stringtranslate.com

Первичный миелофиброз

Первичный миелофиброз ( ПМФ ) — редкий рак крови костного мозга . [1] Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует его как тип миелопролиферативного новообразования , группу раковых заболеваний, при которых происходит активация и рост мутировавших клеток в костном мозге . Чаще всего это связано с соматической мутацией в генах JAK2 , CALR или MPL . При ПМФ костные аспекты костного мозга ремоделируются в процессе, называемом остеосклерозом; кроме того, фибробласты секретируют коллагеновые и ретикулиновые белки, которые в совокупности называются ( фиброз ). Эти два патологических процесса нарушают нормальную функцию костного мозга, что приводит к снижению выработки клеток крови, таких как эритроциты (красные клетки), гранулоциты и мегакариоциты , причем последние клетки отвечают за выработку тромбоцитов .

Признаки и симптомы включают лихорадку, ночную потливость, боли в костях, усталость и боли в животе. Увеличение инфекций, кровотечение и увеличение селезенки ( спленомегалия ) также являются отличительными признаками заболевания. Пациенты с миелофиброзом имеют повышенный риск острого мейлоидного лейкоза и явного отказа костного мозга.

В 2016 году префибротический первичный миелофиброз был официально классифицирован как отдельное состояние, которое у многих пациентов прогрессирует до явного ПМФ, причем основным диагностическим различием является степень фиброза. [2]

Признаки и симптомы

Основным признаком первичного миелофиброза является фиброз костного мозга [3] , но он часто сопровождается:

Причины

Основная причина PMF почти всегда связана с приобретенной мутацией в JAK2 , CALR или MPL в гемопоэтической стволовой/прогениторной клетке в костном мозге. [5] Существует связь между мутациями в генах JAK2 , CALR или MPL и миелофиброзом. [6] Примерно у 90% больных миелофиброзом есть одна из этих мутаций; у 10% нет мутаций в этих трех генах. Эти мутации не являются специфическими для миелофиброза, но наблюдаются при других миелопролиферативных новообразованиях, в частности, при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии . [3]

Белок JAK2 мутирует, что создает риск для варианта белка с заменой аминокислоты, обычно называемого V617F; мутация, вызывающая этот вариант, обнаруживается примерно у половины людей с первичным миелофиброзом. [7] Замена V617F представляет собой замену аминокислоты валина на фенилаланин в позиции 617 в белке JAK2. Янус-киназы (JAK) являются нерецепторной тирозинкиназной частью сигнального пути, активируемого рецепторами, которые распознают цитокины и факторы роста. К ним относятся рецепторы эритропоэтина , тромбопоэтина , большинства интерлейкинов и интерферона . [7] Мутации JAK2 играют важную роль в патогенезе всех миелопролиферативных новообразований, поскольку все распознанные мутации вызывают конститутивную активацию пути, контролирующего выработку клеток крови, возникающих из гемопоэтических стволовых клеток . Субсубстанция V617F также делает кроветворные клетки более чувствительными к факторам роста, которые используют JAK2 для передачи сигнала , к которым относятся эритропоэтин и тромбопоэтин . [8]

Ген MPL кодирует белок, который действует как рецептор тромбопоэтина, фактора роста, который усиливает выработку тромбоцитов. Мутация в этом гене, приводящая к замене W515L, приводит к рецептору тромбопоэтина, который постоянно активен даже при отсутствии тромбоэтина. Аномальные мегакариоциты снова доминируют в костном мозге, и выработка тромбоцитов усиливается. Мутантные мегакариоциты также выделяют факторы роста, которые стимулируют другие клетки в костном мозге, включая фибробласты, клетки, которые стимулируются к секреции избыточного коллагена [ 9] путем секреции PDGF и TGF-β1 [10] .

