Немедленные ранние гены ( IEG ) — это гены , которые временно и быстро активируются в ответ на широкий спектр клеточных стимулов. Они представляют собой постоянный механизм ответа, который активируется на уровне транскрипции в первом раунде ответа на стимулы, до того, как будут синтезированы какие-либо новые белки. IEG отличаются от генов «позднего ответа», которые могут быть активированы только позже, после синтеза продуктов генов раннего ответа. Таким образом, IEG были названы «воротами в геномный ответ». Этот термин может описывать вирусные регуляторные белки, которые синтезируются после вирусного заражения клетки-хозяина, или клеточные белки, которые производятся сразу после стимуляции покоящейся клетки внеклеточными сигналами.
В своей роли «ворот к геномному ответу» многие продукты IEG являются естественными факторами транскрипции или другими ДНК-связывающими белками . Однако другие важные классы продуктов IEG включают секретируемые белки , белки цитоскелета и субъединицы рецепторов . Нейрональные IEG широко используются в качестве маркера для отслеживания мозговой активности в контексте формирования памяти и развития психиатрических расстройств. [1] IEG также представляют интерес в качестве терапевтической мишени для лечения цитомегаловируса человека . [2]
Самые ранние идентифицированные и лучше всего охарактеризованные IEG включают c-fos , c-myc и c-jun , гены, которые, как было обнаружено, гомологичны ретровирусным онкогенам . Таким образом, IEG хорошо известны как ранние регуляторы сигналов роста и дифференциации клеток. Однако другие результаты указывают на роль IEG во многих других клеточных процессах. [3] Arc/Arg3.1 , Zif268 и Homer — это IEG, которые регулируют синаптическую силу в нейронах. [4]
Экспрессия IEG происходит в ответ на внутренние и внешние сигналы клетки, происходит быстро без необходимости синтеза новых факторов транскрипции . [5] Генетические последовательности IEG, как правило, короче по длине (~19kb) и демонстрируют обогащение специфических сайтов связывания факторов транскрипции, что обеспечивает избыточность при инициации транскрипции. [6] Трансляция мРНК IEG в белки происходит независимо от ингибиторов синтеза белка, которые нарушают процесс производства белка. [7] Быстрая экспрессия IEG также объясняется доступностью его промоторной последовательности через ацетилирование гистонов, которое является постоянным до и после экспрессии. [6] Понижение транскрипции мРНК происходит посредством избыточного нацеливания на область 3' UTR микроРНК , что приводит к трансляционной репрессии и деградации. Экспрессия белка IEG часто является временной из-за быстрого понижения регуляции мРНК и повышенного протеолиза транслируемых продуктов. [6]
Активация транскрипции генов представляет собой сложную систему каскадов сигналов и привлечения необходимых компонентов, таких как РНК-полимераза и факторы транскрипции . IEG часто являются первыми, кто реагирует на регуляторные сигналы, и многие из них достигают пиковой экспрессии в течение 30 минут после стимулов по сравнению с 2–4 часами в случае гена с отсроченным первичным ответом. [8] Существует множество сигнальных путей, ведущих к активации IEG, многие из которых ( MAPK/ERK , PI3K и т. д.) изучаются в контексте рака. [6] Таким образом, многие IEG функционируют как факторы транскрипции, регулирующие экспрессию нижестоящих генов или являются протоонкогенами, связанными с измененным ростом клеток. [8]
Экспрессия IEG участвует в нейронной активности и, в частности, в формировании памяти, нейропсихиатрических заболеваниях и поведенческой активности. [9] Непосредственные ранние гены, присутствующие в мозге, связаны с рядом функций, таких как изменение синаптических функций посредством транзиторных и быстро активирующих факторов роста или экспрессии клеточных белков. [10] Предполагается, что эти изменения являются средствами, с помощью которых память хранится в мозге, как это описано в концепции следа памяти или энграммы . В контексте нейропсихиатрических заболеваний, повышение регуляции определенных IEG, связанных с формированием воспоминаний, связанных со страхом, способствует развитию различных заболеваний, таких как шизофрения , паническое расстройство , посттравматическое стрессовое расстройство [11]
