Средние шипиковые нейроны ( СПН ), также известные как шипиковые проекционные нейроны ( СПН ), представляют собой особый тип ингибирующих ГАМКергических нейронов, представляющих приблизительно 90% нейронов в полосатом теле человека , структуре базальных ганглиев . [1] Средние шипиковые нейроны имеют два основных фенотипа (характерных типа): СПН типа D1 прямого пути и СПН типа D2 непрямого пути. [ 2] [3] [4] Большинство стриарных СПН содержат только дофаминовые рецепторы типа D1 или D2 , но субпопуляция СПН демонстрирует оба фенотипа. [2] [3] [4]
MSN прямого пути возбуждают свою конечную выходную структуру базальных ганглиев (такую как таламус ) и способствуют связанному с ними поведению; [2] эти нейроны экспрессируют дофаминовые рецепторы типа D1 , аденозиновые рецепторы A1 , динорфиновые пептиды и пептиды субстанции P. [2] [3] MSN непрямого пути ингибируют свою выходную структуру и, в свою очередь, ингибируют связанное с ними поведение; [2] эти нейроны экспрессируют дофаминовые рецепторы типа D2 , аденозиновые рецепторы A2A (A2A), гетеротетрамеры DRD2–A2A и энкефалин . [3] [5] Оба типа экспрессируют глутаматные рецепторы ( NMDAR и AMPAR ), холинергические рецепторы ( M1 и M4 ) [6] , а рецепторы CB1 экспрессируются в соматодендритной области обоих типов MSN. [3] [7] Субпопуляция MSN содержит рецепторы как типа D1, так и типа D2, при этом приблизительно 40% MSN полосатого тела экспрессируют мРНК как DRD1 , так и DRD2 . [2] [3] [4] В прилежащем ядре (NAcc) эти MSN смешанного типа, которые содержат рецепторы как типа D1, так и типа D2, в основном содержатся в оболочке NAcc . [2]
Дорсальные стриарные MSN играют ключевую роль в инициировании и контроле движений тела, конечностей и глаз. Вентральные стриарные MSN играют ключевую роль в мотивации, вознаграждении, подкреплении и отвращении. Подтипы дорсальных и вентральных средних шипиковых нейронов (т. е. прямой D1-тип и непрямой D2-тип) являются идентичными фенотипами , но их выходные соединения различаются. [2] [3]
Средние шиповатые нейроны — это проекционные нейроны среднего размера с сильно разветвленными дендритами . Тело клетки составляет 15–18 мкм и имеет пять первичных дендритов, которые становятся разветвленными. Сначала дендриты не имеют шипиков, но примерно в первой точке разветвления они становятся густо шипованными. Ветви производят почти сферические дендритные поля размером 200–300 мкм. [9]
Около 90% нейронов в полосатом теле являются средними проекционными нейронами, остальные 10% являются интернейронами . [1] В прямом пути нейроны проецируются непосредственно на внутренний бледный шар (GPi) и сетчатую часть черной субстанции (SNpr). В непрямом пути MSN в конечном итоге проецируются на эти две структуры через промежуточное соединение с внешним бледным шаром (GPe) и вентральным бледным шаром (VP). [2] GPe и VP посылают ГАМКергическую проекцию в субталамическое ядро , которое затем посылает глутаматергические проекции в GPi и SNpr. [2] Как GPi, так и SNpr посылают ингибирующие проекции в ядра внутри таламуса . [2]
MSN являются тормозными ГАМКергическими нейронами, но влияние прямых MSN (dMSN) и непрямых MSN (iMSN) на их конечные выходные структуры различается: dMSN возбуждают, а iMSN ингибируют выходные структуры базальных ганглиев (например, таламус ) . [2] Внутри базальных ганглиев существует несколько сложных цепей нейронных петель, все из которых включают средние шипиковые нейроны.