Механизм

Миелофиброз — это клональное неопластическое расстройство кроветворения , образования клеточных компонентов крови. Это одно из миелопролиферативных расстройств , заболеваний костного мозга, при котором на определенном этапе вырабатывается избыточное количество клеток. Продукция цитокинов, таких как фактор роста фибробластов , аномальным клоном кроветворных клеток (особенно мегакариоцитами ) [11] приводит к замене кроветворной ткани костного мозга соединительной тканью посредством коллагенового фиброза . Уменьшение кроветворной ткани ухудшает способность пациента вырабатывать новые клетки крови, что приводит к прогрессирующей панцитопении , дефициту всех типов клеток крови. Однако пролиферация фибробластов и отложение коллагена — вторичное явление, а сами фибробласты не являются частью аномального клона клеток. [ необходима цитата ]

При первичном миелофиброзе происходит прогрессирующее рубцевание, или фиброз , костного мозга по причинам, изложенным выше. Результатом является экстрамедуллярный гемопоэз , т. е. образование клеток крови, происходящее в местах, отличных от костного мозга, поскольку гемопоэтические клетки вынуждены мигрировать в другие области, в частности, в печень и селезенку . Это вызывает увеличение этих органов. В печени аномальный размер называется гепатомегалией . Увеличение селезенки называется спленомегалией , что также способствует возникновению панцитопении, в частности тромбоцитопении и анемии . Другим осложнением экстрамедуллярного гемопоэза является пойкилоцитоз , или наличие эритроцитов аномальной формы . [ необходима цитата ]

Миелофиброз может быть поздним осложнением других миелопролиферативных заболеваний, таких как истинная полицитемия и реже эссенциальная тромбоцитемия . В этих случаях миелофиброз возникает в результате соматической эволюции аномального клона гемопоэтических стволовых клеток, вызвавшего первоначальное заболевание. В некоторых случаях развитие миелофиброза после этих заболеваний может быть ускорено пероральным химиотерапевтическим препаратом гидроксимочевиной . [12]

Места кроветворения

Основным местом экстрамедуллярного кроветворения при миелофиброзе является селезенка , которая обычно значительно увеличена, иногда весит до 4000 г. В результате массивного увеличения селезенки в селезенке часто возникают множественные субкапсулярные инфаркты , что означает, что из-за прерывания подачи кислорода в селезенку происходит частичная или полная гибель ткани. На клеточном уровне селезенка содержит предшественников эритроцитов, предшественников гранулоцитов и мегакариоциты , причем мегакариоциты выделяются своим количеством и причудливыми формами. Считается, что мегакариоциты участвуют в возникновении вторичного фиброза, наблюдаемого при этом состоянии, как обсуждалось в разделе «Механизм» выше. Иногда наблюдается необычная активность эритроцитов , лейкоцитов или тромбоцитов . Печень часто умеренно увеличена, с очагами экстрамедуллярного кроветворения. Микроскопически лимфатические узлы также содержат очаги кроветворения, но их недостаточно, чтобы вызвать увеличение. [ необходима цитата ]

Также имеются сообщения о кроветворении в легких . Эти случаи связаны с гипертонией в легочных артериях . [13]

Костный мозг в типичном случае гиперклеточный и диффузно фиброзный . Как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания мегакариоциты часто заметны и обычно диспластичны . [ необходима цитата ]

Диагноз

Эпидемиологически заболевание обычно развивается медленно и наблюдается в основном у людей старше 50 лет. [14]

Диагноз ставится на основании биопсии костного мозга . Фиброз степени 2 или 3 определяет явный ПМФ, тогда как степень 0 или 1 определяет префиброзный первичный миелофиброз . [ требуется ссылка ]

Физическое обследование живота может выявить увеличение селезенки , печени или и того , и другого . [3] Биопсия костного мозга показывает фиброз костного мозга. На ранних стадиях этот фиброз характеризуется разбросанными линейными ретикулиновыми волокнами.

Уход

Единственным известным методом лечения является аллогенная трансплантация стволовых клеток , но этот подход сопряжен со значительными рисками. [15] Другие варианты лечения в основном поддерживающие и не изменяют течение заболевания (за возможным исключением руксолитиниба , как обсуждается ниже). [16] Эти варианты могут включать регулярный прием фолиевой кислоты , [17] аллопуринола [18] или переливания крови . [19] Дексаметазон , альфа- интерферон и гидроксимочевина (также известная как гидроксикарбамид) могут играть определенную роль. [20] [21] [22]

Для лечения могут использоваться леналидомид и талидомид , хотя распространенным неприятным побочным эффектом является периферическая нейропатия . [22]

