stringtranslate.com

Норэтинодрел

Норэтинодрел , или норэтинодрел , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Enovid , представляет собой препарат прогестина , который ранее использовался в противозачаточных таблетках и для лечения гинекологических заболеваний , но в настоящее время больше не продается. [3] [6] [7] [8] Он был доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . [7] [8] [9] Лекарство принимают внутрь . [7]

Норэтинодрел представляет собой прогестин или синтетический прогестаген и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [3] Это относительно слабый прогестаген. [10] Препарат обладает слабой эстрогенной активностью, отсутствием или очень слабой андрогенной активностью и отсутствием другой важной гормональной активности. [3] [8] [11] [12] Это пролекарство различных активных метаболитов в организме, таких как норэтистерон и другие. [3] [13]

Норэтинодрел был представлен для медицинского применения в 1957 году. [8] В это время он был специально одобрен в сочетании с местранолом для лечения гинекологических и менструальных нарушений . [8] Впоследствии, в 1960 году, этот состав был одобрен для использования в качестве противозачаточных таблеток. [8] [14] Это была первая противозачаточная таблетка, за которой вскоре последовали противозачаточные таблетки, содержащие норэтистерон и другие прогестины. [8] [14] [15] Из-за своей природы как относительно слабого прогестагена, норэтинодрел больше не используется в медицине. [10] Таким образом, он больше не продается. [6] [16]

Медицинское использование

Норэтинодрел ранее использовался в сочетании с эстрогеном местранолом при лечении гинекологических и менструальных нарушений , а также в качестве комбинированной противозачаточной таблетки . [8] [14] Он также использовался при лечении эндометриоза в высоких дозах от 40 до 100 мг/день. [17] Препарат снят с производства, больше не продается и не используется в медицинских целях. [10] [16] [18]

Противопоказания

У грудных детей, матерей которых лечили норэтинодрелом, побочных эффектов не наблюдалось . [6] По этой причине Американская академия педиатрии считает, что норэтинодрел обычно совместим с грудным вскармливанием. [6]

Побочные эффекты

Сообщается о случае признаков маскулинизации у младенца женского пола, мать которого лечилась норетинодрелом по поводу угрозы выкидыша во время беременности . [6] [19] [20]

Передозировка

Взаимодействия

Фармакология

Фармакодинамика

Норэтистерон (δ 4 -норэтинодрел), активный метаболит норэтинодрел.

Норэтинодрел обладает слабой прогестагенной активностью, слабой эстрогенной активностью и отсутствием или очень слабой андрогенной активностью. [3] Он считается пролекарством , и по этой причине метаболиты норэтинодрела играют важную роль в его биологической активности . [3] Таким образом, фармакодинамику норэтинодрела невозможно понять без учета его метаболизма . [3]

Норэтинодрел тесно связан с норэтистероном и тиболоном, которые являются δ 4 -изомером и 7α- метиловым производным норэтинодрела соответственно. [2] [21] Он метаболизируется аналогично тиболону, тогда как метаболизм норэтистерона отличается. [2] И норэтинодрел, и тиболон трансформируются в 3α- и 3β-гидроксилированные метаболиты и δ 4 -изомерный метаболит (в случае норэтинодрела это норэтистерон), тогда как норэтистерон не является 3α- или 3β-гидроксилированным (и, конечно же, не образует метаболит δ 4 -изомера). [2] [21] Основными метаболитами норэтинодрела являются 3α-гидроксиноретинодрел и в меньшей степени 3β-гидроксиноретинодрел, образующиеся соответственно 3α- и 3β-гидроксистероиддегидрогеназами ( AKR1C1 – 4 ), тогда как δ 4 -изомер норэтинодрел является второстепенным. метаболит образуется в небольших количествах. [2]

Тиболон считается пролекарством его 3α- и 3β-гидроксилированных и δ4- изомеризованных метаболитов. [2] Норэтинодрел также считается пролекарством, поскольку он быстро метаболизируется и выводится из кровообращения и демонстрирует очень слабое относительное сродство к рецептору прогестерона (ПР), хотя, по-видимому, он образует норэтистерон лишь в незначительных количествах. [2] [5] [13]

