Мирицетин является представителем класса флавоноидов полифенольных соединений, обладающих антиоксидантными свойствами. [1] Общие пищевые источники [2] включают овощи (включая помидоры ), фрукты (включая апельсины ), орехи, ягоды, чай [3] и красное вино. [4]
Мирицетин структурно похож на физетин , лютеолин и кверцетин и, как сообщается, имеет многие из тех же функций, что и эти другие представители флавоноидного класса флавонолов. [3] Сообщаемое среднее потребление мирицетина в день варьируется в зависимости от диеты, но, как было показано в Нидерландах, оно составляет в среднем 23 мг/день. [5]
Мирицетин производится из исходного соединения таксифолина через промежуточное соединение (+)-дигидромирицетина и может подвергаться дальнейшей обработке с образованием ларицитрина , а затем сирингетина , обоих представителей флавоноидного класса флавонолов. [6] Дигидромирицетин часто продается в качестве добавки и имеет спорную функцию в качестве частичного усилителя рецептора ГАМК А и лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя (AUD) . Альтернативно мирицетин можно производить непосредственно из кемпферола , который является еще одним флавонолом. [6]
Антиоксиданты — это молекулы, присутствующие во фруктах и овощах, которые, как было доказано, защищают от некоторых форм рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Биомолекулы и клеточные структуры могут испытывать окислительный стресс из-за присутствия и активности активных форм кислорода (АФК). АФК, такие как •OH, •O 2 - и H 2 O 2 , производятся в ходе процессов клеточного метаболизма ( аэробное дыхание ). АФК могут повредить липиды, ДНК и белки.
Постепенное, но устойчивое нарастание таких повреждений может привести к развитию многих заболеваний и состояний, включая тромбоз, диабет, стойкое воспаление, рак и атеросклероз. Флавоноиды, включая мирицетин, способны поглощать АФК и хелатировать внутриклеточные ионы переходных металлов, которые в конечном итоге производят АФК. [3]
Мирицетин также усиливает действие других антиоксидантов. Мирицетин может индуцировать фермент глутатион-S-трансферазу (GST). Было предложено защитить клетки от окислительного стресса, защищая клетки от свободных радикалов. Исследования in vitro показали, что мирицетин значительно повышает активность GST. [3]
Многочисленные исследования показали , что мирицетин также может действовать как прооксидант из-за его склонности подвергаться автоокислению в зависимости от окружающей среды . Было замечено , что в присутствии цианида благоприятствует самоокисление, приводящее к образованию супероксида, побочного продукта, вызывающего повреждение клеток . Однако было замечено, что азид натрия, супероксиддисмутаза и каталаза ингибируют аутоокисление мирицетина. [1]
Мирицетин может также действовать как прооксидант благодаря своей способности увеличивать выработку гидрокси -радикалов посредством реакций с Fe 2+ или Fe 3+ - ЭДТА и перекисью водорода . Образующиеся гидроксильные радикалы часто связаны с деградацией ДНК, однако есть сомнения относительно того, будет ли это повреждение значительным при анализе in vivo, поскольку исследования in vitro с бычьим и человеческим сывороточным альбумином продемонстрировали значительную защиту от него. [1]
Прооксидантные возможности мирицетина также можно увидеть в его способности действовать как ингибирующий агент против глутатионредуктазы , которая отвечает за регенерацию глутатиона , поглотителя свободных радикалов и пероксидов. [1]
Мирицетин также эффективен для защиты клеток от канцерогенных мутаций. Мирицетин снижает риск онкогенности кожи, вызванной полициклическими ароматическими углеводородами, такими как бензо(а)пирен , высококанцерогенным соединением. Мирицетин обеспечивал защиту от образования опухолей кожи на моделях мышей после инициирования опухоли и нанесения на кожу агентов, способствующих развитию опухоли. На более биохимическом уровне было показано, что местное применение мирицетина мышам ингибирует связывание бензо(а)пиренов с ДНК и белком, родным для эпидермальных клеток кожи. [1]
Также было показано, что мирицетин ингибирует акт генетической мутации, как показал тест Эймса . Этот тест показал, что мирицетин был более эффективен в предотвращении мутагенеза, инициированного некоторыми канцерогенными полициклическими ароматическими углеводородами (бензо(а)пиреном, дибензо(а,h)пиреном и дибензо(а,i)пиреном), по сравнению с другими, в которых он был обнаружен. менее эффективны в предотвращении мутагенеза (бензо(а)пирен-4,5-оксид и диолэпоксиды бензо(а)антрацена, хризена и бензо(с)фенатрена). [1] Эти данные показывают, что мирицетин не способен в одностороннем порядке снижать канцерогенную активность всех полициклических ароматических углеводородов или даже более специфического подкласса бензо(а)пиренов. Точная биохимическая активность мирицетина до сих пор полностью не изучена. Очевидно, что существует многогранная и сложная система, участвующая в противораковой активности мирицетина, которая не применима в равной степени ко всем канцерогенам одного и того же подсемейства.