Входы коры, таламуса и ствола мозга, которые поступают в средние шипиковые нейроны, демонстрируют огромное расхождение в том, что каждый входящий аксон образует контакты со многими шипиковыми нейронами, и каждый шипиковый нейрон получает огромное количество входов от разных входящих аксонов. Поскольку эти входы являются глутаматергическими, они оказывают возбуждающее влияние на тормозные средние шипиковые нейроны.
В полосатом теле также есть интернейроны, которые регулируют возбудимость средних шипиковых нейронов. Синаптические связи между определенным ГАМКергическим интернейроном, экспрессирующим парвальбумин быстроспайковым интернейроном и шипиковыми нейронами находятся близко к соме шипиковых нейронов или телу клетки. [10] Напомним, что возбуждающие постсинаптические потенциалы, вызванные глутаматергическими входами на дендритах шипиковых нейронов, вызывают потенциал действия только тогда, когда волна деполяризации достаточно сильна при входе в сому клетки. Поскольку влияние быстроспайковых интернейронов расположено так близко к этим критическим воротам между дендритами и сомой, они могут легко регулировать генерацию потенциала действия. Кроме того, другие типы ГАМКергических интернейронов устанавливают связи с шипиковыми нейронами. К ним относятся интернейроны, экспрессирующие тирозингидроксилазу [11] [12] и нейропептид Y. [ 13] [14]
Прямой путь в базальных ганглиях получает возбуждающий вход от коры, таламуса и других областей мозга. В прямом пути средние шипиковые нейроны проецируются во внутренний отдел бледного шара (GPi) или сетчатую часть черной субстанции (SNpr или SNr). Эти ядра проецируются в глубокий слой верхнего холмика и контролируют быстрые движения глаз (саккады), [15] а также проецируются в вентральный таламус, который в свою очередь проецируется на верхние двигательные нейроны в первичной двигательной коре (прецентральная извилина). [16] Выходы SNr и GPi являются тонически активными ингибирующими ядрами и, таким образом, постоянно ингибируют таламус (и, таким образом, двигательную кору). Однако временная активность в (ингибирующих) прямых путях средних шипиковых нейронов в конечном итоге растормаживает проекции таламуса в двигательную кору и делает возможным движение. [17]
Непрямой путь также получает возбуждающий сигнал из различных областей мозга. Средние шипиковые нейроны непрямого пути проецируются на внешний сегмент бледного шара (GPe). Как и GPi, GPe является тонически активным тормозным ядром. GPe проецируется на возбуждающее субталамическое ядро (STN), которое, в свою очередь, проецируется на GPi и SNr. [16] Когда непрямой путь не активирован, активность в STN подавляется GPe, что приводит к снижению активности SNr/GPi ниже по течению и, таким образом, к повышению активности нейронов таламуса и моторной коры. Когда нейроны непрямого пути активируются, нейроны GPe подавляются, что растормаживает STN. Затем STN возбуждает нейроны SNr/GPi, подавляя активность таламуса/моторной коры. [17]
Классические модели функции полосатого тела постулируют, что активация прямого пути приводит к движению, тогда как активация непрямого пути приводит к прекращению движения. [18] [19] Эта модель подтверждается экспериментами, демонстрирующими, что оптогенетически стимулирующая средние шипиковые нейроны прямого пути усиливает локомоцию, тогда как стимуляция средних шипиковых нейронов непрямого пути подавляет локомоцию. [20] Баланс прямой/непрямой активности в движении подтверждается данными нейродегенеративных расстройств , включая болезнь Паркинсона (БП), которая характеризуется потерей дофаминовых нейронов, проецирующихся в полосатое тело, гипоактивностью в прямом пути и гиперактивностью