапы биосинтетического пути следующие:

  1. Геранилдифосфатсинтаза (GPPS) сначала катализирует реакцию IPP и DMAPP с образованием геранилдифосфата .
  2. (-)-лимоненсинтаза (LS) катализирует циклизацию геранилдифосфата в (-)- лимонен .
  3. (-)-Лимонен-3-гидроксилаза (L3OH) с помощью O 2 и затем никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) катализирует аллильное гидроксилирование (-)-лимонена в положении 3 до (-)-транс-изопиперитенола.
  4. (-)- транс -изопиперитенолдегидрогеназа (iPD) дополнительно окисляет гидроксильную группу в положении 3 с помощью НАД + с образованием (-)-изопиперитенона.
  5. (-)-Изопиперитенондредуктаза (iPR) затем восстанавливает двойную связь между атомами углерода 1 и 2 с помощью НАДФН с образованием (+)- цис -изопулегона.
  6. (+)- цис -изопулегон-изомераза (iPI) затем изомеризует оставшуюся двойную связь с образованием (+)-пулегона.
  7. (+)-Пулегонередуктаза (PR) восстанавливает эту двойную связь с помощью НАДФН с образованием (-)-ментона.
  8. (-)-Ментонередуктаза (MR) затем восстанавливает карбонильную группу с помощью НАДФН с образованием (-)-ментола. [13]

Производство

Натуральный ментол получают путем замораживания мятного масла . Полученные кристаллы ментола затем отделяют фильтрованием .

Общий объем мирового производства ментола в 1998 году составил 12 000 тонн, из которых 2 500 тонн были синтетическими. В 2005 году годовое производство синтетического ментола увеличилось почти вдвое. Цены находятся в диапазоне 10–20 долларов США за кг с пиком в районе 40 долларов США за кг, но достигают 100 долларов США за кг. В 1985 году было подсчитано, что Китай производит большую часть мировых поставок природного ментола, хотя похоже, что Индия отодвинула Китай на второе место. [14]

Ментол производится в виде одного энантиомера (94% э.и. ) в масштабе 3000 тонн в год компанией Takasago International Corporation . [15] Этот процесс включает в себя асимметричный синтез , разработанный командой под руководством Рёдзи Ноёри , получившего в 2001 году Нобелевскую премию по химии в знак признания его работы над этим процессом:

MyrceneDiethylamineCitronellalZinc bromide

Процесс начинается с образования аллильного амина из мирцена , который подвергается асимметричной изомеризации в присутствии родиевого комплекса BINAP с образованием (после гидролиза ) энантиомерно чистого R - цитронеллаля . Он циклизуется в результате карбонильно-еновой реакции, инициированной бромидом цинка, с образованием изопулегола  [de] , который затем гидрируется с получением чистого (1R , 2S , 5R ) -ментола.

Другой коммерческий процесс — это процесс Хаармана-Реймера (по названию компании Haarmann & Reimer, ныне являющейся частью Symrise ) [16]. Этот процесс начинается с м -крезола , который алкилируется пропеном до тимола . Это соединение гидрируется на следующем этапе. Рацемический ментол выделяют фракционной перегонкой . Энантиомеры разделяются хиральным разделением по реакции с метилбензоатом , селективной кристаллизацией с последующим гидролизом.

Производство синтетического ментола

Рацемический ментол также может быть образован гидрированием тимола , ментона или пулегона . В обоих случаях при дальнейшей обработке (расщепление кристаллизационного уноса конгломерата ментилбензоата) можно концентрировать L -энантиомер, однако это имеет тенденцию быть менее эффективным, хотя более высокие затраты на обработку могут быть компенсированы более низкими затратами на сырье. Еще одним преимуществом этого процесса является то, что D -ментол становится недорого доступным для использования в качестве хирального вспомогательного средства наряду с более обычным L -антиподом. [17]

Приложения

Ментол включен во многие продукты по разным причинам.

