Мукополисахаридозы — это группа метаболических расстройств , вызванных отсутствием или нарушением работы лизосомальных ферментов, необходимых для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами (ГАГ). Эти длинные цепи сахарных углеводов встречаются в клетках , которые помогают строить кости , хрящи , сухожилия , роговицы , кожу и соединительную ткань . ГАГ (ранее называвшиеся мукополисахаридами) также обнаруживаются в жидкостях, смазывающими суставы .
Лица с мукополисахаридозом либо не вырабатывают достаточно одного из одиннадцати ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на более простые молекулы, либо вырабатывают ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти ГАГ накапливаются в клетках, крови и соединительных тканях. Результатом является постоянное, прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид, физические способности, функционирование органов и систем.
Мукополисахаридозы являются частью семейства лизосомных болезней накопления , группы генетических расстройств, которые возникают при сбоях в работе лизосомной органеллы в клетках животных. Лизосому можно рассматривать как центр переработки клетки, поскольку она перерабатывает нежелательные материалы в другие вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы расщепляют эти нежелательные вещества с помощью ферментов, высокоспециализированных белков, необходимых для выживания. Лизосомные расстройства, такие как мукополисахаридоз, возникают, когда определенный фермент существует в слишком малом количестве или отсутствует вообще.
.jpg/1280px-Corneal_Clouding_in_MPS-VI_(Maroteaux-Lamy_Syndrome).jpg)
Мукополисахаридозы имеют много общих клинических признаков, но имеют разную степень тяжести. Эти признаки могут быть не очевидны при рождении, но прогрессируют по мере того, как накопление ГАГ влияет на кости, скелетную структуру, соединительные ткани и органы. Неврологические осложнения могут включать повреждение нейронов (которые посылают и получают сигналы по всему телу), а также боль и нарушение двигательной функции. Это происходит из-за сдавливания нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе , части нервной системы , которая соединяет головной и спинной мозг с органами чувств, такими как глаза, и с другими органами, мышцами и тканями по всему телу.
В зависимости от подтипа мукополисахаридоза у больных может быть нормальный интеллект или когнитивные нарушения, может наблюдаться задержка развития или серьезные проблемы с поведением. У многих людей наблюдается потеря слуха, либо кондуктивная (при которой давление за барабанной перепонкой приводит к накоплению жидкости из оболочки среднего уха и ее застою), либо нейросенсорная (при которой повреждаются крошечные волосковые клетки во внутреннем ухе), либо обе. Сообщающаяся гидроцефалия — при которой нормальная реабсорбция спинномозговой жидкости блокируется и вызывает повышенное давление внутри головы — распространена при некоторых мукополисахаридозах. Хирургическая установка шунта в мозг может привести к оттоку жидкости. Роговица глаза часто становится мутной из-за внутриклеточного хранения, а глаукома и дегенерация сетчатки также могут повлиять на зрение пациента.
Физические симптомы обычно включают грубые или неровные черты лица (включая плоскую переносицу, толстые губы и увеличенный рот и язык), низкий рост с непропорционально коротким туловищем ( карликовость ), дисплазию (ненормальный размер и/или форма костей) и другие скелетные нарушения, утолщенную кожу, увеличенные органы, такие как печень ( гепатомегалия ) или селезенка ( спленомегалия ), грыжи и чрезмерный рост волос на теле. Короткие и часто когтеобразные руки, прогрессирующая скованность суставов и синдром запястного канала могут ограничивать подвижность и функцию рук. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции, а также обструктивное заболевание дыхательных путей и обструктивное апноэ во сне . У многих затронутых людей также есть заболевания сердца, часто связанные с увеличенными или больными сердечными клапанами.
Другая лизосомная болезнь накопления, часто путаемая с мукополисахаридозами, — это муколипидоз . При этом заболевании в дополнение к сахарам откладывается избыточное количество жирных материалов, известных как липиды (еще один основной компонент живых клеток). У людей с муколипидозом могут наблюдаться некоторые клинические признаки, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и повреждение мозга), а в крови обнаруживается повышенное количество ферментов, необходимых для расщепления липидов.
По оценкам, 1 из 25 000 младенцев, родившихся в Соединенных Штатах, будет иметь ту или иную форму мукополисахаридозов. [1] Примерно у 1 из 100 000 новорожденных будет наблюдаться тяжелый мукополисахаридоз I типа, в то время как примерно у 1 из 500 000 новорожденных будет наблюдаться ослабленный мукополисахаридоз I типа. [2] Большинство мукополисахаридозов являются аутосомно-рецессивными заболеваниями , что означает, что страдают только лица, унаследовавшие дефектный ген от обоих родителей. (Исключением является МПС II, или синдром Хантера, при котором только мать передает дефектный ген сыну.) Когда оба человека в паре имеют дефектный ген, каждая беременность несет с собой один из четырех шансов, что ребенок будет поражен. Родители и братья и сестры пораженного ребенка могут не иметь никаких признаков заболевания. Здоровые братья и сестры, а также некоторые родственники ребенка, больного одним из мукополисахаридозов, могут быть носителями рецессивного гена и передавать его своим детям.