в нейронах непрямого пути, а также двигательной дисфункцией. [21] Это приводит к потере нормального выбора действий, поскольку потеря дофамина управляет активностью в непрямом пути, глобально подавляя все двигательные парадигмы. Это может объяснить нарушенную инициацию действия, замедленные действия ( брадикинезию ) и нарушенную произвольную инициацию движения у пациентов с болезнью Паркинсона. С другой стороны, болезнь Хантингтона , которая характеризуется преимущественной деградацией средних шипиковых нейронов непрямого пути, приводит к нежелательным движениям ( хорея ), которые могут быть результатом нарушенного торможения движения и преобладающей активности прямого пути. [22] Альтернативная связанная гипотеза заключается в том, что полосатое тело контролирует инициацию и выбор действия через архитектуру «центр-окружение», где активация подмножества нейронов прямого пути инициирует движения, в то время как тесно связанные двигательные паттерны, представленные окружающими нейронами, ингибируются латеральным торможением через нейроны непрямого пути. [23] Эта конкретная гипотеза подтверждается недавней работой по визуализации кальция, показывающей, что средние шипиковые нейроны прямого и непрямого пути, кодирующие определенные действия, расположены в пространственно организованных ансамблях. [24]
Несмотря на обилие доказательств в пользу модели инициации/прекращения, недавние доказательства с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих индикаторы кальция либо в прямом, либо в непрямом пути, продемонстрировали, что оба пути активны при инициации действия, но ни один из них не активен во время бездействия, [25] открытие, которое было воспроизведено с использованием одновременной двухканальной кальциевой визуализации. [26] Это привело к некоторому сдвигу парадигмы в моделях функционирования полосатого тела, так что новые модели постулируют, что прямой путь облегчает желаемые движения, тогда как непрямой путь одновременно подавляет нежелательные движения. [27] [28] Действительно, более сложные методы и анализы, такие как зависящая от состояния оптогенетика, показали, что оба пути активно участвуют в выполнении последовательности действий, [29] и что, в частности, оба пути полосатого тела участвуют в контроле действий на уровне элементов. [30] Однако средние шипиковые нейроны прямого пути в основном сигнализируют об инициации/прекращении последовательности, а средние шипиковые нейроны непрямого пути могут сигнализировать о переключении между подпоследовательностями заданной последовательности действий. [31] Другие данные свидетельствуют о том, что прямой и косвенный пути противоположным образом влияют на прекращение движения — в частности, относительное время их активности определяет, будет ли действие прекращено. [32]
Недавние эксперименты установили, что прямые и непрямые пути дорсального полосатого тела не только участвуют в движении. Первоначальные эксперименты в парадигме внутричерепной самостимуляции предполагали противоположные роли в подкреплении для двух путей; в частности, стимуляция средних шипиковых нейронов прямого пути оказалась подкрепляющей, тогда как стимуляция средних шипиковых нейронов непрямого пути была аверсивной. [33] Однако последующее исследование (с использованием более физиологически значимых параметров стимуляции) показало, что прямая и непрямая стимуляция путей была подкрепляющей, но что специфическая для пути стимуляция привела к развитию различных стратегий действия. [34] Независимо от этого, эти исследования предполагают критическую роль подкрепления в дорсальном полосатом теле, в отличие от полосатого тела, играющего роль только в контроле движения.