Косметический

Медицинский

Другие

Органическая химия

В органической химии ментол используется в качестве хирального вспомогательного средства в асимметрическом синтезе . Например, сложные эфиры сульфината , полученные из сульфинилхлоридов и ментола, можно использовать для получения энантиомерно чистых сульфоксидов путем реакции с литийорганическими реагентами или реактивами Гриньяра . Ментол реагирует с хиральными карбоновыми кислотами с образованием диастереомных ментиловых эфиров, которые полезны для хирального разделения .

Реакции

Ментол во многом реагирует как обычный вторичный спирт. Он окисляется до ментона окислителями, такими как хромовая кислота или дихромат , [24] , хотя при некоторых условиях окисление может пойти дальше и разорвать кольцо. Ментол легко дегидратируется с образованием преимущественно 3-ментена под действием 2% серной кислоты . Пентахлорид фосфора (PCl 5 ) дает ментилхлорид.

Реакции ментола

История

На Западе ментол был впервые выделен в 1771 году немцем Иеронимом Давидом Гаубиусом . [25] Ранние характеристики были сделаны Оппенгеймом, [26] Беккетом, [27] Морией, [28] и Аткинсоном. [29] Он был назван Ф. Л. Альфонсом Оппенгеймом (1833–1877) в 1861 году. [30]

Компендиальный статус

Безопасность

Предполагаемая смертельная доза ментола (и мятного масла ) для человека может составлять всего 50–500 мг/кг (LD50 в острой форме: 3300 мг/кг [Крыса]. 3400 мг/кг [Мышь]. 800 мг/кг [ Кот]).

