Нейрофиброматоз I типа

Тип заболевания нейрофиброматоз

Медицинское состояние

Нейрофиброматоз I типа ( НФ-1 ), или синдром фон Реклингхаузена , является сложным мультисистемным заболеванием человека, вызванным мутацией нейрофибромина 1 (НФ-1). НФ-1 — это ген на хромосоме 17 , который отвечает за выработку белка (нейрофибромина), необходимого для нормального функционирования многих типов клеток человека. НФ-1 вызывает опухоли вдоль нервной системы, которые могут расти в любой части тела. НФ-1 является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний и не ограничивается расой или полом человека. НФ-1 является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что мутация или делеция одной копии (или аллеля) гена NF-1 достаточна для развития НФ-1 , хотя проявления сильно различаются и часто различаются даже между родственниками, страдающими от НФ-1 . ^[2]

По состоянию на 2015 год ^{[обновлять]}в США было диагностировано не менее 100 000 человек, а в Великобритании — около 25 000 человек. К распространенным симптомам NF-1 относятся коричневато-красные пятна в окрашенной части глаза, называемые узелками Лиша , доброкачественные опухоли кожи, называемые нейрофибромами , и более крупные доброкачественные опухоли нервов, называемые плексиформными нейрофибромами , сколиоз (искривление позвоночника), трудности в обучении , нарушения зрения , умственные нарушения, множественные пятна цвета кофе с молоком и эпилепсия . В то время как у некоторых людей наблюдаются серьезные осложнения, другие с этим заболеванием могут вести продуктивную и полноценную жизнь.

NF-1 — это синдром развития, вызванный мутациями зародышевой линии в нейрофибромине , гене, который участвует в пути RAS ( RASopath ). Из-за его редкости и того факта, что генетическая диагностика стала использоваться только в последние годы, в прошлом NF-1 в некоторых случаях путали с синдромом Легиуса , другим синдромом с отдаленно похожими симптомами, включая пятна цвета кофе с молоком. ^[3]

NF-1 — это возрастное заболевание; большинство признаков NF-1 видны после рождения (в младенчестве), но многие симптомы NF-1 проявляются по мере старения человека и гормональных изменений. NF-1 ранее был известен как болезнь фон Реклингхаузена, в честь исследователя, который первым задокументировал это расстройство, Фридриха Даниэля фон Реклингхаузена . ^[4]

Тяжесть NF-1 сильно различается, и мало что известно о том, что заставляет человека иметь более серьезные или менее серьезные симптомы. Даже в пределах одной семьи (поскольку существует 50% вероятность того, что родитель передаст свое состояние своему потомству), уровни тяжести могут сильно различаться. ^[2] У 60% людей с NF-1 легкие случаи с небольшим количеством симптомов, которые оказывают очень малое влияние на их повседневную жизнь. Около 20% людей с NF-1 имеют то, что считается умеренными случаями, с несколькими симптомами, которые обычно имеют несколько косметических эффектов. У других 20% тяжелые случаи с несколькими симптомами, которые влияют на качество жизни человека. Даже в этой последней группе симптомы редко представляют угрозу для жизни. ^[5]

Признаки и симптомы

Кафе с молоком, характерное для НФ1.

Диагностические критерии нейрофиброматоза I типа, требующие наличия не менее 2 из указанных пунктов. ^[6]

Ниже приведен список состояний и осложнений, связанных с НФ-1, и, если возможно, возрастной диапазон начала и прогрессирования заболевания, процент встречаемости среди населения с НФ-1, метод ранней диагностики, методы лечения и соответствующие медицинские специальности. ^{[7] [8]} Прогрессирование состояния выглядит примерно следующим образом:

1. Врожденные нарушения опорно-двигательного аппарата могут присутствовать или отсутствовать
2. Кожные заболевания могут наблюдаться в раннем младенчестве
3. Небольшие опухоли могут возникнуть в сетчатке, что в конечном итоге может привести к слепоте. Также на радужке могут вырасти узелки Лиша, но они безвредны.
4. У детей дошкольного возраста могут возникнуть проблемы с обучением
5. Нейрофибромы могут возникать и иногда вызывать множество зависимых неврологических состояний, а также кожные и скелетные деформации.
6. Депрессия и социальная тревожность могут возникнуть в результате инвалидности, вызванной этим состоянием.
7. Нейрофибромы могут в 8–13 % случаев переходить в рак, который может быть смертельным ^[9]

Нарушение опорно-двигательного аппарата

К аномалиям опорно-двигательного аппарата, затрагивающим череп, относятся дисплазия клиновидной кости , врожденная гидроцефалия и связанные с ними неврологические нарушения.

Заболевания, поражающие позвоночник, включают в себя:

• При НФ-1 может наблюдаться генерализованная аномалия мягких тканей плода , называемая мезодермальной дисплазией , приводящая к неправильному развитию скелетных структур.
• Менингоцеле и образование кистозных дивертикулов твердой мозговой оболочки позвоночника, не связанных с Spina bifida
• Рентгенологически дуральная эктазия может привести к фестончатости задних тел позвонков и образованию кистозных дивертикулов твердой мозговой оболочки позвоночника. Это может привести к временной или постоянной потере сенсомоторной функции нижних конечностей. ^[10]
• Фокальный сколиоз и/или кифоз являются наиболее распространенными скелетными проявлениями NF-1, встречающимися у 20% пораженных пациентов. Примерно 25% пациентов потребуют корректирующей операции.

Слабость скелетных мышц и дефицит двигательного контроля

Дефициты двигательной функции при NF-1 давно известны и исторически приписывались дисфункции нервов. Однако в последние годы исследования показывают, что NF-1 связан с первичной проблемой мышечной функции (миопатией). ^[11]

Клинические данные у людей с НФ-1 включают:

• Уменьшение размера скелетных мышц
• Снижение толерантности к физическим нагрузкам
• Мышечная слабость (последние исследования показывают снижение силы мышц верхних и нижних конечностей на 30–50 % у детей с НФ-1 по сравнению с контрольной группой ^[12] ).