Спленэктомия иногда рассматривается как вариант лечения для пациентов с миелофиброзом, у которых массивная спленомегалия способствует анемии из-за гиперспленизма , особенно если у них есть большая потребность в переливании крови . Однако спленэктомия при наличии массивной спленомегалии является высокорисковой процедурой, с риском смертности до 3% в некоторых исследованиях. [23]

В ноябре 2011 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило руксолитиниб (Jakafi) в качестве средства для лечения миелофиброза средней или высокой степени риска. [24] [25] Руксолитиниб является ингибитором JAK 1 и 2. Данные двух исследований III фазы руксолитиниба показали, что лечение значительно уменьшило объем селезенки, улучшило симптомы миелофиброза и было связано со значительно улучшенными общими показателями выживаемости по сравнению с плацебо. [26] [27] Однако недавно было поставлено под сомнение положительное влияние руксолитиниба на выживаемость. [28]

В августе 2019 года FDA одобрило федратиниб (Inrebic) в качестве лечения взрослых с первичным или вторичным (после истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии) миелофиброзом (МФ) промежуточного-2 или высокого риска. [29]

В марте 2022 года FDA одобрило пакритиниб (Vonjo) для лечения взрослых с первичным или вторичным миелофиброзом среднего или высокого риска, у которых уровень тромбоцитов (клеток свертывания крови) составляет менее 50 000/мкл. [30]

Момелотиниб (Ojjaara) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в сентябре 2023 года. [31] Он показан для лечения миелофиброза средней или высокой степени риска, включая первичный миелофиброз или вторичный миелофиброз [постполицитемия вера и постэссенциальная тромбоцитемия] у взрослых с анемией . [31] [32]

История

Миелофиброз был впервые описан в 1879 году Густавом Хейком. [33] [34] Эпонимы заболевания — болезнь Хейка-Ассмана или болезнь Ассмана, по имени Герберта Ассмана, [35] который опубликовал описание под термином «остеосклероз» в 1907 году. [36]

В 1951 году Уильям Дамешек охарактеризовал это заболевание как миелопролиферативное . [37] [38]

Заболевание также было известно как миелофиброз с миелоидной метаплазией и агногенная миелоидная метаплазия [39]. Всемирная организация здравоохранения использовала название хронический идиопатический миелофиброз до 2008 года, когда она приняла название первичный миелофиброз .

В 2016 году ВОЗ пересмотрела свою классификацию миелопролиферативных новообразований , чтобы определить префибротический первичный миелофиброз как отдельную клиническую форму от явного ПМФ. [2]