Прогестагенная активность

Норэтинодрел является относительно слабым прогестагеном , обладающим лишь одной десятой прогестагенной активности норэтистерона. [10] Доза норэтинодрела, подавляющая овуляцию , составляет 4,0 мг/день по сравнению с 0,4 мг/день в случае норэтистерона. [1] И наоборот, доза норэтинодрела для трансформации эндометрия составляет 150 мг за цикл по сравнению со 120 мг за цикл норэтистерона. [1] Что касается PR, норэтинодрел обладает лишь примерно от 6 до 19% сродства норэтистерона к PR A , тогда как сродство двух препаратов к PR B одинаковое (норэтинодрел обладает 94% сродства норэтинодрел к PR A). для PR B ). [21] Тиболон и δ 4 -изомерный метаболит тиболона имеют такое же сродство к PR, что и норэтинодрел и норэтистерон, соответственно, тогда как 3α- и 3β-гидроксилированные метаболиты тиболона практически лишены сродства к PR. [21] Поскольку структурно родственный андроген / анаболический стероид трестолон (7α-метил-19-нортестостерон) известен как мощный прогестаген, [22] позволяет предположить, что замена 7α-метила не влияет на прогестагенную активность, 3α- и 3β -гидроксиноретинодрел, вероятно, лишен сродства к PR, подобно 3α- и 3β-гидроксилированным метаболитам тиболона. [21]

Андрогенная активность

Сообщается, что норэтинодрел не обладает андрогенной активностью или обладает очень слабой андрогенной активностью. [8] [11] [12] В отличие от норэтистерона, который проявляет умеренную, но значительную андрогенность. [8] [3] По сравнению с норэтистероном, норэтинодрел имеет на 45–81% более низкое сродство к андрогенным рецепторам (АР). [21] Соответственно, никаких андрогенных эффектов (таких как гирсутизм , увеличение клитора или изменение голоса ) не наблюдалось при применении норэтинодрела даже при использовании в больших дозах (например, 60 мг/день) в течение длительных периодов времени (9–12 месяцев). ) при лечении женщин с эндометриозом . [23] Кроме того, не было обнаружено, что норэтинодрел вызывает вирилизацию плодов женского пола , в отличие от многих других прогестинов, производных тестостерона , включая этистерон , норэтистерон и ацетат норэтистерона . [24] Однако наблюдался по крайней мере один случай псевдогермафродитизма (вирилизация гениталий), который мог быть вызван норэтинодрелом. [20] δ 4 -изомерный метаболит тиболона демонстрирует резко и непропорционально повышенное сродство к AR по сравнению с норэтистероном и норэтинодрелом (в 5,7–18,5 раза выше, чем у норэтистерона), что указывает на то, что 7α-метильная группа тиболона заметно увеличивает его андрогенная активность и ответственна за более сильные андрогенные эффекты тиболона по сравнению с норэтинодрелом. [21]

Эстрогенная активность

Норэтинодрел, в отличие от большинства прогестинов, но подобно диацетату этинодиола , обладает некоторой эстрогенной активностью. [11] По сравнению с другими 19-нортестостероновыми прогестинами норэтинодрел обладает гораздо более сильной эстрогенной активностью. [5] В тесте Аллена-Дойзи на эстрогенность у животных было обнаружено, что норэтинодрел обладает в 100 раз большей эстрогенной активностью, чем норэтистерон. [3] В то время как норэтистерон практически не имеет сродства к рецепторам эстрогена (ЭР), норэтинодрел демонстрирует некоторое, хотя и очень слабое сродство как к ERα, так и к ERβ (с точки зрения относительной аффинности связывания , 0,7% и 0,22% от сродства эстрадиола , соответственно). [21] [25] Эстрогенная активность 3α- и 3β-гидроксиноретинодрела никогда не оценивалась. [2] Однако, хотя тиболон проявляет такое же сродство к ЭР, как и норэтинодрел, 3α- и 3β-гидроксилированные метаболиты тиболона имеют в несколько раз повышенное сродство к ЭР. [2] [21] Таким образом, 3α- и 3β-гидроксилированные метаболиты норэтинодрела могут также проявлять повышенную эстрогенную активность, и это может объяснить известные эстрогенные эффекты норэтинодрела. [2] [21]

δ 4 -изомер тиболона, как и норэтистерон, практически лишен сродства к ЭР. [21] Ни тиболон, ни его метаболиты не ароматизируются, тогда как трестолон легко ароматизируется аналогично тестостерону и 19-нортестостерону, и по этим причинам маловероятно, что норэтинодрел или его метаболиты, за исключением норэтистерона, также ароматизируются. [26] Таким образом, ароматизация, вероятно, не играет роли в эстрогенной активности тиболона или норэтинодрела. [26] Однако по этому поводу существуют разногласия, и другие исследователи предположили, что тиболон и норэтинодрел могут ароматизироваться в небольших количествах до сильнодействующих эстрогенов ( этинилэстрадиола и его 7α-метилового производного соответственно). [27] [28]