Прямой путь вентрального полосатого тела в базальных ганглиях опосредует обучение, основанное на вознаграждении, и значимость стимулов, вызывающих аппетит , которая приписывается поощрительным стимулам . [35]
Непрямой путь вентрального полосатого тела в базальных ганглиях опосредует обучение, основанное на отвращении, и аверсивную мотивационную значимость, которая приписывается аверсивным стимулам . [35]
Список различных типов клеток в организме взрослого человека
[Полосатое тело] получает дофаминергические входы от вентральной области покрышки (VTA) и черной субстанции (SNr), а также глутаматергические входы от нескольких областей, включая кору, гиппокамп, миндалевидное тело и таламус (Swanson, 1982; Phillipson и Griffiths, 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). Эти глутаматергические входы контактируют на головках дендритных шипиков стриатумных ГАМКергических средних шипиковых проекционных нейронов (MSN), тогда как дофаминергические входы синаптически связаны с шейкой позвоночника, что обеспечивает важное и сложное взаимодействие между этими двумя входами при модуляции активности MSN... Следует также отметить, что в NAc есть небольшая популяция нейронов, которые коэкспрессируют как рецепторы D1, так и рецепторы D2, хотя это в значительной степени ограничено оболочкой NAc (Bertran-Gonzalez et al., 2008). ... Нейроны в ядре NAc и подразделениях оболочки NAc также функционально различаются. Ядро NAc участвует в обработке условных стимулов, тогда как оболочка NAc более важна в обработке безусловных стимулов; Классически считается, что эти две популяции MSN стриатума оказывают противоположные эффекты на выход базальных ганглиев. Активация dMSN вызывает чистое возбуждение таламуса, что приводит к положительной кортикальной обратной связи; тем самым действуя как сигнал «вперед» для инициирования поведения. Активация iMSN, однако, вызывает чистое торможение таламической активности, что приводит к отрицательной кортикальной обратной связи и, следовательно, служит «тормозом» для торможения поведения ... также появляется все больше доказательств того, что iMSN играют роль в мотивации и зависимости (Lobo and Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). Например, оптогенетическая активация ядра и оболочки NAc iMSN подавила развитие кокаинового CPP, тогда как селективная абляция ядра и оболочки NAc iMSN ... усилила развитие и сохранение амфетаминового CPP (Durieux et al., 2009; Lobo et al., 2010). Эти результаты свидетельствуют о том, что iMSN могут двунаправленно модулировать вознаграждение за наркотики. ... В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что iMSN обычно действуют, сдерживая поведение, связанное с приемом наркотиков, и активация этих нейронов может фактически защищать от развития компульсивного употребления наркотиков.
Два класса средненейронных нейронов, равномерно распределенных в полосатом теле, можно дифференцировать по их выходным связям и экспрессии дофаминовых и аденозиновых рецепторов и нейропептидов. В дорсальном полосатом теле (в основном представленном ядром хвостатого ядра и скорлупой) энкефалинергические MSN связывают полосатое тело с бледным шаром (латеральный бледный шар) и экспрессируют пептид энкефалин и высокую плотность рецепторов дофамина D2 и аденозина A2A (они также экспрессируют рецепторы аденозина A1), в то время как динорфинергические MSN связывают полосатое тело с черной субстанцией (компактной и ретикулярной частями) и энтопедункулярным ядром (медиальный бледный шар) и экспрессируют пептиды динорфин и субстанцию P, а также дофамин D1 и аденозин A1, но не рецепторы A2A (Ferré et al., 1997; Gerfen, 2004; Quiroz et al., 2009). Эти два различных фенотипа MSN также присутствуют в вентральном полосатом теле (в основном представленном прилежащим ядром и обонятельным бугорком). Однако, хотя они фенотипически равны своим дорсальным аналогам, у них есть некоторые различия с точки зрения связности. Во-первых, не только энкефалинергические, но и динорфинергические MSN проецируются в вентральный аналог латерального бледного шара, вентральный бледный шар, который, по сути, имеет характеристики как латерального, так и медиального бледного шара в его афферентной и эфферентной связности. В дополнение к вентральному бледному шару, медиальному бледному шару и черной субстанции-VTA, вентральный полосатый организм посылает проекции в расширенную миндалевидную железу, латеральный гипоталамус и ножко-понтинное покрышечное ядро. Наконец, в отличие от дорсального полосатого тела, substantia nigra pars reticulata не является основной целевой областью для вентрального полосатого тела, которое преимущественно направляет свой выход среднего мозга в substantia nigra pars compacta и VTA (Heimer et al., 1995; Robertson and Jian, 1995; Ferré, 1997). Также важно отметить, что небольшой процент MSNs имеет смешанный фенотип и экспрессирует как рецепторы D1, так и рецепторы D2 (Surmeier et al., 1996). ... Рецепторы A2A локализуются преимущественно постсинаптически в дендритных шипиках энкефалинергических, но не динорфинергических MSN, колокализуясь с рецепторами D2 ... Пресинаптически рецепторы CB1 локализуются в ГАМКергических окончаниях интернейронов или коллатералей от MSN, а также в глутаматергических, но не в дофаминергических окончаниях ... Постсинаптически рецепторы CB1 локализуются в соматодендритной области MSN (Rodriguez et al., 2001; Pickel et al., 2004; 2006; Köfalvi et al., 2005), и как энкефалинергические, так и динорфинергические MSN экспрессируют рецепторы CB1 (Martín et al., 2008).