Ссылки

  1. ^ "Факты о миелофиброзе" (PDF) . Общество лейкемии и лимфомы . Получено 5 октября 2014 г.
  2. ^ ab Finazzi G, Vannucchi AM, Barbui T (ноябрь 2018 г.). «Префибротический миелофиброз: алгоритм лечения 2018 г.». Blood Cancer Journal . 8 (11): 104. doi :10.1038/s41408-018-0142-z. PMC 6221891 . PMID  30405096. 
  3. ^ abc Tefferi A (сентябрь 2014 г.). «Первичный миелофиброз: обновление 2014 г. по диагностике, стратификации риска и лечению». American Journal of Hematology . 89 (9): 915–925. doi : 10.1002/ajh.23703 . PMID  25124313. S2CID  26059182.
  4. ^ Джеймс В.Д., Элстон Д.М., Бергер Т.Г., Эндрюс Г.К. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  5. ^ "Первичный миелофиброз". NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Получено 20 июля 2020 г.
  6. ^ Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, Knudson RA, Ketterling R, Hanson CH и др. (Июль 2014 г.). «CALR против JAK2 против MPL-мутированного или тройного негативного миелофиброза: клинические, цитогенетические и молекулярные сравнения». Leukemia . 28 (7): 1472–1477. doi :10.1038/leu.2014.3. PMID  24402162. S2CID  52852665.
  7. ^ ab Staerk J, Constantinescu SN (июль 2012 г.). «Путь JAK-STAT и гемопоэтические стволовые клетки с точки зрения JAK2 V617F». JAK-STAT . 1 (3): 184–190. doi :10.4161/jkst.22071. PMC 3670242 . PMID  24058768. 
  8. ^ Them NC, Kralovics R (декабрь 2013 г.). «Генетическая основа MPN: Beyond JAK2-V617F». Current Hematologic Malignancy Reports . 8 (4): 299–306. doi :10.1007/s11899-013-0184-z. PMID  24190690. S2CID  31976721.
  9. ^ Tefferi A (июнь 2010 г.). «Новые мутации и их функциональная и клиническая значимость при миелопролиферативных новообразованиях: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH и IKZF1». Leukemia . 24 (6): 1128–1138. doi :10.1038/leu.2010.69. PMC 3035972 . PMID  20428194. 
  10. ^ Schmitz B, Thiele J, Witte O, Kaufmann R, Wickenhauser C, Fischer R (июль 1995 г.). «Влияние цитокинов (IL-1 альфа, IL-3, IL-11, GM-CSF) на взаимодействие мегакариоцитов и фибробластов в нормальном костном мозге человека». European Journal of Haematology . 55 (1): 24–32. doi :10.1111/j.1600-0609.1995.tb00229.x. PMID  7615047. S2CID  10085331.
  11. ^ Chou JM, Li CY, Tefferi A (июнь 2003 г.). «Иммуногистохимические исследования ангиогенных цитокинов и их рецепторов в костном мозге при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Leukemia Research . 27 (6): 499–504. doi :10.1016/S0145-2126(02)00268-0. PMID  12648509.
  12. ^ Najean Y, Rain JD (ноябрь 1997 г.). «Лечение истинной полицитемии: применение гидроксимочевины и пипобромана у 292 пациентов в возрасте до 65 лет». Blood . 90 (9): 3370–3377. doi : 10.1182/blood.V90.9.3370 . PMID  9345019.
  13. ^ Trow TK, Argento AC, Rubinowitz AN, Decker R (декабрь 2010 г.). «71-летняя женщина с миелофиброзом, гипоксемией и легочной гипертензией». Chest . 138 (6): 1506–1510. doi :10.1378/chest.10-0973. PMID  21138888.
  14. ^ Первичный миелофиброз, Merck.
  15. ^ Сервантес Ф. (март 2005 г.). «Современное лечение миелофиброза». British Journal of Haematology . 128 (5): 583–592. doi : 10.1111/j.1365-2141.2004.05301.x . PMID  15725078. S2CID  32940012.
  16. ^ Kröger N, Mesa RA (март 2008 г.). «Выбор между терапией стволовыми клетками и препаратами при миелофиброзе». Leukemia . 22 (3): 474–486. doi : 10.1038/sj.leu.2405080 . PMID  18185525.
  17. ^ Венер С., Новембрино С., Катена Ф.Б., Фракчиолла Н.С., Джанелли Ю., Сави Ф. и др. (ноябрь 2010 г.). «Окислительный стресс увеличивается при первичном и постполицитемическом миелофиброзе». Экспериментальная гематология . 38 (11): 1058–1065. дои : 10.1016/j.exphem.2010.07.005 . ПМИД  20655352.
  18. ^ Шринивасайя Н., Зия МК., Мураликришнан В. (декабрь 2010 г.). «Перитонит при миелофиброзе: предостерегающая история». Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International . 9 (6): 651–653. PMID  21134837. Архивировано из оригинала 5 октября 2011 г. Получено 5 апреля 2011 г.
  19. ^ Tefferi A, Siragusa S, Hussein K, Schwager SM, Hanson CA, Pardanani A и др. (январь 2010 г.). «Зависимость от переливания крови при поступлении и ее приобретение в первый год постановки диагноза одинаково пагубны для выживания при первичном миелофиброзе — прогностическая значимость не зависит от IPSS или кариотипа». American Journal of Hematology . 85 (1): 14–17. doi : 10.1002/ajh.21574 . PMID  20029953.