Также было показано, что мирицетин сам по себе может действовать как агент мутагенности. Мирицетин может вызывать мутации сдвига рамки считывания в геномах определенных штаммов Salmonella typhimurium . [1] В целом биохимические структурные исследования показали, что флавоноидные структуры могут таутомеризоваться в биологических системах, становясь активными мутагенами. [1]
Мирицетин может действовать как прооксидантное соединение при взаимодействии с ДНК. Исследования на моделях in vitro показали, что мирицетин вызывает деградацию ДНК. Кроме того, мирицетин в присутствии Fe 3+ и Cu 2+ усиливал деградацию ДНК. Антиоксиданты каталаза, супероксиддисмутаза, маннит и азид натрия в сочетании с Cu 2+ усиливали активность мирицетина по деградации ДНК. Было показано, что мирицетин создает активные формы кислорода , которые вызывают повреждение ДНК. [1]
Показано, что мирицетин в зависимости от его концентрации оказывает различное окислительное действие на ДНК. Полифенолы, такие как мирицетин, способны восстанавливать (отдавать электроны) Fe 3+ . Таким образом, в результате этой реакции образуются менее окисленная (более восстановленная) форма катиона железа: Fe 2+ и менее восстановленная (более окисленная) форма мирицетина. [1] Это позволяет мирицетину образовывать комплекс с кислородом и биохимически воздействовать на молекулу ДНК. Было показано, что при все более высоких концентрациях мирицетина скорость повреждения ДНК снижается. [1] Текущая гипотеза о том, почему это происходит, может быть объяснена способностью мирицетина хелатировать железо (Fe) (лиганд мирицетина образует две или более координационные связи с железом). Эти исследования in vitro не могут быть напрямую сопоставлены с человеческими моделями и не должны экстраполироваться.
Мирицетин также влияет на биохимическую эффективность и связывающую способность крупных внутриклеточных биомолекул. Было показано, что мирицетин ингибирует вирусную обратную транскриптазу , клеточную ДНК-полимеразу и клеточную РНК-полимеразу . [1] Ингибирование клеточной ДНК-полимеразы может иметь опасные последствия для способности клетки реплицировать свой геном и ее прохождения через клеточный цикл . Ингибирование клеточной РНК-полимеразы может иметь пагубные последствия для способности клетки транскрибировать и транслировать ДНК и РНК для производства жизненно важных для клетки белков. Исследователи обнаружили, что мирицетин обладает способностью вмешиваться в путь РНК-полимеразы двумя разными способами. В E. coli мирицетин конкурентно ингибировал связывание субстрата GTP с РНК-полимеразой. В бактериофагах Т7 мирицетин конкурентно ингибирует связывание ДНК-матрицы с РНК-полимеразой. [1]
Было замечено, что мирицетин демонстрирует противовирусную активность против ряда вирусов, включая вирус мышиного лейкоза Молони , вирус мышиного лейкоза Раушера и вирус иммунодефицита человека . Считается, что его действие против пролиферации вирусов является следствием способности мирицетина ингибировать правильное функционирование обратной транскриптазы . Мирицетин был идентифицирован как конкурентный ингибитор обратной транскриптазы вируса мышиного лейкоза Раушера и частичный конкурент вируса иммунодефицита человека. [1] Исследования активности штамма ВИЧ-1 при введении мирицетина позволяют предположить, что противовирусные эффекты обусловлены ингибированием интегразы ВИЧ-1 , однако есть подозрения, что это ингибирование является неспецифическим. [8] Структурный анализ мирицетина и других флавоноидов с наблюдаемыми противовирусными эффектами показывает, что свободные 3,4'-гидроксильные группы, вероятно, ответственны за ингибирование. [1]