Исследования на генетически модифицированных мышах пока подтвердили, что ген NF1 жизненно важен для нормального развития мышц и метаболизма. Выключение гена NF1 в мышцах приводит к нарушению регуляции липидного метаболизма и мышечной слабости. ^{[11] [13]}

NF-1 — это заболевание из семейства RASopathy , включающего синдром Костелло, синдром Нунан и кардиофациокожный синдром. RASopathies также проявляются слабостью скелетных мышц. ^[14] Вероятно, что нарушение мышечной функции при этих расстройствах связано с измененной сигнализацией Ras/MAPK, однако точные молекулярные механизмы остаются неизвестными. ^[11]

Лицевые кости и конечности

• Искривление длинной кости с тенденцией к переломам и не заживанию, приводящее к псевдоартрозу . Наиболее часто поражаемой костью является большеберцовая кость, вызывая врожденный псевдоартроз большеберцовой кости или CPT. CPT встречается у 2–4% людей с NF-1. Лечение включает ампутацию конечности или коррекцию методом Илизарова в качестве щадящей конечности методики .
• Деформация лицевых костей или глазниц (дефекты лямбдовидного шва, дисплазия клиновидной кости)
• Односторонний чрезмерный рост конечности. Когда плексиформная нейрофиброма проявляется на ноге или руке, она вызывает дополнительное кровообращение и, таким образом, может ускорить рост конечности. Это может привести к значительной разнице в длине между левой и правой конечностями. Чтобы выровнять разницу в детстве, существует ортопедическая операция, называемая эпифизеодезом , при которой рост эпифизарной (ростовой) пластины останавливается. Ее можно выполнить с одной стороны кости, чтобы исправить угловую деформацию, или с обеих сторон, чтобы полностью остановить рост этой кости. Операция также должна быть тщательно спланирована с учетом сроков, поскольку она необратима. Цель состоит в том, чтобы конечности были примерно одинаковой длины в конце роста.

Кожа

• Плоские пигментированные поражения кожи, называемые пятнами «кофе с молоком» , представляют собой гиперпигментированные поражения, цвет которых может варьироваться от светло-коричневого до темно-коричневого; это отражено в названии состояния, которое означает «кофе с молоком». Границы могут быть гладкими или неровными. Эти пятна могут расти с рождения и могут продолжать расти на протяжении всей жизни человека. Они могут увеличиваться в размерах и количестве в период полового созревания и во время беременности. Они присутствуют примерно у 99% пациентов европейского происхождения и примерно у 93% пациентов индийского происхождения. ^[15]
• Веснушки в подмышечных впадинах или паховых областях .
• Дермальная нейрофиброма , проявляется как одиночные или множественные твердые, резиноподобные бугорки разных размеров на коже человека. Возраст начала — половое созревание. Прогрессирует по количеству и размеру. Не злокачественная. Может лечиться с помощью _{лазеров} CO2 или удаляться пластическим хирургом, специализирующимся на NF1. ^{[16] [17} ]

Болезнь глаз

• Узелки Лиша на радужной оболочке .
• Глиомы зрительного нерва вдоль одного или обоих зрительных нервов или зрительного перекреста могут вызывать выпячивание глаз, непроизвольное движение глаз, косоглазие и/или потерю зрения. Лечение может включать хирургическое вмешательство, облучение +/- стероиды или химиотерапию (у детей). ^[18]

Нейроповеденческое расстройство развития

Наиболее распространенным осложнением у пациентов с NF-1 является когнитивная и обучающая неспособность. Было показано, что эти когнитивные проблемы присутствуют примерно у 90% детей и взрослых с NF-1 и оказывают значительное влияние на их обучение и повседневную жизнь. ^[19] Было показано, что эти когнитивные проблемы остаются стабильными во взрослой жизни, в основном в середине 20-х - начале 30-х годов, и не ухудшаются в отличие от некоторых других физических симптомов NF-1. ^[20] Наиболее распространенными когнитивными проблемами являются проблемы с восприятием, исполнительными функциями и вниманием. Расстройства включают:

• Примерно у 42% детей с НФ-1 наблюдаются симптомы аутизма , причем у 36,78% из них это тяжелые случаи, у 33,33% — легкие или умеренные случаи, а у 29,89% из них наблюдаются как симптомы аутизма, так и СДВГ. ^[21]
• Было показано, что синдром дефицита внимания и гиперактивности присутствует примерно у 40% детей с НФ-1. ^[21]
• Задержки развития речи и языка также были выявлены примерно у 68% детей дошкольного возраста с НФ-1. ^[22]
• Двигательные дефициты распространены. Двигательные дефициты, вызванные NF-1, вероятно, не являются мозжечковыми . ^[23]
• Пространственный дефицит. ^{[ необходима цитата ]}

Заболевания нервной системы

Первичное неврологическое поражение при NF-1 — периферическая нервная система, а вторично — центральная нервная система. Шванноматоз — редкое заболевание, которое определяется наличием множественных доброкачественных опухолей нервов, которые часто очень болезненны. Помимо боли, распространенной проблемой является слабость. Симптомы обычно начинаются в молодом или среднем возрасте. ^{[ необходима цитата ]}

Периферическая нейропатия

Нейрофиброма

Нейрофиброма — это поражение периферической нервной системы. Ее клеточная линия не определена, и она может происходить из клеток Шванна , других периневральных клеточных линий или фибробластов . Нейрофибромы могут возникать спорадически или в сочетании с NF-1.

Заболевания нейрофибромы прогрессируют и включают в себя:

• Плексиформная нейрофиброма : часто врожденная. Поражения состоят из слоев нейрофиброматозной ткани, которая может инфильтрировать и покрывать основные нервы, кровеносные сосуды и другие жизненно важные структуры. Эти поражения трудно, а иногда и невозможно, удалить обычным способом, не вызывая значительного повреждения окружающих нервов и тканей.
• Одиночная нейрофиброма , поражающая 8–12% пациентов с НФ-1. Возникает в глубоком нервном стволе. Диагностируется с помощью поперечного изображения (например, компьютерной томографии или магнитного резонанса ) как веретенообразное расширение нерва.
• Шванномы , опухоли оболочек периферических нервов, которые чаще встречаются при NF-1. Главное различие между шванномой и одиночной нейрофибромой заключается в том, что шванному можно удалить, сохранив при этом лежащий под ней нерв, тогда как резекция нейрофибромы требует удаления лежащего под ней нерва.
• Нейрофиброма нервного корешка.
• Кости, особенно ребра, могут образовывать хронические эрозии (ямки) из-за постоянного давления прилегающей нейрофибромы или шванномы. Аналогично, невральное отверстие позвоночника может быть расширено из-за наличия нейрофибромы нервного корешка или шванномы. Хирургическое вмешательство может потребоваться, когда опухоли, связанные с NF-1, сдавливают органы или другие структуры.