  20. ^ Barosi G (2011). «Традиционная и исследовательская терапия первичного миелофиброза». Миелопролиферативные новообразования . стр. 117–138. doi :10.1007/978-1-60761-266-7_6. ISBN 978-1-60761-265-0.
  21. ^ Spivak JL, Hasselbalch H (март 2011 г.). «Гидроксикарбамид: руководство пользователя при хронических миелопролиферативных расстройствах». Expert Review of Anticancer Therapy . 11 (3): 403–414. doi :10.1586/era.11.10. PMID  21417854. S2CID  22568536.
  22. ^ ab Lacy MQ, Tefferi A (апрель 2011 г.). «Помалидомидная терапия множественной миеломы и миелофиброза: обновление». Leukemia & Lymphoma . 52 (4): 560–566. doi :10.3109/10428194.2011.552139. PMID  21338284. S2CID  7011964.
  23. ^ Баругола Г., Каваллини А., Липари Г., Арматура Г., Мантовани В., Баджо Э. (декабрь 2010 г.). «Роль спленэктомии при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Минерва Хирургика . 65 (6): 619–625. ПМИД  21224796.
  24. ^ "FDA одобряет препарат Jakafi (ruxolitinib) компании Incyte для пациентов с миелофиброзом" (пресс-релиз). Incyte. Архивировано из оригинала 24 июня 2017 г. Получено 2 января 2012 г.
  25. ^ МакКаллистер Э., Асдин С. (5 декабря 2011 г.). «Профессиональный суд». BioCentury . 5 : 12.
  26. ^ Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V и др. (март 2012 г.). «Ингибирование JAK руксолитинибом в сравнении с лучшей доступной терапией миелофиброза». The New England Journal of Medicine . 366 (9): 787–798. doi :10.1056/NEJMoa1110556. hdl : 2158/605459 . PMID  22375970.
  27. ^ Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF и др. (март 2012 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование руксолитиниба при миелофиброзе». The New England Journal of Medicine . 366 (9): 799–807. doi :10.1056/NEJMoa1110557. PMC 4822164. PMID  22375971 . 
  28. ^ Сервантес Ф., Перейра А. (февраль 2017 г.). «Продлевает ли руксолитиниб выживаемость пациентов с миелофиброзом?». Кровь . 129 (7): 832–837. doi : 10.1182/blood-2016-11-731604 . PMID  28031182.
  29. ^ "FDA одобряет федратиниб для лечения миелофиброза". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 16 августа 2019 г.
  30. ^ "FDA одобряет препарат для взрослых с редкой формой заболевания костного мозга". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 1 марта 2022 г. Получено 3 марта 2022 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  31. ^ ab "FDA Roundup: 19 сентября 2023 г.". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 19 сентября 2023 г. Получено 20 сентября 2023 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  32. ^ "Novel Drug Approvals for 2023". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 15 сентября 2023 г. Получено 20 сентября 2023 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  33. ^ Lichtman MA (июль 2005 г.). «Это хронический идиопатический миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический мегакариоцитарно-гранулоцитарный миелоз или хронический мегакариоцитарный лейкоз? Дополнительные мысли о нозологии клональных миелоидных расстройств». Leukemia . 19 (7): 1139–1141. doi : 10.1038/sj.leu.2403804 . PMID  15902283. S2CID  20399830.
  34. ^ Saygin D, Tabib T, Bittar HE, Valenzi E, Sembrat J, Chan SY и др. (1879). «Транскрипционное профилирование популяций клеток легких при идиопатической легочной артериальной гипертензии». Легочное кровообращение . 10 (1): 475–496. doi :10.1007/BF01878089. PMC 7052475. PMID 32166015.  S2CID 32911188  . 
  35. ^ synd/2799 в Кто это назвал? ,
  36. ^ Ansell SM (1 января 2008 г.). Редкие гематологические злокачественные новообразования. Springer Science+Business Media, LLC. стр. 28–. ISBN 978-0-387-73744-7.
  37. ^ Карп Дж. Э. (2007). Острый миелоидный лейкоз. Humana Press. С. 385–. ISBN 978-1-58829-621-4. Получено 13 ноября 2010 г.
  38. ^ Dameshek W (апрель 1951 г.). «Некоторые размышления о миелопролиферативных синдромах». Blood . 6 (4): 372–375. doi : 10.1182/blood.V6.4.372.372 . PMID  14820991.
  39. ^ Теффери А (2003). «Забытое миелопролиферативное расстройство: миелоидная метаплазия». Онколог . 8 (3): 225–231. doi :10.1634/theoncologist.8-3-225. PMID  12773744. S2CID  33814200.

Внешние ссылки