Диагноз часто можно поставить с помощью клинического обследования и анализов мочи (избыток мукополисахаридов выводится с мочой). Ферментные анализы (тестирование различных клеток или жидкостей организма в культуре на дефицит ферментов) также используются для постановки окончательного диагноза одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и биопсии ворсин хориона может подтвердить, несет ли плод копию дефектного гена или поражен ли он этим расстройством. Генетическое консультирование может помочь родителям, у которых в семье есть мукополисахаридозы, определить, несут ли они мутировавший ген, вызывающий расстройства.
Было выявлено семь различных клинических типов и многочисленные подтипы мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) отличается клинически, большинство пациентов обычно переживают период нормального развития, за которым следует упадок физических и/или умственных функций. (Примечание: МПС-V и МПС-VIII больше не используются в качестве обозначений для какого-либо заболевания.)
MPS I делится на три подтипа в зависимости от тяжести симптомов. Все три типа являются результатом отсутствия или недостаточного уровня фермента альфа -L-идуронидазы . Дети, рожденные от родителей с MPS I, несут дефектный ген .
Хотя в Соединенных Штатах не проводилось исследований для определения частоты МПС I, исследования в Британской Колумбии оценивают, что 1 из 100 000 новорожденных имеет синдром Гурлер. Оценка синдрома Шейе составляет один на 500 000 рождений, а синдрома Гурлер-Шейе — один на 115 000 рождений.
MPS II, синдром Хантера или дефицит идуронатсульфатазы, вызван отсутствием фермента идуронатсульфатазы . Синдром Хантера имеет два клинических подтипа и (поскольку он демонстрирует рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой) является единственным из мукополисахаридозов, при котором только мать может передать дефектный ген сыну. Частота синдрома Хантера оценивается в 1 на 100 000–150 000 новорожденных мальчиков.
MPS III, синдром Санфилиппо , характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами. К ним относятся прогрессирующая деменция , агрессивное поведение, гиперактивность, судороги , некоторая глухота и потеря зрения , а также неспособность спать более нескольких часов подряд. Это расстройство, как правило, имеет три основные стадии. На первой стадии раннее развитие умственных и двигательных навыков может быть несколько задержано. У пораженных детей наблюдается заметное снижение обучаемости в возрасте от 2 до 6 лет, за которым следует окончательная потеря языковых навыков и потеря части или всего слуха. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. На второй стадии синдрома агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут сделать детей трудноуправляемыми, особенно тех, кто сохраняет нормальную физическую силу. На последней стадии синдрома дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них не могут ходить к 10 годам.
Утолщенная кожа и незначительные изменения черт лица, костей и скелетных структур становятся заметными с возрастом. Рост в высоту обычно прекращается к 10 годам. Другие проблемы могут включать сужение дыхательных путей в горле и увеличение миндалин и аденоидов , что затрудняет прием пищи или глотание. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции.
Существует четыре различных типа синдрома Санфилиппо, каждый из которых вызван изменением другого фермента, необходимого для полного расщепления сахарной цепи гепарансульфата . Между этими четырьмя типами существует небольшая клиническая разница, но симптомы проявляются наиболее тяжело и, по-видимому, прогрессируют быстрее у детей с типом А. Средняя продолжительность синдрома Санфилиппо составляет от 8 до 10 лет после появления симптомов. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые живут дольше.
Частота возникновения синдрома Санфилиппо (всех четырех типов вместе) составляет примерно один случай на 70 000 рождений.
MPS IV, синдром Моркио , по оценкам, встречается у 1 из 700 000 новорожденных. Его два подтипа возникают из-за отсутствия или недостатка ферментов N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (GALNS) (тип A) или бета-галактозидазы (тип B), необходимых для расщепления сахарной цепи кератансульфата. Клинические признаки схожи при обоих типах, но проявляются мягче при типе Моркио B. Начало заболевания приходится на возраст от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают сдавление спинномозговых нервов и нервных корешков в результате экстремальных прогрессирующих изменений скелета, особенно в ребрах и груди; кондуктивную и/или нейросенсорную потерю слуха и помутнение роговицы. Интеллект нормальный, если только не развивается гидроцефалия , которую не лечат.
Физический рост обычно замедляется в возрасте около 18 месяцев и полностью останавливается к 8 годам. Аномалии скелета включают в себя колоколообразную грудную клетку, уплощение или искривление позвоночника, укороченные длинные кости и дисплазию бедер, коленей, лодыжек и запястий. Кости, стабилизирующие соединение головы и шеи, могут быть деформированы (зубовидная гипоплазия); в этих случаях хирургическая процедура, называемая сращением шейных позвонков, может спасти жизнь. Также распространены ограниченное дыхание, скованность суставов и заболевания сердца. Дети с более тяжелой формой синдрома Моркио могут не прожить дольше двадцати или тридцати лет.