играет важную роль в регуляции психомоторных функций мозга (Bromberg-Martin et al., 2010; Cools, 2011; Gerfen and Surmeier, 2011). Рецепторы дофамина представляют собой суперсемейство рецепторов, сопряженных с гептаспиральным G-белком, и сгруппированы в две категории: D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4) рецепторы, на основе функциональных свойств стимулировать аденилатциклазу (AC) через Gs/olf и ингибировать AC через Gi/o, соответственно... Было показано, что рецепторы D1 образуют гетероолигомер с рецепторами D2, и что гетероолигомер рецептора D1–D2 предпочтительно соединяется с сигнализацией Gq/PLC (Rashid et al., 2007a,b). Экспрессия дофаминовых рецепторов D1 и D2 в значительной степени разделена в нейронах прямого и непрямого пути в дорсальном полосатом теле соответственно (Gerfen et al., 1990; Hersch et al., 1995; Heiman et al., 2008). Однако известно, что некоторая доля средних шипиковых нейронов экспрессирует как рецепторы D1, так и D2 (Hersch et al., 1995). Анализ экспрессии генов с использованием метода ОТ-ПЦР отдельных клеток показал, что 40% средних шипиковых нейронов экспрессируют мРНК как рецепторов D1, так и D2 (Surmeier et al., 1996).
вызванное кофеином увеличение доступности D2R в вентральном полосатом теле было связано с вызванным кофеином увеличением бдительности (Volkow et al., 2015). ... Рис. 2. Карты мозга, показывающие значительные различия в доступности D2R/D3R (незамещаемый связывающий потенциал или BPND) между плацебо и кофеином
В частности, в полосатом теле высвобождение DA быстро влияет на синаптическую передачу, модулируя как рецепторы AMPA, так и NMDA.
Последние данные указывают на то, что инактивация рецепторов D2 в непрямом стриопаллидарном пути у грызунов необходима как для приобретения, так и для проявления аверсивного поведения, а активация рецепторов D1 прямого пути контролирует обучение, основанное на вознаграждении (Hikida et al., 2010; Hikida et al., 2013). Похоже, мы можем сделать вывод, что прямые и косвенные пути NAc через рецепторы D1 и D2 выполняют различные функции предвосхищения и оценки в оболочке и ядре NAc, что согласуется с наблюдениями относительно пространственной сегрегации и разнообразия реакций дофаминергических нейронов среднего мозга на состояния вознаграждения и отвращения, некоторые из которых кодируют мотивационную ценность, другие — мотивационную значимость, каждая из которых связана с различными мозговыми сетями и играет различные роли в мотивационном контроле (Bromberg-Martin et al., 2010; Cohen et al., 2012; Lammel et al., 2013). ... Таким образом, предыдущие результаты в сочетании с текущими наблюдениями подразумевают, что реакция pshell NAc отражает сигнал предсказания/ожидания или значимости, а реакция pcore NAc является оценочной реакцией (сигналом, предсказывающим вознаграждение), которая сигнализирует об отрицательной ценности подкрепления прекращения боли (т. е. ожидаемой анальгезии).