Полифенолы , такие как мирицетин, могут предотвращать активацию/агрегацию тромбоцитов , вызванную окислительным стрессом . Таким образом, потребление антиоксидантов может выполнять антитромботическую функцию. Полифенолы, такие как мирицетин, не только обеспечивают защиту путем нейтрализации пероксидных радикалов и воздействия на выработку тромбоксана через путь PTGS1 , но и могут воздействовать на другие пути активации тромбоцитов, ограничивая способность фибриногена связывать поверхностные рецепторы тромбоцитов. [9]
Несколько исследований in vitro и на животных показали противодиабетические свойства мирицетина; однако данные клинических испытаний менее убедительны. Показано, что флавоноид оказывает гипогликемическое действие за счет увеличения способности адипоцитов, а также клеток камбаловидной мышцы и печени крыс усваивать глюкозу. [1] [10] Предполагается, что этот инсулиномиметический эффект является следствием прямого или непрямого взаимодействия мирицетина с GLUT4 , однако ни один анализ не дал конкретных выводов, подробно объясняющих, откуда именно возникает этот эффект. В гепатоцитах крыс, страдающих диабетом, мирицетин увеличивает активность гликогенсинтазы 1. В исследованиях, проведенных на ооцитах Xenopus laevis , считается, что мирицетин регулирует транспорт глюкозы и фруктозы посредством функции переносчика глюкозы 2 ( GLUT2) . ) в усвоении сахара. Кроме того, было замечено, что ежедневные инъекции мирицетина крысам коррелируют с повышенной чувствительностью к инсулину, что указывает на возможность использования мирицетина в качестве лечения или защиты от резистентности к инсулину, частой причины сахарного диабета. В линии клеток миобластов мышей, известной как C2C12 , лечение мирицетином не только увеличивало поглощение глюкозы, но и усиливало липогенез , результат, которого не наблюдалось ни у одного из других протестированных биофлавоноидов. [10]
Несмотря на то, что мирицетин не оказывает более чем нейтрального воздействия на человека, он использовался в качестве формы традиционной медицины для лечения диабета в Северной Бразилии, и, согласно гипотезе, проведенной в ходе медицинского обследования финской мобильной клиники, он потенциально коррелирует с более низким риском. диабета 2 типа у людей, в рационе которых содержалось больше мирицетина, чем в среднем. Однако, поскольку исследования в Соединенных Штатах, такие как исследование женского здоровья, не подтверждают эти результаты, есть сомнения в том, может ли разница в риске действительно быть связана с мирицетином, а не является ли она результатом неспособности полностью контролировать другие переменные, такие как расовое происхождение или несоответствие в диете между участниками. [10]
Есть также данные, указывающие на то, что другие характеристики мирицетина, такие как его действие на воспаление , окислительный стресс и гиперлипидемию , могут быть полезны для уменьшения или даже предотвращения других клинических проблем, возникающих при сахарном диабете . [10]
Антиоксиданты, в том числе флавоноиды, такие как мирицетин, часто рекламируются как средство снижения риска атеросклероза — затвердевания артерий, связанного с высоким уровнем холестерина. Однако исследования in vivo отсутствуют, а исследования in vitro противоречивы и не подтверждают это утверждение. Это утверждение основано на предполагаемой способности мирицетина увеличивать поглощение ЛПНП макрофагами, что теоретически защитит от атеросклероза. Это теоретическое действие мирицетина не подтверждается экспериментальными данными. [11] Также предполагается, что мирицетин может обладать способностью в качестве мощного флавоноидного антиоксиданта предотвращать окисление ЛПНП, тем самым замедляя местную воспалительную реакцию организма и задерживая появление первой жировой полосы и начало атеросклероза. [12]