Дети с МПС VI, синдромом Марото-Лами , обычно имеют нормальное интеллектуальное развитие, но разделяют многие физические симптомы, обнаруженные при синдроме Гурлер . Синдром Марото-Лами, вызванный дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы, имеет разнообразный спектр тяжелых симптомов. Неврологические осложнения включают помутнение роговицы, глухоту, утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, которая окружает и защищает головной и спинной мозг) и боль, вызванную сжатием или травмированием нервов и нервных корешков.
Рост сначала нормальный, но внезапно останавливается примерно в возрасте 8 лет. К 10 годам у детей развивается укороченное туловище, сгорбленная осанка и ограниченная подвижность суставов. В более тяжелых случаях у детей также развивается выступающий живот и искривление вперед позвоночника. Изменения скелета (особенно в области таза) прогрессируют и ограничивают подвижность. У многих детей также есть пупочные или паховые грыжи. Почти у всех детей есть какая-либо форма заболевания сердца.
Терапия замещения фермента была испытана на пациентах с МПС VI и оказалась успешной, поскольку она улучшила рост и подвижность суставов. Затем был проведен эксперимент, чтобы выяснить, поможет ли инъекция недостающего фермента в бедра увеличить диапазон движения и уменьшить боль.
MPS VII, синдром Слая , одна из наименее распространенных форм мукополисахаридозов, по оценкам, встречается менее чем у одного из 250 000 рождений. Заболевание вызвано дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В самой редкой форме синдром Слая приводит к рождению детей с водянкой плода , при которой в организме задерживается огромное количество жидкости. Выживаемость обычно составляет несколько месяцев или меньше. Большинство детей с синдромом Слая страдают менее серьезно. Неврологические симптомы могут включать легкую или умеренную умственную отсталость к 3 годам, сообщающуюся гидроцефалию, ущемление нерва, помутнение роговицы и некоторую потерю периферического и ночного зрения. Другие симптомы включают низкий рост, некоторые скелетные нарушения, скованность суставов и ограниченную подвижность, а также пупочные и/или паховые грыжи. У некоторых пациентов могут быть повторные приступы пневмонии в течение первых лет жизни. Большинство детей с синдромом Слая доживают до подросткового или молодого взрослого возраста.
По состоянию на 2001 год был зарегистрирован только один случай МПС IX ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 601492). Заболевание возникает из-за дефицита гиалуронидазы . Симптомы включали узелковые мягкотканные массы, расположенные вокруг суставов, с эпизодами болезненного опухания масс и боли, которые прекращались спонтанно в течение 3 дней. Рентгенография таза показала множественные мягкотканные массы и некоторую эрозию костей. Другие признаки включали легкие изменения лица, приобретенный низкий рост, как при других расстройствах МПС, и нормальную подвижность суставов и интеллект.
В настоящее время эти расстройства неизлечимы. Медицинская помощь направлена на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Физиотерапия и ежедневные упражнения могут отсрочить проблемы с суставами и улучшить способность двигаться.
Изменения в рационе питания не предотвратят прогрессирование заболевания, но ограничение потребления молока, сахара и молочных продуктов помогло некоторым людям, страдающим от чрезмерного выделения слизи .
Операция по удалению миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у пациентов с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне . Исследования сна могут оценить состояние дыхательных путей и возможную потребность в ночном кислороде. Некоторым пациентам может потребоваться хирургическая установка эндотрахеальной трубки для облегчения дыхания. Операция также может исправить грыжи, помочь отвести избыток спинномозговой жидкости из мозга и освободить нервы и нервные корешки, сдавленные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у пациентов со значительным помутнением роговицы.
Ферментозаместительная терапия оказалась полезной для уменьшения неневрологических симптомов и боли. В настоящее время [ по состоянию на? ] BioMarin Pharmaceutical производит ферментозаместительную терапию для МПС типа I и VI. Aldurazyme — это ферментозаместительная терапия для альфа-L-идуронидазы, производимая BioMarin для использования при МПС типа I. [7] В мае 2005 года галсульфаза (под названием Naglazyme), рекомбинантная ферментозаместительная терапия, также производимая Biomarin, была одобрена для МПС VI (синдром Марато-Лами). [8] В июле 2006 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило синтетическую версию I2S, производимую Shire Pharmaceuticals Group , под названием Elaprase , в качестве лечения МПС типа II ( синдром Хантера ). Вестронидаза альфа (Mepsevii) — рекомбинантная человеческая лизосомальная бета-глюкуронидаза для лечения МПС VII (синдром Слая), одобренная в США в ноябре 2017 года ( Ultragenyx ). [9]
Трансплантация костного мозга (ТКМ) и трансплантация пуповинной крови (ПКК) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридозов. Аномальные физические характеристики, за исключением тех, которые влияют на скелет и глаза, могут быть улучшены, но неврологические результаты различаются. ТКМ и ПКК являются высокорискованными процедурами и обычно проводятся только после того, как члены семьи получат обширную оценку и консультацию.