Опухоль оболочки нерва

МРТ-изображение, показывающее злокачественную опухоль оболочки периферического нерва в левой большеберцовой кости при нейрофиброматозе типа 1

• Хроническая боль, онемение и/или паралич из-за опухоли оболочки периферического нерва . ^{[ необходима ссылка ]}

Другие осложнения

• Аномалии почечной артерии или феохромоцитома и связанная с ними хроническая гипертония
• Шваннома
• Плексиформные фибромы
• Глиома зрительного нерва
• Эпилепсия

Заболевания центральной нервной системы

Эпилепсия

• Распространенность . Эпилептические припадки наблюдались у 7% пациентов с НФ-1 . ^[24]
• Диагностика . Электроэнцефалография, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, однофотонная эмиссионная КТ и позитронно-эмиссионная томография.
• Этиология . Обусловлена ​​опухолями головного мозга, кортикальными пороками развития, медиальным височным склерозом.
• Терапия . Медикаментозная терапия (поддается лечению в 57%), где нет резистентности (29%).

Глиальные опухоли

Внутричерепно у пациентов с НФ-1 имеется предрасположенность к развитию глиальных опухолей центральной нервной системы, в первую очередь глиом зрительного нерва и связанной с ними слепоты. ^[25]

Очаговый дегенеративный миелин

Другим проявлением NF-1 в ЦНС является так называемый «неопознанный яркий объект» или UBO, который представляет собой поражение, которое имеет повышенный сигнал на последовательности T2-взвешенной магнитно-резонансной томографии мозга. Эти UBO обычно обнаруживаются в ножках мозга , мосту, среднем мозге, бледном шаре, таламусе и зрительных лучах. Их точная идентичность остается немного загадкой, поскольку они исчезают со временем (обычно к 16 годам), и их обычно не биопсируешь и не резецируешь. Они могут представлять собой очагово дегенеративный кусочек миелина . ^{[ требуется цитата ]}

Дуральная эктазия

В ЦНС NF-1 проявляется как слабость твердой мозговой оболочки , которая является прочным покрытием мозга и позвоночника. Слабость твердой мозговой оболочки приводит к очаговому увеличению из-за хронического воздействия давления пульсации цереброспинальной жидкости и обычно проявляется как парестезия или потеря двигательной или сенсорной функции. ^[10] Было показано, что дуральная эктазия возникает вблизи плексиформных нейрофибром, которые могут быть инфильтративными, что приводит к ослаблению твердой мозговой оболочки. ^[26]

Ацетазоламид показал себя многообещающим средством лечения этого состояния, и в очень редких случаях эктазия твердой мозговой оболочки требует хирургического вмешательства. ^[26]

Психическое здоровье

Люди с NF1 подвержены повышенному риску возникновения социальных и эмоциональных трудностей, таких как: тревожность, депрессия, низкая самооценка и/или восприятие тела, социальная изоляция, трудности в формировании межличностных отношений, поведенческие проблемы и трудности в школе. ^[27] Люди с NF1 гораздо чаще испытывают мысли о самоубийстве, чем население в целом. Одно исследование показало, что 45% людей с NF имели мысли о самоубийстве по сравнению с 10% здоровой контрольной группы. ^[28] Другое исследование показало, что 46,5% людей с NF1 имели по крайней мере один психиатрический сопутствующий диагноз. ^[29]

Нейродивергенция

Дети и взрослые с НФ-1 часто страдают аутизмом и/или СДВГ .

• 30–50 % людей с НФ1 также соответствуют диагностическим критериям СДВГ ^[30]
• 11–26% людей с нейрофиброматозом 1 типа также имеют расстройство аутистического спектра ^[31]

Половое созревание и рост

Дети с диагнозом NF-1 могут испытывать задержку или преждевременное половое созревание. Недавние исследования связали преждевременное половое созревание у лиц с NF-1 с наличием опухолей зрительного пути. ^[32] Кроме того, было показано, что рост детей, страдающих NF-1, нормально увеличивается до полового созревания, после чего рост замедляется по сравнению со здоровыми сверстниками. ^[32] Это в конечном итоге приводит к более низкому росту, чем ожидалось, у лиц с NF-1.

Рак

Рак может возникнуть в форме злокачественной опухоли оболочки периферического нерва, возникающей в результате злокачественного перерождения плексиформной нейрофибромы. ^{[33] [34]}

• Частота . Плексиформная нейрофиброма имеет пожизненный риск трансформации в злокачественную опухоль 8–12%.
• Диагностика . МРТ .
• Лечение . Хирургическое вмешательство (первичное), лучевая терапия.
• Смертность . Злокачественная опухоль оболочки нерва была основной причиной смерти (60%) в исследовании 1895 пациентов с NF-1 из Франции в период с 1980 по 2006 год, указывающем на избыточную смертность у пациентов с NF-1 по сравнению с общей популяцией. ^[35] Причина смерти была известна для 58 (86,6%) пациентов. Исследование показало, что избыточная смертность наблюдалась среди пациентов в возрасте от 10 до 40 лет. Значительная избыточная смертность была обнаружена как среди мужчин, так и среди женщин.