Фармакокинетика

Норэтинодрел быстро всасывается при пероральном приеме и быстро метаболизируется , исчезая из кровообращения в течение 30 минут. [29] [5] Что касается связывания с белками плазмы , норэтинодрел связывается с альбумином и сам не проявляет сродства к глобулину, связывающему половые гормоны , или глобулину, связывающему кортикостероиды . [1] Однако связывание с белками плазмы его метаболитов , таких как норэтистерон , может различаться. [3]

Основными метаболитами норэтинодрела в кровообращении являются 3α-гидроксинорэтинодрел (образующийся 3α-HSDПодсказка: 3α-гидроксистероиддегидрогеназа) и в меньшей степени 3β-гидроксиноретинодрел (образованный 3β-HSDПодсказка: 3β-гидроксистероиддегидрогеназа), а более второстепенными метаболитами норэтинодрела являются норэтистерон (образующийся δ 5-4 -изомеразой ) и, возможно, этинилэстрадиол (образующийся ароматазой или, возможно, другими ферментами цитохрома P450 , скорее всего, монооксигеназами ). [3] [2] [4] [29] Из-за очень короткого периода полувыведения и низкого сродства к рецепторам стероидных гормонов в анализах связывания рецепторов норэтинодрел считается пролекарством , которое быстро трансформируется в свои активные метаболиты в кишечник и печень после перорального применения . [1] [3] [5] [13] Некоторые исследователи заявили, что это именно пролекарство норэтистерона. [1] [3] [13] Однако, по мнению других исследователей, из-за отсутствия исследований недостаточно данных, чтобы однозначно показать, что это так в настоящее время. [13]

Около 1% пероральной дозы норетинодрела обнаруживается в грудном молоке . [6]

Проведен обзор фармакокинетики норэтинодрела . [30]

Химия

Норэтинодрел, также известный как 17α-этинил-δ 5(10) -19-нортестостерон или как 17α-этинилэстр-5(10)-ен-17β-ол-3-он, представляет собой синтетический эстрановый стероид и производное тестостерона . [18] [31] В частности, это производное тестостерона, которое было этинилировано в положении C17α, деметилировано в положении C19 и дегидрировано (т.е. имеет двойную связь ) между положениями C5 и C10). [18] [31] Таким образом, норэтинодрел также является комбинированным производным нандролона (19-нортестостерона) и этистерона (17α-этинилтестостерона). [18] [31] Кроме того, это изомер норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон), в котором двойная связь C4 заменена двойной связью между положениями C5 и C10. [18] [31] По этой причине норэтинодрел также известен как 5(10)-норэтистерон. [18] [31] Немногие другие 19-нортестостероновые прогестины имеют двойную связь C5(10) норэтинодрела, но примеры пар, которые действительно включают тиболон , C7α- метильное производное норэтинодрела (т.е. 7α-метилнорэтинодрела) и норгестерон , виниловый аналог норэтинодрела C17α . [18] [31]

Синтез

Опубликованы результаты химического синтеза норэтинодрела. [31] [30]

История

Норэтинодрел был впервые синтезирован Фрэнком Б. Колтоном из GD Searle & Company в 1952 году, и этому предшествовал синтез норэтистерона Луисом Э. Мирамонтесом и Карлом Джерасси из Syntex в 1951 году . [8] В 1957 году и норэтинодрел, и норэтистерон, в сочетании с местранолом были одобрены в США для лечения нарушений менструального цикла . [15] В 1960 году норэтинодрел в сочетании с местранолом (как Эновид ) был представлен в Соединенных Штатах в качестве первого перорального контрацептива, а комбинация норэтистерона и местранола последовала в 1963 году в качестве второго орального контрацептива. [15] В 1988 году прием Эновида, как и других пероральных контрацептивов, содержащих высокие дозы эстрогена, был прекращен. [32] [33]

Норэтинодрел был впервые изучен при лечении эндометриоза в 1961 году и стал первым прогестином, исследованным для лечения этого заболевания. [17]

Общество и культура

Общие имена

Норэтинодрел – МННПодсказка Международное непатентованное названиепрепарата, в то время как норэтинодрел является его препаратом по стандарту USAN.Подсказка Название, принятое в СШАи БАНПодсказка Утвержденное в Великобритании имя. [6] [16] [18] [31] Он также известен под кодовым названием разработки SC-4642 . [6] [16] [18] [31]

