Нейроиммунная система — это система структур и процессов, включающая биохимические и электрофизиологические взаимодействия между нервной системой и иммунной системой , которые защищают нейроны от патогенов . Она служит для защиты нейронов от болезней, поддерживая селективно проницаемые барьеры (например, гематоэнцефалический барьер и барьер между кровью и спинномозговой жидкостью ), опосредуя нейровоспаление и заживление ран в поврежденных нейронах, а также мобилизуя защитные силы хозяина против патогенов. [2] [4] [5]
Нейроиммунная система и периферическая иммунная система структурно различны. В отличие от периферической системы, нейроиммунная система состоит в основном из глиальных клеток ; [1] [5] среди всех кроветворных клеток иммунной системы в нейроиммунной системе обычно присутствуют только тучные клетки . [6] Однако во время нейроиммунного ответа некоторые периферические иммунные клетки способны пересекать различные барьеры между кровью или жидкостью и мозгом, чтобы реагировать на патогены, проникшие в мозг. [2] Например, есть доказательства того, что после травмы макрофаги и Т-клетки иммунной системы мигрируют в спинной мозг. [7] Также было задокументировано, что продукция иммунных клеток системы комплемента создается непосредственно в центральной нервной системе. [8]
Ключевыми клеточными компонентами нейроиммунной системы являются глиальные клетки , включая астроциты , микроглию и олигодендроциты . [1] [2] [5] В отличие от других кроветворных клеток периферической иммунной системы, тучные клетки естественным образом находятся в мозге, где они опосредуют взаимодействие между кишечными микробами, иммунной системой и центральной нервной системой как часть оси микробиота–кишечник–мозг . [6]
Рецепторы, сопряженные с G-белком , которые присутствуют как в ЦНС , так и в иммунных клетках и которые отвечают за нейроиммунный сигнальный процесс, включают: [4]
Нейроиммунитет дополнительно опосредован энтеральной нервной системой , а именно взаимодействием энтеральных нейронов и глиальных клеток. Они взаимодействуют с энтероэндокринными клетками и местными макрофагами, воспринимая сигналы из просвета кишечника , включая сигналы от микробиоты . Эти сигналы вызывают местные иммунные реакции и передаются в ЦНС через гуморальные и нервные пути. Интерлейкины и сигналы от иммунных клеток могут достигать гипоталамуса через нейроваскулярную единицу или околожелудочковые органы . [9]
Нейроиммунная система и ее изучение включают в себя понимание иммунной и неврологической систем и перекрестного регуляторного воздействия их функций. [10] Цитокины регулируют иммунные реакции, возможно, посредством активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). [ необходима медицинская ссылка ] Цитокины также участвуют в координации между нервной и иммунной системами. [11] Были зарегистрированы случаи связывания цитокинов с нейронными рецепторами между цитокин-высвобождающей иммунной клеткой IL-1 β и нейронным рецептором IL-1R . [11] Это связывание приводит к электрическому импульсу, который создает ощущение боли. [11] Растет количество доказательств того, что аутоиммунные Т-клетки участвуют в нейрогенезе. Исследования показали, что во время реакции адаптивной иммунной системы нейрогенез гиппокампа усиливается, и наоборот, аутоиммунные Т-клетки и микроглия важны для нейрогенеза (и, следовательно, памяти и обучения) у здоровых взрослых. [12]
Нейроиммунная система использует комплементарные процессы как сенсорных нейронов , так и иммунных клеток для обнаружения и реагирования на вредные или вредоносные стимулы. [11] Например, вторгающиеся бактерии могут одновременно активировать инфламмасомы , которые обрабатывают интерлейкины ( ИЛ-1 β ), и деполяризовать сенсорные нейроны посредством секреции гемолизинов . [11] [13] Гемолизины создают поры, вызывая деполяризующее высвобождение ионов калия изнутри эукариотической клетки и приток ионов кальция. [11] Вместе это приводит к потенциалу действия в сенсорных нейронах и активации инфламмасом. [11]