Рак молочной железы

Биологические женщины с NF также имеют пятикратный повышенный риск рака груди и могут иметь повышенную смертность, связанную с раком груди. Медианная выживаемость при раке груди у людей с NF составила 5 лет по сравнению с зарегистрированной медианной выживаемостью более 20 лет в общей популяции с использованием базы данных SEER. ^{[36] [37]}

Причина

Ген нейрофибромина 1

NF-1 — это микроделеционный синдром , вызванный мутацией гена , расположенного в хромосомном сегменте 17q11.2 на длинном плече хромосомы 17 , который кодирует белок, известный как нейрофибромин ^[38] (не путать с самим расстройством), который играет роль в клеточной сигнализации . ^{[39] [40]} Ген нейрофибромина 1 является отрицательным регулятором пути передачи сигнала онкогена Ras . Он стимулирует активность ГТФазы Ras .

В 1989 году с помощью анализа сцепления и кроссинговера нейрофибромин был локализован на хромосоме 17. ^[41] Он был локализован на длинном плече хромосомы 17 случайно, когда исследователи обнаружили хромосомные обмены между хромосомой 17 с хромосомой 1 и 22. ^[41] Этот обмен генетическим материалом предположительно вызвал мутацию в гене нейрофибромина, что привело к фенотипу NF1. В большинстве случаев обнаруживаются два повторяющихся типа микроделеции с точками разрыва микроделеции, расположенными в паралогичных областях, фланкирующих NF1 (проксимальный NF1-REP-a и дистальный NF1-REP-c для микроделеции типа 1 размером 1,4 Мб, и SUZ12 и SUZ12P для микроделеции типа 2 размером 1,2 Мб). ^[42]

Структура

Ген нейрофибромина вскоре был секвенирован и, как выяснилось, имеет длину 350 000 пар оснований. ^[43] Однако длина белка составляет 2818 аминокислот, что приводит к концепции вариантов сплайсинга. ^[44] Например, экзоны 9a, 23a и 48a экспрессируются в нейронах переднего мозга, мышечных тканях и взрослых нейронах соответственно. ^[44]

Исследования гомологии показали, что нейрофибромин на 30% похож на белки семейства GTPase-активирующих белков (GAP). ^[43] Эта гомологичная последовательность находится в центральной части нейрофибромина и, будучи похожей на семейство GAP, распознается как отрицательный регулятор Ras- киназы . ^[45]

Кроме того, будучи таким большим белком, были идентифицированы более активные домены белка. Один такой домен взаимодействует с белком аденилатциклазой , ^[46] а второй с белком-медиатором реакции коллапсина . ^[47] Вместе, вероятно, с доменами, которые еще предстоит открыть, нейрофибромин регулирует многие пути, ответственные за сверхактивную пролиферацию клеток, нарушения обучения, дефекты скелета и играет роль в развитии нейронов. ^[48]

Наследование и спонтанная мутация

НФ-1 наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя может возникнуть и в результате спонтанной мутации.

Мутантный ген передается по аутосомно-доминантному типу наследования, но до 50% случаев NF-1 возникают из-за спонтанной мутации . Частота NF-1 составляет около 1 на 3500 живорождений. ^[49]

Диагноз

Пренатальное тестирование и пренатальные ожидания

Пренатальное тестирование может быть использовано для определения наличия NF-1 у плода. Для эмбрионов , полученных с помощью экстракорпорального оплодотворения , возможно скрининг на NF-1 с помощью преимплантационной генетической диагностики . ^[50]

Хотя наличие NF-1 можно определить с помощью пренатального тестирования, тяжесть, с которой будет проявляться это состояние, определить невозможно. ^[51]

Люди с NF-1 имеют 50% вероятность передать заболевание своему потомству, но люди могут иметь ребенка, родившегося с NF-1, когда у них самих нет этого заболевания. Это вызвано спонтанной мутацией .

Послеродовое тестирование

Национальные институты здравоохранения (NIH) разработали специальные критерии для диагностики NF-1. Два из этих семи «основных клинических признаков» необходимы для положительного диагноза. ^{[52] [53]} Существует практическая блок-схема для различения NF1, NF2 и шванноматоза. ^[54]

• Шесть или более пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у лиц допубертатного возраста и диаметром более 15 мм у лиц послепубертатного возраста. Обратите внимание, что множественные пятна цвета кофе с молоком сами по себе не являются окончательным диагнозом NF-1, поскольку эти пятна могут быть вызваны рядом других состояний.
• Две или более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма
• Веснушки в подмышечной ( симптом Кроу ) или паховой областях
• Глиома зрительного нерва
• Два или более узелка Лиша (пигментированные гамартомы радужки)
• Характерное поражение костей, такое как дисплазия клиновидной кости или истончение кортикального слоя длинной трубчатой ​​кости с ложным суставом или без него .
• Родственник первой степени родства (родитель, брат, сестра или потомок) с НФ-1 по вышеуказанным критериям.

Психологические и нейроразвивающие расстройства

Помимо физических проявлений, пациенты с NF1 подвержены высокому риску развития нарушений нейроразвития , которые приводят к трудностям в обучении, проблемам с вниманием и другим поведенческим или социальным проблемам. ^[55] Исследования показали, что дети с NF1 особенно подвержены таким состояниям, как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) или расстройство аутистического спектра (РАС), а также психологическим расстройствам, таким как тревожность или депрессия, что подчеркивает важность междисциплинарной оценки и ухода за этими пациентами. ^[55]

Аутизм при НФ-1

Значительное количество детей с НФ-1 проявляют симптомы, часто связанные с РАС, и эти симптомы могут мешать некоторым функциям повседневной жизни. ^[56] Они могут включать проблемы с гибкостью и переходами, повторяющееся поведение, трудности с социальным общением, социальной осведомленностью и проблемы с гибкостью. ^[56]

Некоторые исследования пришли к выводу, что существуют тонкие, но существенные различия в симптоматике РАС при NF-1 и идиопатическом аутизме. ^[57] Эти различия включают лучший зрительный контакт, меньшее количество повторяющегося поведения и более выраженные аутистические манеры по сравнению с людьми с несиндромным РАС. ^[58] Также наблюдались лучшие языковые навыки. ^[57] Более 90% детей с РАС + NF-1 имеют клинически значимые трудности с интерпретацией социальных сигналов во время взаимодействия, а также проблемы с социальной коммуникацией. ^[57]

Исследования показывают, что оценки, полученные родителями по подшкале аутистических манер опросника SRS, были очень высокими, при этом две трети детей с NF-1 + ASD имели баллы в диапазоне серьезных проблем. ^[57]