Хотя механизмы, связанные с мирицетином, конкретно не доказаны, диета, богатая фруктами и овощами и, следовательно, богатая антиоксидантами, коррелирует со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз. [13] [14]
Также было показано, что мирицетин эффективен в защите нейронов от окислительных стрессоров. Исследователи показали, что клетки PC12 , обработанные перекисью водорода (H 2 O 2 ) в качестве окислительного стрессора, подвергаются клеточной гибели из-за апоптоза . При обработке мирицетином эти клетки, подвергшиеся окислительному стрессу, демонстрировали статистически значимое увеличение выживаемости клеток. [15] Было высказано предположение, что мирицетин обладает не только способностью поглощать кислородные радикалы, но и присущими ему специфическими способностями к выживанию клеток. Другие молекулы, известные своей способностью поглощать кислородные радикалы ( витамин Е и болдин ), не защищали модели клеток от окислительного стресса и возможной гибели клеток так же эффективно, как мирицетин и другие биохимически родственные молекулы. [15]
Мирицетин, наряду с другими флавоноидами, блокирующими липоксигеназы и циклооксигеназы, обладает значительными противовоспалительными свойствами, о чем свидетельствует их способность уменьшать отеки, вызванные каррагинаном и кротоновым маслом. [1] Противовоспалительная природа мирицетина заключается в его способности ингибировать усиленное производство цитокинов , которое происходит во время воспаления. Тестирование на различных типах макрофагальных клеток, включая RAW264.7, а также на клетках синовиальной саркомы человека , продемонстрировало ингибирование нескольких видов цитокинов, таких как интерлейкин-12 и интерлейкин-1β , посредством подавления транскрипционных факторов и медиаторов. участвуют в их производстве. [10] Другие исследования показывают, что противовоспалительная природа мирицетина также потенциально может зависеть от вмешательства в сигнальные пути воспаления путем ингибирования различных киназ и, следовательно, функции фактора некроза опухоли альфа . [10] [16]
Воздействие мирицетина вызывало ингибирование агрегации тромбоцитов кроликов , индуцированное аденозиндифосфатом , арахидоновой кислотой , коллагеном и фактором активации тромбоцитов (PAF). Он ингибировал специфическое связывание PAF с рецептором в тромбоцитах кролика. Было обнаружено, что соединение активно в отношении тромбина и эластазы нейтрофилов . Кроме того, мирицетин стимулировал стимулируемое простациклином повышение уровня аденозин-3',5'-циклического монофосфата тромбоцитов (цАМФ). [17]
Доклинические иммуномодулирующие свойства мирицетина в настоящее время становятся все более широко известными. [18] Было обнаружено, что мирицетин может предотвращать стимуляцию Т-лимфоцитов на мышиной модели путем связывания с моноклональными антителами анти-CD3 и анти-CD28 , иммобилизованными на шариках. Ингибирующее действие мирицетина на Т-клетки, описанное в этом исследовании, было объяснено как опосредованное внеклеточной продукцией H 2 O 2 . Сообщалось, что благодаря ингибированию связывающей активности NF-B эти природные соединения значительно снижают индуцированное липополисахаридом (LPS) производство интерлейкина (IL)-12 в основных макрофагах мыши , а также в моноцитарной клеточной линии RAW264.7. [19] Мирицетин вызывал сократительные рефлексы эпителиального слоя в отдельных кольцах аорты крыс в концентрации 50 М. [20] Это вещество индуцирует синтез цитозольного несвязанного кальция в культивируемых эндотелиальных клетках быка . Мирицетин подавлял высвобождение белка IL-2 из Т-клеток EL-4 мыши, которые были стимулированы форболом 12-миристат-13-ацетатом (PMA) и иономицином в суточной дозе. [21]