Повреждение и некроз также вызывают нейроиммунный ответ. Высвобождение аденозинтрифосфата (АТФ) из поврежденных клеток связывается и активирует как рецепторы P2X7 на макрофагах иммунной системы, так и рецепторы P2X3 ноцицепторов нервной системы. [11] Это вызывает комбинированный ответ как результирующего потенциала действия из-за деполяризации, созданной притоком ионов кальция и калия, так и активации инфламмасом. [11] Произведенный потенциал действия также отвечает за ощущение боли, и иммунная система вырабатывает IL-1 β в результате связывания рецептора АТФ P2X7. [11]
Хотя воспаление обычно рассматривается как иммунный ответ, существует оркестровка нейронных процессов, связанных с воспалительным процессом иммунной системы. После травмы или инфекции возникает каскад воспалительных реакций, таких как секреция цитокинов и хемокинов , которые сочетаются с секрецией нейропептидов (таких как вещество P ) и нейротрансмиттеров (таких как серотонин ). [7] [11] [13] Вместе этот сопряженный нейроиммунный ответ оказывает усиливающее воздействие на воспаление. [11]
Нейроны и глиальные клетки работают совместно, чтобы бороться с проникающими патогенами и травмами. Хемокины играют важную роль в качестве посредника между нейронами и глиальными клетками, поскольку оба типа клеток экспрессируют хемокиновые рецепторы. [7] Например, хемокин фракталкин участвует в коммуникации между микроглией и нейронами дорсальных корешковых ганглиев (DRG) в спинном мозге. [14] Фракталкин был связан с гиперчувствительностью к боли при инъекции in vivo и, как было обнаружено, повышает регуляцию молекул-медиаторов воспаления. [14] Глиальные клетки могут эффективно распознавать патогены как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях. [15] Когда глиальные клетки распознают чужеродные патогены с помощью цитокиновой и хемокиновой сигнализации, они способны передавать эту информацию в ЦНС. [15] Результатом является усиление депрессивных симптомов. [15] Однако хроническая активация глиальных клеток приводит к нейродегенерации и нейровоспалению . [15]
Микроглиальные клетки являются одними из самых известных типов глиальных клеток в мозге. Одной из их основных функций является фагоцитирование клеточного мусора после нейронального апоптоза . [15] После апоптоза мертвые нейроны выделяют химические сигналы, которые связываются с микроглиальными клетками и заставляют их поглощать вредный мусор из окружающей нервной ткани. [15] Микроглия и система комплемента также связаны с синаптической обрезкой , поскольку их секреция цитокинов, факторов роста и других комплементов помогает удалять устаревшие синапсы. [15]
Астроциты — это еще один тип глиальных клеток, которые, помимо прочих функций, модулируют проникновение иммунных клеток в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). [15] Астроциты также выделяют различные цитокины и нейротрофины , которые обеспечивают проникновение иммунных клеток в ЦНС; эти привлеченные иммунные клетки нацелены как на патогены, так и на поврежденную нервную ткань. [15]
Рефлекс отстранения — это рефлекс, который защищает организм от вредных стимулов. [13] Этот рефлекс возникает, когда вредные стимулы активируют ноцицепторы , которые посылают потенциал действия нервам в позвоночнике, которые затем иннервируют эффекторные мышцы и вызывают резкий рывок, чтобы отвести организм от опасного стимула. [11] Рефлекс отстранения задействует как нервную, так и иммунную системы. [11] Когда потенциал действия возвращается вниз по спинномозговой нервной сети, другой импульс передается периферическим сенсорным нейронам, которые секретируют аминокислоты и нейропептиды, такие как пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и вещество P. [ 11] [13] Эти химические вещества действуют, усиливая покраснение, отек поврежденных тканей и прикрепление иммунных клеток к эндотелиальной ткани, тем самым увеличивая проницаемость иммунных клеток через капилляры . [11] [13]