Существуют расхождения между результатами родительских анкет (SRS) и результатами клинических наблюдений ( ADOS ), что позволяет предположить, что ограниченное повторяющееся поведение качественно отличается или не так серьезно, как при идиопатическом аутизме, и, таким образом, может не быть обнаружено в контексте оценки ADOS. ^[57]

В вопросах, измеряющих воображение/творчество, дети с NF-1 + ASD так же затронуты, как и группа аутизма, и значительно больше, чем дети с ASD. ^[57] Кроме того, не было обнаружено никаких групповых различий в вопросах, измеряющих гиперактивность. Не было обнаружено никаких доказательств групповых различий в вопросе, измеряющем тревожность, которая также является признаком некоторых генетических расстройств, таких как синдром ломкой X-хромосомы и синдром Корнелии де Ланге . ^[57]

Вполне возможно, что при меньшем количестве наблюдаемых повторяющихся форм поведения и лучшем зрительном контакте эти дети могут не проявлять себя в клинических условиях, таких как идиопатический аутизм, что повышает вероятность того, что врачи не обратят на них внимания. ^[57]

В отличие от идиопатического РАС, мужчины и женщины, по-видимому, страдают одинаково, что предполагает снижение защитного эффекта женщин в отношении симптомов РАС, аналогично другим синдромным причинам РАС. ^[55]

Уход

Лечение NF1 ограничено, и в настоящее время не существует лекарства. Для облегчения боли могут быть назначены обезболивающие. В некоторых случаях опухоли могут быть удалены хирургическим путем или уменьшены с помощью лучевой терапии. Варианты лечения ограничены, учитывая тенденцию опухолей к повторному росту после операции и их склонность трансформироваться в злокачественные опухоли после облучения. ^[59] Хотя хирургическое вмешательство в этих областях может привести к дальнейшему повреждению нервов и дополнительным неврологическим проблемам. Преимущества хирургического вмешательства всегда следует оценивать в сравнении с его рисками. Некоторые опухоли NF неоперабельны.

Медикаментозная терапия

Селуметиниб

Селуметиниб — это препарат, производимый компанией Astra Zeneca , продаваемый под торговой маркой Koselugo, который был одобрен FDA в апреле 2020 года ^[60] для лечения NF-1 у детей в возрасте двух и более лет. Это ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEKi), который показан для применения у детей с симптомами и неоперабельными плексиформными нейрофибромами. ^[61] Однако этот препарат не является лечебным и подходит не всем пациентам.

Побочные эффекты селуметиниба включают головную боль, тошноту/рвоту, боли в животе и другие проблемы желудочно -кишечного тракта , усталость, мышечные боли, запоры, паронихию, а также сухость кожи и другие проблемы с кожей и волосами. ^[62] Побочные эффекты могут оказать существенное влияние на жизнь пациента и привести к тому, что кому-то придется прекратить лечение.

В открытом исследовании селуметиниба фазы 2 с участием 50 детей:

• У 35 пациентов (70%) наблюдался подтвержденный частичный ответ, у 28 из этих пациентов наблюдался стойкий ответ (продолжительностью ≥1 года)
• После 1 года лечения среднее снижение показателей интенсивности боли в области опухоли, по сообщениям детей, составило 2 балла, что считается клинически значимым улучшением.

Прогноз

NF-1 — прогрессирующее и разнообразное заболевание, что затрудняет прогноз. Мутации гена NF-1 проявляют расстройство по-разному даже среди людей одной семьи. Это явление называется переменной экспрессивностью . Например, у некоторых людей симптомы практически отсутствуют, в то время как у других может быть проявление, которое быстро прогрессирует и может привести к значительной инвалидности и смерти.

Для многих пациентов с NF-1 основной проблемой является обезображивание, вызванное кожными/дермальными нейрофибромами, пигментными поражениями и случайными аномалиями конечностей. Однако есть много более серьезных осложнений, вызванных NF-1, таких как повышенный риск рака, плексиформная нейрофиброма имеет 10-15% вероятность развития в MPNST (злокачественная опухоль оболочки периферических нервов). Эпидемиология По оценкам, NF-1 поражает около 25 000 человек в Великобритании . ^[63]

В популярной культуре

В фильме «Другой человек » режиссёра Аарона Шимберга и главный герой Эдвард, которого играет Себастьян Стэн , и его соперник Освальд, которого играет Адам Пирсон , страдают нейрофиброматозом.

В романе Абрахама Вергезе « Завет воды » болезнь Реклингхаузена (далее именуемая «Состояние») является ключевым элементом сюжета.

В течение многих лет считалось, что Джозеф Меррик , известный как Человек-слон , страдал от нейрофиброматоза типа 1 (NF1). В 1986 году генетики Тибблс и Коэн предположили, что Меррик страдает синдромом Протея , гораздо более редким заболеванием. ^[64]

Важной книгой, повлиявшей на массовую культуру и сформировавшей недопонимание этой патологии, является роман Виктора Гюго «Горбун из Нотр-Дама» , опубликованный в 1831 году, поскольку предполагалось, что человек, вдохновивший на создание главного героя, Квазимодо , страдал нейрофиброматозом. ^[65]

Смотрите также

• Нейрофиброматоз II типа
• Характеристики синдромных расстройств аутистического спектра