Сообщалось о выживаемости после доз от 8 до 9 г. [34] Эффектами передозировки являются боль в животе, атаксия , мерцательная аритмия, брадикардия, кома, головокружение, летаргия, тошнота, кожная сыпь, тремор, рвота и головокружение . [35]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Л-Ментол». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  2. ^ «Паспорт безопасности» (PDF) . Рекитт Бенкизер . 27 октября 2016 г. Проверено 3 августа 2018 г.
  3. ^ Экклс Р. (1994). «Ментол и родственные охлаждающие соединения». Дж. Фарм. Фармакол. 46 (8): 618–630. doi :10.1111/j.2042-7158.1994.tb03871.x. PMID  7529306. S2CID  20568911.
  4. ^ Галеотти Н., Маннелли Л.Д., Маццанти Дж., Бартолини А., Гелардини С., Ди Чезаре М. (2002). «Ментол: натуральное обезболивающее соединение». Неврология. Летт. 322 (3): 145–148. дои : 10.1016/S0304-3940(01)02527-7. PMID  11897159. S2CID  33979563.
  5. ^ Хоторн М., Ферранте Дж., Луховски Э., Ратледж А., Вэй XY, Triggle DJ (апрель 1988 г.). «Действие масла мяты перечной и ментола на процессы, зависящие от кальциевых каналов, в препаратах кишечника, нейронов и сердца». Алиментарная фармакология и терапия . 2 (2): 101–18. doi :10.1111/j.1365-2036.1988.tb00677.x. PMID  2856502. S2CID  24596984.
  6. ^ Хэзелер Г., Мауэ Д., Гросскройц Дж., Буфлер Дж., Нентвиг Б., Пипенброк С., Денглер Р., Лойвер М. (2002). «Вольтаж-зависимая блокада натриевых каналов нейронов и скелетных мышц тимолом и ментолом». Евро. Дж. Анестес. 19 (8): 571–579. дои : 10.1017/S0265021502000923. ПМИД  12200946.
  7. ^ Лау Б.К., Карим С., Гудчайлд АК, Воган К.В., Дрю ГМ (1 июня 2014 г.). «Ментол усиливает фазовые и тонические токи, опосредованные рецептором ГАМКА, в периакведуктальных серых нейронах среднего мозга». Бр. Дж. Фармакол . 171 (11): 2803–2813. дои : 10.1111/bph.12602. ISSN  1476-5381. ПМЦ 4243856 . ПМИД  24460753. 
  8. ^ Уотт Э.Э., Беттс Б.А., Коти Ф.О., Гумберт DJ, Гриффит Т.Н., Келли Э.В., Венески К.К., Гилл Н., Роуэн К.К. (20 августа 2008 г.). «Ментол разделяет общую анестезирующую активность и места действия на рецептор ГАМК А с внутривенным препаратом пропофолом». Евро. Дж. Фармакол . 590 (1–3): 120–126. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.06.003. ISSN  0014-2999. ПМИД  18593637.
  9. ^ Оз М., Эль Небриси Э.Г., Ян КС, Ховарт ФК, Аль Кури LT (2017). «Клеточные и молекулярные мишени действия ментола». Границы в фармакологии . 8 : 472. дои : 10.3389/fphar.2017.00472 . ПМЦ 5513973 . ПМИД  28769802. 
  10. ↑ Фрейрес И.А., Денни С., Бенсо Б., де Аленкар С.М., Розален П.Л. (22 апреля 2015 г.). «Антибактериальная активность эфирных масел и их изолированных компонентов против кариесогенных бактерий: систематический обзор». Молекулы . 20 (4): 7329–7358. дои : 10.3390/molecules20047329 . ПМК 6272492 . ПМИД  25911964. 
  11. ^ Сунь Дж, Ян Т, Ван П, Ма С, Чжу Z, Пу Й, Ли Л, Чжао Й, Сюн С, Лю Д, Чжу Z (июнь 2014 г.). «Активация потенциала временного рецептора холода меластатина подтипа 8 противодействует вазоконстрикции и гипертонии за счет ослабления пути киназы RhoA/Rho». Гипертония . 63 (6): 1354–63. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯ.113.02573 . PMID  24637663. S2CID  11029018.
  12. ^ PDR для лекарственных средств растительного происхождения (4-е изд.). Томсон Здравоохранение. 2007. с. 640. ИСБН 978-1-56363-678-3.
  13. ^ ab Croteau RB, Davis EM, Ringer KL, Wildung MR (декабрь 2005 г.). «(-)-Биосинтез ментола и молекулярная генетика». Naturwissenschaften . 92 (12): 562–577. Бибкод : 2005NW.....92..562C. дои : 10.1007/s00114-005-0055-0. PMID  16292524. S2CID  206871270.
  14. ^ Чарльз С. Селл (2013), «Терпеноиды», в Arza Seidel и др. (ред.), Химическая технология косметики Кирка-Отмера , John Wiley & Sons, стр. 247–374, ISBN 978-1-118-40692-2
  15. ^ «Япония: Такасаго расширит производство L-ментола на заводе в Ивате» . Flex News Еда .