Нейроиммунные взаимодействия также происходят, когда патогены , аллергены или токсины вторгаются в организм. [11] Блуждающий нерв соединяется с кишечником и дыхательными путями и вызывает нервные импульсы в стволе мозга в ответ на обнаружение токсинов и патогенов. [11] Этот электрический импульс, который перемещается вниз от ствола мозга, перемещается к клеткам слизистой оболочки и стимулирует секрецию слизи; этот импульс также может вызывать выброс токсина посредством мышечных сокращений, которые вызывают рвоту или диарею. [11]
Нейроиммунные связи и блуждающий нерв также были недавно подчеркнуты как имеющие важное значение для поддержания гомеостаза в контексте новых вирусов, таких как SARS-CoV-2 [16]. Это особенно актуально при рассмотрении роли блуждающего нерва в регуляции системного воспаления через холинергический противовоспалительный путь. [17]
Нейроиммунная система участвует в рефлексах, связанных с паразитарными инвазиями хозяев. Ноцицепторы также связаны с рефлексами организма на патогены, поскольку они находятся в стратегических местах, таких как дыхательные пути и кишечные ткани, чтобы вызвать мышечные сокращения, которые вызывают чесание, рвоту и кашель. [11] Все эти рефлексы предназначены для выталкивания патогенов из организма. Например, чесание вызывается пруритогенами, которые стимулируют ноцицепторы на эпидермальных тканях. [11] Эти пруритогены, такие как гистамин , также заставляют другие иммунные клетки секретировать дополнительные пруритогены в попытке вызвать еще больший зуд, чтобы физически удалить паразитических захватчиков. [11] Что касается кишечных и бронхиальных паразитов, рвота, кашель, чихание и диарея также могут быть вызваны стимуляцией ноцицепторов в инфицированных тканях и нервными импульсами, исходящими из ствола мозга , которые иннервируют соответствующие гладкие мышцы . [11]
Эозинофилы в ответ на капсаицин могут вызвать дальнейшую сенсорную сенсибилизацию к молекуле. [18] Пациенты с хроническим кашлем также имеют усиленный кашлевой рефлекс на патогены, даже если патоген был изгнан. [18] В обоих случаях высвобождение эозинофилов и других иммунных молекул вызывает гиперсенсибилизацию сенсорных нейронов в бронхиальных дыхательных путях, что приводит к усилению симптомов. [11] [18] Также сообщалось, что повышенная секреция иммунных клеток нейротрофинов в ответ на загрязняющие вещества и раздражители может реструктурировать периферическую сеть нервов в дыхательных путях, обеспечивая более подготовленное состояние для сенсорных нейронов. [11]
Было показано, что длительный психологический стресс может быть связан с повышенным риском заражения вирусной респираторной инфекцией. Исследования на животных показывают, что психологический стресс повышает уровень глюкокортикоидов и в конечном итоге повышает восприимчивость к стрептококковым инфекциям кожи. [19]
Нейроиммунная система играет роль в болезни Альцгеймера . В частности, микроглия может выполнять защитную функцию, способствуя фагоцитозу и удалению отложений амилоида-β (Aβ), но также становится дисфункциональной по мере прогрессирования заболевания, вырабатывая нейротоксины , прекращая очищать отложения Aβ и вырабатывая цитокины , которые еще больше способствуют отложению Aβ. [20] Было показано, что при болезни Альцгеймера амилоид-β напрямую активирует микроглию и другие моноциты для выработки нейротоксинов . [21]
Астроциты также вовлечены в рассеянный склероз (РС). Астроциты отвечают за демиелинизацию и разрушение олигодендроцитов , что связано с этим заболеванием. [15] Этот демиелинизирующий эффект является результатом секреции цитокинов и матриксных металлопротеиназ (ММП) из активированных астроцитарных клеток на соседние нейроны. [15] Астроциты, которые остаются в активированном состоянии, образуют глиальные рубцы, которые также предотвращают повторную миелинизацию нейронов, поскольку они являются физическим препятствием для клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC). [22]