Торговые марки

Норэтинодрел продается отдельно под торговыми марками Энидрел, Оргаметрил и Превисон и в сочетании с местранолом под торговыми марками Коновид, Коновид Е, Энавид, Энавид Е, Эновид, Эновид Е, Норолен и Сингестол. [9]

Доступность

Норэтинодрел больше не доступен ни в одной форме в США [34] и, судя по всему, он по-прежнему не продается ни в одной другой стране. [16] [18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcdefgh Kuhl H (сентябрь 1990 г.). «Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов». Матуритас . 12 (3): 171–97. дои : 10.1016/0378-5122(90)90003-О. ПМИД  2170822.
  2. ^ abcdefghijklm Джин Ю, Дуань Л, Чен М, Пеннинг ТМ, Клостербур HJ (2012). «Метаболизм синтетического прогестагена норэтинодрел человеческими кетостероидредуктазами суперсемейства альдокеторедуктаз». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 129 (3–5): 139–44. дои : 10.1016/j.jsbmb.2011.12.002. ПМК 3303946 . ПМИД  22210085. 
  3. ^ abcdefghijklmnopq Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  4. ^ аб Куль Х (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . J Репродукциимед Эндокринол . 8 (1): 157–177.
  5. ^ abcde Hammerstein J (декабрь 1990 г.). «Пролекарства: преимущество или недостаток?». Американский журнал акушерства и гинекологии . 163 (6, ч. 2): 2198–2203. дои : 10.1016/0002-9378(90)90561-К. ПМИД  2256526.
  6. ^ abcdefghi Sweetman SC, изд. (2009). «Половые гормоны и их модуляторы». Мартиндейл: Полный справочник лекарств (36-е изд.). Лондон: Фармацевтическая пресса. стр. 2120–2121. ISBN 978-0-85369-840-1.
  7. ^ abc Джакер Э, изд. (21 декабря 2013 г.). Прогресс в исследованиях лекарств / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches pharmaceutiques. Биркхойзер. стр. 85–88. ISBN 978-3-0348-7065-8.
  8. ^ abcdefghijk Маркс Л (2010). Сексуальная химия: история противозачаточных таблеток. Издательство Йельского университета. стр. 74–75. ISBN 978-0-300-16791-7.
  9. ^ ab Рабочая группа IARC по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека (1974). Монографии МАИР по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека: половые гормоны (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. п. 88 191. ISBN 9789283212065.
  10. ^ abcd Уильямс Д.А., Фой В.О., Лемке Т.Л. (январь 2002 г.). Принципы медицинской химии Фоя. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 700–. ISBN 978-0-683-30737-5.
  11. ^ abc Runnebaum BC, Рабе Т., Кизель Л. (6 декабря 2012 г.). Женская контрацепция: обновленная информация и тенденции. Springer Science & Business Media. стр. 36–. ISBN 978-3-642-73790-9.
  12. ^ ab Слоан Э (2002). Биология женщин. Cengage Обучение. стр. 426–. ISBN 978-0-7668-1142-3.
  13. ^ abcde Stanczyk FZ (сентябрь 2002 г.). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Обзоры по эндокринным и метаболическим расстройствам . 3 (3): 211–224. дои : 10.1023/А: 1020072325818. PMID  12215716. S2CID  27018468. Хотя нет убедительных доказательств трансформации норэтинодрел в норэтиндрон in vivo , данные тестов на связывание рецепторов и биологических анализов позволяют предположить, что норэтинодрел также является пролекарством.
  14. ^ abc Холлингер, Массачусетс (19 октября 2007 г.). Введение в фармакологию, третье издание. ЦРК Пресс. стр. 160–. ISBN 978-1-4200-4742-4.
  15. ^ abc Равина Е (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. Джон Уайли и сыновья. стр. 190–. ISBN 978-3-527-32669-3.
  16. ^ abcde [1] [ неработающая ссылка ]
  17. ^ ab Thomas EJ, Rock J (6 декабря 2012 г.). Современные подходы к эндометриозу. Springer Science & Business Media. стр. 223–. ISBN 978-94-011-3864-2.