  16. ^ Шефер Б. (2013). "Ментол". Chemie in unserer Zeit . 47 (3): 174–182. дои : 10.1002/ciuz.201300599.
  17. ^ Продать C, изд. (2006). Химия ароматов: от парфюмера к потребителю . Королевское химическое общество. ISBN 978-085404-824-3.[ нужна страница ]
  18. ^ Хендерсон Б.Дж., Уолл Т.Р., Хенли Б.М., Ким Ч.Х., Николс В.А., Моаддел Р., Сяо С., Лестер Х.А. (2016). «Ментол сам по себе активирует nAChR среднего мозга, изменяет стехиометрию подтипа nAChR, изменяет частоту активации дофаминовых нейронов и предотвращает никотиновое вознаграждение». Дж. Нейроски . 36 (10): 2957–2974. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4194-15.2016. ПМЦ 4783498 . ПМИД  26961950. 
  19. ^ Бисвас Л., Харрисон Э., Гонг Ю., Авусула Р., Ли Дж., Чжан М., Руссель Т., Лаге Дж., Лю Х (2016). «Усиление эффекта ментола на самостоятельное введение никотина крысам». Психофармакология . 233 (18): 3417–3427. doi : 10.1007/s00213-016-4391-x. ПМЦ 4990499 . ПМИД  27473365. 
  20. ^ Уикхэм Р.Дж. (2015). «Как ментол изменяет поведение, связанное с курением табака: биологическая перспектива». Йельский Дж. Биол. Мед . 88 (3): 279–287. ПМЦ 4553648 . ПМИД  26339211. 
  21. ^ Хики Н., Каминиси М., Хасунума Т., Накамура М., Номура С., Яхаги Н., Таджири Х., Судзуки Х. (2011). «Исследование фазы I по оценке переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности L-ментола при эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта». Клин. Фармакол. Там . 90 (2): 221–228. дои : 10.1038/clpt.2011.110 . PMID  21544078. S2CID  24399887.
  22. ^ «Сделайте металлический натрий с ментолом (и многое другое...)» . YouTube .
  23. ^ Барвуд MJ, Гибсон О.Р., Гиллис DJ, Джеффрис О, Моррис Н.Б., Пирс Дж., Росс М.Л., Стивенс С., Ринальди К., Куналакис С.Н., Риера Ф (1 октября 2020 г.). «Ментол как эргогенное средство для Олимпийских игр 2021 года в Токио: консенсусное заявление под руководством экспертов с использованием модифицированного метода Дельфи». Спортивная медицина . 50 (10): 1709–1727. дои : 10.1007/s40279-020-01313-9. ISSN  1179-2035. ПМЦ 7497433 . ПМИД  32623642. 
  24. ^ Сэндборн LT. «л-Ментон». Органические синтезы .; Коллективный том , том. 1, с. 340
  25. ^ Adversoriorum variiArgumentii . Том. 1. Лейден. 1771. с. 99.
  26. ^ Оппенгейм А (1862). «На камфоре мяты». Дж. Хим. Соц. 15:24 . дои :10.1039/JS8621500024.
  27. ^ Беккет GH, Олдер Райт CR (1876). «Изомерные терпены и их производные (Часть V)». Дж. Хим. Соц. 29 : 1. дои : 10.1039/JS8762900001.
  28. ^ Мория М (1881). «Материалы лаборатории Университета Токио, Япония. № IV. О ментоле или мятной камфоре». Дж. Хим. Соц., Пер. 39 : 77. дои : 10.1039/CT8813900077.
  29. ^ Аткинсон Р.В., Ёсида Х (1882). «О мятной камфоре (ментоле) и некоторых ее производных». Дж. Хим. Соц., Пер. 41 : 49. дои : 10.1039/CT8824100049.
  30. ^ Оппенгейм А (1861). «Note sur lecamphre de menthe» [О камфаре мяты]. Комптес Рендус . 53 : 379–380. Les аналогии с борнеолом, которые позволяют мне предложить название «ментол» для этого вещества,… [Аналогии с борнеолом позволяют мне предложить название «ментол» для этого вещества,…]
  31. ^ Управление терапевтических товаров (1999). «Утвержденная терминология для лекарственных средств» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 22 мая 2006 года . Проверено 29 июня 2009 г.
  32. ^ «Японская фармакопея». Архивировано из оригинала 9 апреля 2008 года . Проверено 29 июня 2009 г.
  33. ^ Сигма Олдрич . «ДЛ-Ментол» . Проверено 15 февраля 2022 г.
  34. ^ Джеймс А. Дьюк (2002), «ПЕРНАЯ МЯТА», Справочник лекарственных трав (2-е изд.), стр. 562–564, ISBN 978-0-8493-1284-7
  35. ^ Джеррольд Б. Лейкин, Фрэнк П. Палоучек, ред. (2008), «Мятное масло», Справочник по отравлениям и токсикологии (4-е изд.), Informa, стр. 885, ISBN 978-1-4200-4479-9

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, связанные с ментолом.