Нейроиммунная система необходима для повышения пластичности после травмы ЦНС посредством повышения возбудимости и снижения торможения, что приводит к синаптогенезу и реструктуризации нейронов. Нейроиммунная система может играть роль в результатах восстановления после травмы ЦНС. [23]
Нейроиммунная система также участвует в развитии астмы и хронического кашля , поскольку оба заболевания являются результатом гиперсенсибилизированного состояния сенсорных нейронов из-за высвобождения иммунных молекул и механизмов положительной обратной связи. [18]
Доклинические и клинические исследования показали, что клеточные (микроглия/макрофаги, лейкоциты, астроциты и тучные клетки и т. д.) и молекулярные нейроиммунные реакции способствуют вторичному повреждению мозга после внутримозгового кровоизлияния. [24] [25]
Глия (включая астроциты, микроглию и олигодендроциты), которые составляют большинство клеток в мозге, имеют много тех же рецепторов, что и нейроны, секретируют нейротрансмиттеры и нейротрофические и нейровоспалительные факторы, контролируют клиренс нейротрансмиттеров из синаптических щелей и тесно вовлечены в синаптическую пластичность. Несмотря на их распространенность и спектр функций, оценка их потенциальной общей важности была неуловимой с момента их идентификации в середине 1800-х годов, и только относительно недавно они получили должное уважение. Это развитие признания было поддержано растущим пониманием того, что наркотики, вызывающие злоупотребление, включая психостимуляторы, влияют на глиальную активность, а глиальная активность, в свою очередь, как было обнаружено, модулирует эффекты психостимуляторов
В совокупности эти патологические процессы способствуют нейротоксичности (например, повышенная проницаемость ГЭБ, воспаление, дегенерация нейронов, гибель клеток) и нейропсихиатрическим нарушениям (например, когнитивные нарушения, расстройства настроения)
{{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )в частности, в те, которые вызваны вторжением активированных Т-клеток. ... В центральной нервной системе (ЦНС) астроциты являются наиболее многочисленными клетками.
MC происходят из костномозгового предшественника и впоследствии локально развивают различные фенотипические характеристики в тканях. Их спектр функций широк и включает участие в аллергических реакциях, врожденном и адаптивном иммунитете, воспалении и аутоиммунитете [34]. В человеческом мозге МК могут располагаться в различных областях, таких как стебель гипофиза, эпифиз, area postrema, сосудистое сплетение, таламус, гипоталамус и срединное возвышение [35]. В мозговых оболочках они находятся в твердой мозговой оболочке в ассоциации с сосудами и окончаниями менингеальных ноцицепторов [36]. МК имеют отличительную особенность по сравнению с другими кроветворными клетками, поскольку они находятся в мозге [37]. MC содержат многочисленные гранулы и секретируют обилие предварительно сохраненных медиаторов, таких как кортиколиберин (CRH), нейротензин (NT), вещество P (SP), триптаза, химаза, вазоактивный интестинальный пептид (VIP), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), TNF, простагландины, лейкотриены и различные хемокины и цитокины, некоторые из которых, как известно, нарушают целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [38–40].
Ключевая роль MC в воспалении [34] и в нарушении ГЭБ [41–43] предполагает области, имеющие важное значение для новых терапевтических исследований. Все больше доказательств также указывают на то, что MC участвуют в нейровоспалении напрямую [44–46] и через стимуляцию микроглии [47], способствуя патогенезу таких состояний, как головные боли [48], аутизм [49] и синдром хронической усталости [50]. Фактически, недавний обзор показал, что периферические воспалительные стимулы могут вызывать активацию микроглии [51], таким образом, возможно, вовлекая МК за пределами мозга.