Ссылки

1. - Источник основных симптомов: «Нейрофиброматоз». Клиника Майо . 2021-01-21.
   - Изображение предоставлено доктором медицины Микаэлем Хеггстрёмом с использованием исходных изображений разных авторов.
2. Kunc V, Venkatramani H, Sabapathy SR (май 2019 г.). «Нейрофиброматоз 1 диагностирован только у матери после наблюдения за ее дочерью». Indian Journal of Plastic Surgery . 52 (2): 260. doi : 10.1055/s-0039-1693503 . PMC 6785427 . PMID  31602150. 
3. «О нейрофиброматозе – Медицинский университет Чикаго». www.uchospitals.edu . Архивировано из оригинала 2015-09-07 . Получено 2015-10-27 .
4. Costa RM, Silva AJ (август 2002 г.). «Молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе когнитивных дефицитов, связанных с нейрофиброматозом 1». Журнал детской неврологии . 17 (8): 622–626, обсуждение 626–9, 626–51. doi :10.1177/088307380201700813. PMID  12403561. S2CID  20385802.
5. "NF1 | Фонд детских опухолей".
6. Графическая аннотация из: Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Berman Y, et al. (август 2021 г.). «Пересмотренные диагностические критерии нейрофиброматоза типа 1 и синдрома Легиуса: международная консенсусная рекомендация». Genetics in Medicine . 23 (8): 1506–1513. doi :10.1038/s41436-021-01170-5. PMC 8354850 . PMID  34012067. 
   - «Лицензия пользователя: Creative Commons Attribution (CC BY 4.0)»
7. Viskochil D (2010). "Нейрофиброматоз 1: текущие вопросы диагностики, терапии и ведения пациентов" (PDF) . Mountain States Genetic Foundation . Денвер. Архивировано из оригинала (PDF) 2015-11-06 . Получено 2011-05-15 .
8. Klesse L (2010). "Текущие методы лечения нейрофиброматоза типа 1" (PDF) . Mountain States Genetic Foundation . Денвер. Архивировано из оригинала (PDF) 2012-03-09 . Получено 2011-05-15 .
9. Evans DG, Baser ME, McGaughran J, Sharif S, Howard E, Moran A (май 2002 г.). «Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов при нейрофиброматозе 1». Журнал медицинской генетики . 39 (5): 311–314. doi :10.1136/jmg.39.5.311. PMC 1735122. PMID 12011145  . 
10. Mutua V, Mong'are N, Bundi B, von Csefalvay C, Oriko D, Kitunguu P (сентябрь 2021 г.). «Внезапный двусторонний паралич нижних конечностей с эктазией твердой мозговой оболочки при нейрофиброматозе типа 1: отчет о клиническом случае». Медицина: отчеты о клинических случаях и протоколы исследований . 2 (9): e0165. doi : 10.1097/MD9.00000000000000165 . ISSN  2691-3895.
11. Summers MA, Quinlan KG, Payne JM, Little DG, North KN, Schindeler A (июнь 2015 г.). «Скелетные мышцы и двигательные дефициты при нейрофиброматозе типа 1». Журнал мышечно-скелетных и нейронных взаимодействий . 15 (2): 161–170. PMC 5133719. PMID  26032208 . 
12. Cornett KM, North KN, Rose KJ, Burns J (август 2015 г.). «Мышечная слабость у детей с нейрофиброматозом типа 1». Developmental Medicine and Child Neurology . 57 (8): 733–736. doi : 10.1111/dmcn.12777 . PMID  25913846. S2CID  38835893.
13. Салливан К, Эль-Хосс Дж, Куинлан КГ, Део Н, Гартон Ф, Сето ДжТ и др. (март 2014 г.). «NF1 — критический регулятор развития мышц и метаболизма». Молекулярная генетика человека . 23 (5): 1250–1259. doi :10.1093/hmg/ddt515. PMC 3954124. PMID  24163128 . 
14. Stevenson DA, Allen S, Tidyman WE, Carey JC, Viskochil DH, Stevens A и др. (сентябрь 2012 г.). «Слабость периферических мышц при RASopathies». Muscle & Nerve . 46 (3): 394–399. doi :10.1002/mus.23324. PMID  22907230. S2CID  21120799.
15. Лакшманан А, Бубна А, Санкарасубраманиам А, Вирарагхаван М, Рангараджан С, Сундарам М (2016). «Клиническое исследование нейрофиброматоза-1 в центре третичной медицинской помощи на юге Индии». Pigment International . 3 (2): 102. doi : 10.4103/2349-5847.196302 .
16. "Northwestern Health Sciences University ~ Диагностика и обсуждение". www.nwhealth.edu . Архивировано из оригинала 2016-03-04 . Получено 2015-10-27 .
17. Пирсалл, Линда, Дэвид Х. Гутманн и Розали Фернер . Жизнь с нейрофиброматозом типа 1: руководство для взрослых . Нью-Йорк, Нью-Йорк: The National Neurofibromatosis Foundation, Inc. Печать.
18. Энциклопедия MedlinePlus : Оптическая глиома
19. Hyman SL, Shores A, North KN (октябрь 2005 г.). «Природа и частота когнитивных дефицитов у детей с нейрофиброматозом типа 1». Neurology . 65 (7): 1037–1044. doi :10.1212/01.wnl.0000179303.72345.ce. PMID  16217056. S2CID  10198510.
20. Hyman SL, Gill DS, Shores EA, Steinberg A, Joy P, Gibikote SV и др. (апрель 2003 г.). «Естественная история когнитивных дефицитов и их связь с гиперинтенсивностью сигнала МРТ T2 при нейрофиброматозе 1 типа». Neurology . 60 (7): 1139–1145. doi :10.1212/01.WNL.0000055090.78351.C1. PMID  12682321. S2CID  26812237.
21. Garg S, Lehtonen A, Huson SM, Emsley R, Trump D, Evans DG и др. (февраль 2013 г.). «Аутизм и другие сопутствующие психиатрические заболевания при нейрофиброматозе 1-го типа: данные популяционного исследования». Developmental Medicine and Child Neurology . 55 (2): 139–145. doi : 10.1111/dmcn.12043 . PMID  23163236. S2CID  11781870.