  18. ^ abcdefghij Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г. стр. 1–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  19. ^ УИЛКИНС Л. (март 1960 г.). «Маскулинизация плода женского пола из-за использования перорально вводимых прогестинов». Проблемы врожденных дефектов . Том. 172. стр. 1028–32. дои : 10.1007/978-94-011-6621-8_31. ISBN 978-94-011-6623-2. ПМИД  13844748. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  20. ^ аб Корн Г.В. (1961). «Применение норэтинодрела (эновида) в клинической практике». Может ли Med Assoc J. 84 (11): 584–7. ЧВК 1939348 . PMID  13753182. Псевдогермафродитизм не должен быть проблемой у этих пациентов, поскольку оказывается, что норэтинодрел не обладает андрогенными свойствами, но считается, что Уилкинс обнаружил один такой случай у пациента, который проходил терапию норэтинодрелом. 
  21. ^ abcdefghijk de Gooyer ME, Deckers GH, Schoonen WG, Verheul HA, Kloosterboer HJ (2003). «Профилирование рецепторов и эндокринные взаимодействия тиболона». Стероиды . 68 (1): 21–30. дои : 10.1016/s0039-128x(02)00112-5. PMID  12475720. S2CID  40426061.
  22. ^ Бери Р., Кумар Н., Сэвидж Т., Беналькасар Л., Сундарам К. (ноябрь 1998 г.). «Эстрогенная и прогестагенная активность 7альфа-метил-19-нортестостерона, синтетического андрогена». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 67 (3): 275–283. дои : 10.1016/S0960-0760(98)00114-9. PMID  9879986. S2CID  21302338.
  23. ^ Кистнер Р.В. (1964). «Стероидные соединения с гестагенной активностью». Последипломный мед . 35 (3): 225–32. дои : 10.1080/00325481.1964.11695038. PMID  14129897. Это различие важно клинически, поскольку не сообщалось об андрогенных эффектах (гирсутизме, увеличении клитора, изменении голоса) даже при применении больших доз норэтинодрела (60 мг в день) в течение 9–12 месяцев у пациенток с эндометриозом.
  24. ^ Симпсон Дж.Л., Кауфман Р.Х. (1998). «Влияние эстрогенов, прогестагенов и диэтилстильбестрола на плод». Во Фрейзере И.С. (ред.). Эстрогены и прогестагены в клинической практике (3-е изд.). Лондон: Черчилль Ливингстон. стр. 533–53. ISBN 978-0-443-04706-0.
  25. ^ Койпер Г.Г., Карлссон Б., Грандьен К., Энмарк Э., Хэггблад Дж., Нильссон С., Густафссон Дж.А. (1997). «Сравнение специфичности связывания лигандов и распределения транскриптов в тканях рецепторов эстрогена альфа и бета». Эндокринология . 138 (3): 863–70. дои : 10.1210/endo.138.3.4979 . ПМИД  9048584.
  26. ^ Аб де Гойер М.Э., Опперс-Тиемиссен Х.М., Лейсен Д., Верхёль Х.А., Клоостербур Х.Дж. (март 2003 г.). «Тиболон не преобразуется человеческой ароматазой в 7альфа-метил-17альфа-этинилэстрадиол (7альфа-MEE): анализы с помощью чувствительных биоанализов на эстрогены и андрогены и с помощью LC-MSMS». Стероиды . 68 (3): 235–243. дои : 10.1016/S0039-128X(02)00184-8. PMID  12628686. S2CID  29486350.
  27. ^ Куль Х, Виграц I (август 2007 г.). «Могут ли производные 19-нортестостерона ароматизироваться в печени взрослых людей? Есть ли клинические последствия?». Климактерический . 10 (4): 344–353. дои : 10.1080/13697130701380434. PMID  17653961. S2CID  20759583.
  28. ^ Kloosterboer HJ (апрель 2008 г.). «Тиболон не ароматизируется у женщин в постменопаузе». Климактерический . 11 (2): 175, ответ автора 175-175, ответ автора 176. doi : 10.1080/13697130701752087. PMID  18365860. S2CID  37940652.
  29. ^ аб Зейффарт G (6 декабря 2012 г.). Дозировка лекарств при почечной недостаточности. Springer Science & Business Media. стр. 423–. ISBN 978-94-011-3804-8.
  30. ^ ab Die Gestagene. Спрингер-Верлаг. 27 ноября 2013 г., стр. 15, 285. ISBN. 978-3-642-99941-3.
  31. ^ abcdefghi Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография. Спрингер. стр. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  32. ^ Служба новостей Reuters (15 апреля 1988 г.). «Сирл и еще двое должны прекратить принимать таблетки с высоким содержанием эстрогена» . Пост-отправка Сент-Луиса . стр. 7D . Проверено 29 августа 2009 г.
  33. ^ «Таблетки с высоким содержанием эстрогена исчезнут с рынка» . Сан-Хосе Меркьюри Ньюс . 15 апреля 1988 г. Проверено 29 августа 2009 г.
  34. ^ «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 27 ноября 2016 г.