Некоторые IEG, такие как ZNF268 и Arc, участвуют в процессах обучения , памяти и долговременной потенциации . [12] [13]
Было показано, что широкий спектр нейронной стимуляции вызывает экспрессию IEG, начиная от сенсорных и поведенческих до судорог, вызванных приемом лекарств. [9] Таким образом, IEG используются в качестве маркера для понимания нейронных ансамблей , связанных с формированием определенных воспоминаний, таких как страх, обычно приписываемых развитию психиатрических расстройств. [11] Например, нейронная экспрессия Arc в гиппокампе показывает фенотипические и поведенческие различия в ответ на стимулы, такие как измененная морфология дендритных шипиков или спонтанная скорость срабатывания. [9] Эта связь предполагает, что экспрессия определенных IEG в ответ на стимул приводит к расширению соответствующей нейронной цепи за счет включения активированных нейронных сборок. Другие IEG влияют на различные нейронные свойства, при этом выключение Arc оказывает неблагоприятное воздействие на формирование долговременной памяти. [9] Эти результаты дают представление о молекулярном механизме и функциональных изменениях, вызванных экспрессией IEG, расширяя теорию следа памяти.
Консолидация памяти во время обучения зависит от быстрой экспрессии набора IEG в нейронах мозга . [14] В целом, экспрессия генов часто может быть эпигенетически подавлена присутствием 5-метилцитозина в промоторных областях ДНК генов. Однако в случае IEG, связанных с консолидацией памяти, деметилирование 5-метилцитозина для формирования нормального базового цитозина может вызвать быструю экспрессию генов. Деметилирование, по-видимому, происходит в процессе репарации ДНК с участием белка GADD45G . [14]
IEG используются в качестве маркеров в животных моделях депрессии. У пораженных мышей изменены уровни Arc , влияющие на синаптическую активность, и EGR1 , участвующего в кодировании следов памяти. [1] Другие нейропсихиатрические заболевания, такие как шизофрения, также демонстрируют измененную экспрессию IEG, при этом недавние исследования показали корреляцию низкой экспрессии EGR3 , фактора транскрипции нижестоящего NMDAR , у пациентов, демонстрирующих шизофрению. [15] Таким образом, IEG являются важнейшими маркерами в оценке нейронной активности в контексте психиатрического заболевания с его паттерном экспрессии, сформированным экологическими и генетическими факторами. [15]
Человеческий цитомегаловирус (ЦМВ) является распространенным бета-герпесвирусом, который остается в латентном состоянии, оставаясь незамеченным у здоровых людей, но имеет серьезные последствия, если у человека ослаблен иммунитет. Вирус циклически входит и выходит из латентного состояния и характеризуется различными областями экспрессии генов: немедленно-ранней (IE), ранней и поздней. [16] Традиционные противовирусные методы лечения, такие как ганцикловир, используют аналоги нуклеозидов для нацеливания на ранние события циклов репликации вируса, однако эти подходы склонны к развитию резистентности. [17] Нацеливание на IE1 и IE2 считается решающим в регуляции патогенеза ЦМВ и удержании вируса в латентном состоянии. Вирусные белки, полученные из IE1 и IE2, регулируют вирусную латентность, контролируя последующую экспрессию ранних и поздних генов. [2] Подавление экспрессии гена IE с помощью антисмысловых олигонуклеотидов , РНК-интерференции и рибосом, нацеленных на гены, были исследованы для терапевтического применения. [2] [17] В качестве альтернативы, развитие технологии CRISPR позволяет осуществлять точное редактирование ДНК, которое может выключать гены ЦМВИ, ответственные за транскрипцию ИЭ. Нацеливание ДНК более эффективно при латентных инфекциях, при которых вирусная мРНК отсутствует или находится в низкой концентрации. [2] Также изучаются низкомолекулярные химические ингибиторы, нацеленные на эпигенетические факторы и сигнальные белки, участвующие в экспрессии ИЭ. [2]