22. Thompson HL, Viskochil DH, Stevenson DA, Chapman KL (февраль 2010 г.). «Речево-языковые характеристики детей с нейрофиброматозом типа 1». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 152A ( 2): 284–290. doi :10.1002/ajmg.a.33235. PMID  20101681. S2CID  26650152.
23. ван дер Ваарт Т., ван Вурден ГМ, Элгерсма Ю, де Зеув С.И., Шонвилле М. (июнь 2011 г.). «Двигательный дефицит у мышей с нейрофиброматозом 1 типа: роль мозжечка». Гены, мозг и поведение . 10 (4): 404–409. дои : 10.1111/j.1601-183X.2011.00685.x . PMID  21352477. S2CID  19609654.
24. Виварелли Р., Гроссо С., Калабрезе Ф., Фарнетани М., Ди Бартоло Р., Моргезе Г. и др. (май 2003 г.). «Эпилепсия при нейрофиброматозе 1». Журнал детской неврологии . 18 (5): 338–342. дои : 10.1177/08830738030180050501. PMID  12822818. S2CID  39229702.
25. Listernick R, Charrow J, Gutmann DH (март 1999). «Внутричерепные глиомы при нейрофиброматозе типа 1». American Journal of Medical Genetics . 89 (1): 38–44. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19990326)89:1<38::aid-ajmg8>3.0.co;2-m. PMID  10469435.
26. Polster SP, Dougherty MC, Zeineddine HA, Lyne SB, Smith HL, MacKenzie C и др. (май 2020 г.). «Твердая мозговая эктазия при нейрофиброматозе 1: серия случаев, лечение и обзор». Neurosurgery . 86 (5): 646–655. doi :10.1093/neuros/nyz244. PMID  31350851.
27. Cohen JS, Levy HP, Sloan J, Dariotis J, Biesecker BB (ноябрь 2015 г.). «Депрессия среди взрослых с нейрофиброматозом типа 1: распространенность и влияние на качество жизни». Clinical Genetics . 88 (5): 425–430. doi :10.1111/cge.12551. PMC 4573679 . PMID  25534182. 
28. Берарделли И, Мараоне А, Белвизи Д, Пасквини М, Джустини С, Миралья Э и др. (Ноябрь 2021 г.). «Важность оценки риска самоубийства у пациентов, страдающих нейрофиброматозом». Международный журнал психиатрии в клинической практике . 25 (4): 350–355. doi : 10.1080/13651501.2021.1921217. PMID  34270353. S2CID  235999769.
29. Brar KS, Trivedi C, Kaur N, Adnan M, Patel H, Beg U и др. (октябрь 2023 г.). «Распространенность сопутствующих психиатрических заболеваний у пациентов с нейрофиброматозом». The Primary Care Companion for CNS Disorders . 25 (5): 49254. doi :10.4088/PCC.23m03514. PMID  37816254. S2CID  263240202.
30. Miguel CS, Chaim-Avancini TM, Silva MA, Louzã MR (2015-03-25). «Нейрофиброматоз типа 1 и синдром дефицита внимания и гиперактивности: исследование случая и обзор литературы». Neuropsychiatric Disease and Treatment . 11 : 815–821. doi : 10.2147/NDT.S75038 . PMC 4378869. PMID  25848279 . 
31. Chisholm AK, Haebich KM, Pride NA, Walsh KS, Lami F, Ure A и др. (январь 2022 г.). «Определение аутистического фенотипа у детей с нейрофиброматозом типа 1». Молекулярный аутизм . 13 (1): 3. doi : 10.1186/s13229-021-00481-3 . PMC 8729013. PMID  34983638 . 
32. Virdis R, Street ME, Bandello MA, Tripodi C, Donadio A, Villani AR и др. (март 2003 г.). «Расстройства роста и полового созревания при нейрофиброматозе 1-го типа». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 16 (Приложение 2): 289–292. PMID  12729406.
33. Korf BR (март 1999). «Плексиформные нейрофибромы». American Journal of Medical Genetics . 89 (1): 31–37. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19990326)89:1<31::aid-ajmg7>3.0.co;2-w. PMID  10469434.
34. Мацуи И, Танимура М, Кобаяши Н, Савада Т, Нагахара Н, Акацука Дж (ноябрь 1993 г.). «Нейрофиброматоз 1 типа и детский рак». Рак . 72 (9): 2746–2754. doi : 10.1002/1097-0142(19931101)72:9<2746::AID-CNCR2820720936>3.0.CO;2-W . ПМИД  8402499.
35. Duong TA, Sbidian E, Valeyrie-Allanore L, Vialette C, Ferkal S, Hadj-Rabia S и др. (май 2011 г.). «Смертность, связанная с нейрофиброматозом 1: когортное исследование 1895 пациентов в 1980-2006 гг. во Франции». Orphanet Journal of Rare Diseases . 6 : 18. doi : 10.1186 /1750-1172-6-18 . PMC 3095535. PMID  21542925. 
36. Suarez-Kelly LP, Yu L, Kline D, Schneider EB, Agnese DM, Carson WE (2019-03-25). "Повышенный риск рака груди у женщин с нейрофиброматозом типа 1: метаанализ и систематический обзор литературы". Наследственный рак в клинической практике . 17 (1): 12. doi : 10.1186/s13053-019-0110-z . PMC 6434896. PMID  30962859 . 
37. "Обзор статистики рака, 1975-2012". Обзор статистики рака SEER . Получено 15.11.2023 .
38. Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM и др. (Июль 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза типа 1: идентификация большого транскрипта, нарушенного у трех пациентов с NF1». Science . 249 (4965): 181–186. Bibcode :1990Sci...249..181W. doi :10.1126/science.2134734. PMID  2134734.
39. "нейрофибромин 1" GeneCards
40. "Описание и указатель страниц гена NF1 человека (uc002hgf.1)"
41. Goldberg NS, Collins FS (ноябрь 1991 г.). «Охота на ген нейрофиброматоза». Архивы дерматологии . 127 (11): 1705–1707. doi :10.1001/archderm.1991.01680100105014. PMID  1952978.
42. Pasmant E, Sabbagh A, Spurlock G, Laurendeau I, Grillo E, Hamel MJ и др. (июнь 2010 г.). «Микроделеции NF1 при нейрофиброматозе типа 1: от генотипа к фенотипу». Human Mutation . 31 (6): E1506–E1518. doi : 10.1002/humu.21271 . PMID  20513137. S2CID  24525378.
43. Marchuk DA, Saulino AM, Tavakkol R, Swaroop M, Wallace MR, Andersen LB, et al. (декабрь 1991 г.). "cDNA cloning of the type 1 neurofibromatosis gene: complete sequence of the NF1 gene product". Genomics . 11 (4): 931–940. doi :10.1016/0888-7543(91)90017-9. hdl : 2027.42/29018 . PMID  1783401.
44. Gutmann DH, Giovannini M (2002). «Модели нейрофиброматоза 1 и 2 на мышах». Neoplasia . 4 (4): 279–290. doi :10.1038/sj.neo.7900249. PMC 1531708 . PMID  12082543. 
45. Feldkamp MM, Angelov L, Guha A (февраль 1999). «Нейрофиброматоз типа 1 периферических нервных опухолей: аберрантная активация пути Ras». Surgical Neurology . 51 (2): 211–218. doi :10.1016/S0090-3019(97)00356-X. PMID  10029430.
46. Hannan F, Ho I, Tong JJ, Zhu Y, Nurnberg P, Zhong Y (апрель 2006 г.). «Влияние мутаций нейрофиброматоза типа I на новый путь активации аденилатциклазы, требующий нейрофибромина и Ras». Human Molecular Genetics . 15 (7): 1087–1098. doi :10.1093/hmg/ddl023. PMC 1866217 . PMID  16513807. 
47. Ozawa T, Araki N, Yunoue S, Tokuo H, Feng L, Patrakitkomjorn S и др. (ноябрь 2005 г.). «Продукт гена нейрофиброматоза типа 1 нейрофибромин усиливает подвижность клеток, регулируя динамику актиновых филаментов через путь Rho-ROCK-LIMK2-cofilin». Журнал биологической химии . 280 (47): 39524–39533. doi : 10.1074/jbc.M503707200 . PMID  16169856.
48. Le LQ, Parada LF (июль 2007 г.). «Микроокружение опухоли и нейрофиброматоз I типа: соединение GAP». Oncogene . 26 (32): 4609–4616. doi :10.1038/sj.onc.1210261. PMC 2760340 . PMID  17297459. 
49. Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): НЕЙРОФИБРОМАТОЗ, ТИП I; NF1 - 162200
50. Blackburn-Starzan A (9 июня 2008 г.). «Британская пара успешно выявила генетическое заболевание с помощью ПГД, финансируемого NHS». BioNews . Архивировано из оригинала 30 марта 2016 г. Получено 16 мая 2011 г.
51. "О нейрофиброматозе". Genome.gov . Получено 2020-03-05 .
52. "Нейрофиброматоз: Заявление конференции". Архивы неврологии . 45 (5): 575. 1 мая 1988 г. doi :10.1001/archneur.1988.00520290115023.
53. Huson SM, Hughes RA (1994). Нейрофиброматозы: патогенетический и клинический обзор . Лондон: Chapman & Hall. 1.3.2:9. ISBN 978-0-412-38920-7.
54. Родригес Л.О., Батиста П.Б., Голони-Бертолло Э.М., де Соуза-Коста Д., Элиам Л., Элиам М. и др. (март 2014 г.). «Нейрофиброматозы: часть 1 – диагностика и дифференциальная диагностика». Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 72 (3): 241–250. дои : 10.1590/0004-282X20130241 . ПМИД  24676443.
55. Vogel AC, Gutmann DH, Morris SM (ноябрь 2017 г.). «Нейроразвивающие нарушения у детей с нейрофиброматозом типа 1». Developmental Medicine & Child Neurology . 59 (11): 1112–1116. doi :10.1111/dmcn.13526. ISSN  0012-1622 . Получено 12 октября 2024 г.
56. Children's Tumor Foundation (ноябрь 2023 г.). "Нарушения обучаемости у детей с NF1" (PDF) . ctf.org . Получено 12 октября 2024 г. .
57. Garg S, Plasschaert E, Descheemaeker MJ, Huson S, Borghgraef M, Vogels A и др. (2015-06-01). "Профиль расстройств аутистического спектра при нейрофиброматозе типа I". Журнал аутизма и нарушений развития . 45 (6): 1649–1657. doi :10.1007/s10803-014-2321-5. ISSN  1573-3432 . Получено 2024-07-23 .
58. Lubbers K, Stijl EM, Dierckx B, Hagenaar DA, ten Hoopen LW, Legerstee JS и др. (16.05.2022). «Симптомы аутизма у детей и молодых взрослых с синдромом ломкой X-хромосомы, синдромом Ангельмана, комплексом туберозного склероза и нейрофиброматозом типа 1: сравнение между синдромами». Frontiers in Psychiatry . 13 . doi : 10.3389/fpsyt.2022.852208 . ISSN  1664-0640. PMC 9149157 . PMID  35651825 . Получено 23.07.2024 . 
59. Coltin H, Perreault S, Larouche V, Black K, Wilson B, Vanan MI и др. (август 2022 г.). «Селуметиниб при симптоматических неоперабельных плексиформных нейрофибромах у детей с нейрофиброматозом типа 1: национальная серия реальных случаев». Pediatric Blood & Cancer . 69 (8): e29633. doi :10.1002/pbc.29633. PMID  35289492. S2CID  247453317.
60. Офис комиссара (2020-04-10). "FDA одобряет первую терапию для детей с редким изнуряющим и обезображивающим заболеванием". FDA . Получено 2020-06-21 .
61. AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Козелуго (Селуметиниб) [вкладыш в упаковку]. Веб-сайт Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213756s000lbl.pdf. Доступ 21 июня 2020 г.
62. "KOSELUGO- selumetinib capsule". DailyMed . Национальная медицинская библиотека США . Получено 15.11.2023 .
63. Эштон Р., Кроуфорд Х., Моррисон П., Макки С., Хасон С. (2012). «Нейрофиброматоз типа 1 (НФ1) руководство для взрослых и семей» (PDF) . Опухоли нервов в Великобритании . Получено 27.04.2021 .
64. Legendre CM, Charpentier-Côté C, Drouin R, Bouffard C (2011-01-01). «Нейрофиброматоз типа 1: сохраняющаяся ошибочная идентификация болезни «человека-слона»». Журнал Американского совета по семейной медицине . 24 (1): 112–114. doi : 10.3122/jabfm.2011.01.100219 . PMID  21209351.
65. Valeyrie-Allanore L, Roujeau JC, Revuz J (2005). «Нейрофиброматоз типа 1: от диагностики до терапевтических проблем». American Journal of Medical Genetics Часть A. 137A ( 1): 12–23. doi :10.1002/ajmg.a.38486.

Внешние ссылки