stringtranslate.com

Норэтистерона ацетат

Норэтистерона ацетат ( НЭТА ), также известный как норэтиндрона ацетат и продаваемый под торговой маркой Primolut-Nor среди прочих, является прогестиновым препаратом, который используется в противозачаточных таблетках , менопаузальной гормональной терапии и для лечения гинекологических расстройств . [1] [2] [3] [4] Лекарство доступно в низкодозовых и высокодозовых формулах и используется отдельно или в сочетании с эстрогеном . [ 5] [4] [6] [7] Он принимается перорально . [6]

Побочные эффекты NETA включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , изменения настроения , угри , повышенный рост волос и другие. [6] NETA является прогестином или синтетическим прогестагеном , и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [1] Он обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. [1] [8] Препарат является пролекарством норэтистерона в организме. [9] [10]

NETA был запатентован в 1957 году и был представлен для медицинского применения в 1964 году. [11] [12] Иногда его называют прогестином «первого поколения». [13] [14] NETA широко продается по всему миру. [4] Он доступен как дженерик . [15]

Медицинское применение

NETA используется в качестве гормонального контрацептива в сочетании с эстрогеном , при лечении гинекологических заболеваний, таких как аномальные маточные кровотечения , и как компонент менопаузальной гормональной терапии для лечения симптомов менопаузы . [4]

Доступные формы

NETA выпускается в форме таблеток для приема внутрь как отдельно, так и в сочетании с эстрогенами, включая эстрадиол , эстрадиола валерат и этинилэстрадиол . [16] [4] Трансдермальные пластыри , содержащие комбинацию 50 мкг/день эстрадиола и 0,14 или 0,25 мг/день NETA, выпускаются под торговыми марками CombiPatch и Estalis. [16] [4]

Ранее препарат NETA был доступен для внутримышечного введения в форме ампул , содержащих 20 мг NETA, 5 мг эстрадиола бензоата , 8 мг эстрадиола валерата и 180 мг тестостерона энантата в масляном растворе под торговой маркой Ablacton для подавления лактации у женщин в послеродовом периоде . [17] [18] [19] [20]

Противопоказания

Побочные эффекты

Побочные эффекты НЭТА включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , изменения настроения , угри , усиленный рост волос и другие. [6]

Передозировка

Взаимодействия

Фармакология

Фармакодинамика

Норэтистерон (17β-деацетил-НЭТА), активная форма НЭТА.

NETA является пролекарством норэтистерона в организме. [9] При пероральном приеме он быстро превращается в норэтистерон эстеразами во время кишечного и первого прохождения через печень метаболизма . [ 10] Таким образом, как пролекарство норэтистерона, NETA имеет по сути те же эффекты, действуя как мощный прогестаген с дополнительной слабой андрогенной и эстрогенной активностью (последняя через его метаболит этинилэстрадиол ). [1] [8]

Прогестагенные эффекты

С точки зрения эквивалентности дозировки, норэтистерон и НЭТА обычно используются в соответствующих дозировках 0,35 мг/день и 0,6 мг/день в качестве контрацептивов, содержащих только прогестаген , и в соответствующих дозировках 0,5–1 мг/день и 1–1,5 мг/день в сочетании с этинилэстрадиолом в комбинированных оральных контрацептивах . [8] И наоборот, эти два препарата использовались примерно в тех же дозировках в менопаузальной гормональной терапии для лечения менопаузальных симптомов . [8] НЭТА имеет примерно на 12% более высокую молекулярную массу, чем норэтистерон, из-за наличия его ацетатного эфира C17β . [2] Было обнаружено, что микронизация НЭТА увеличивает его эффективность в несколько раз у животных и женщин. [21] [22] [23] [24] Доза микронизированного НЭТА для трансформации эндометрия за цикл составляет от 12 до 14 мг, тогда как для немикронизированного НЭТА — от 30 до 60 мг. [21]

Эстрогенные эффекты

Уровни норэтистерона и этинилэстрадиола в течение 24 часов после однократного перорального приема 10 мг НЭТА у женщин в постменопаузе. [25]

NETA метаболизируется в этинилэстрадиол со скоростью от 0,20 до 0,33% в диапазоне доз от 10 до 40 мг. [26] [27] Пиковые уровни этинилэстрадиола при дозе NETA 10, 20 или 40 мг составили 58, 178 и 231 пг/мл соответственно. [26] [27] Для сравнения, доза 30–40 мкг перорального этинилэстрадиола обычно приводит к пиковому уровню этинилэстрадиола от 100 до 135 пг/мл. [27] Таким образом, с точки зрения воздействия этинилэстрадиола, 10–20 мг NETA могут быть эквивалентны 20–30 мкг этинилэстрадиола, а 40 мг NETA могут быть аналогичны 50 мкг этинилэстрадиола. [27] Однако в другом исследовании 5 мг NETA произвели эквивалент 28 мкг этинилэстрадиола (коэффициент конверсии 0,7%), а 10 мг NETA произвели эквивалент 62 мкг этинилэстрадиола (коэффициент конверсии 1,0%). [25] [28] Из-за его эстрогенной активности через этинилэстрадиол высокие дозы NETA были предложены для дополнительного лечения эндометриоза без добавления эстрогена. [26] Образование этинилэстрадиола при высоких дозах НЭТА может увеличить риск венозной тромбоэмболии , но также может уменьшить менструальное кровотечение по сравнению с воздействием только прогестагена. [27] [28]

Антигонадотропные эффекты

NETA оказывает антигонадотропное действие посредством своей прогестагенной активности и может дозозависимо подавлять уровни гонадотропина и половых гормонов у женщин и мужчин. [1] [29] [30] [31] Доза NETA, подавляющая овуляцию , составляет около 0,5 мг/день у женщин. [1] У здоровых молодых мужчин NETA в одиночку в дозе от 5 до 10 мг/день перорально в течение 2 недель подавляла уровень тестостерона с ~527 нг/дл до ~231 нг/дл (–56%). [30]

Химия

NETA, также известный как норэтинилтестостерона ацетат, а также 17α-этинил-19-нортестостерона 17β-ацетат или 17α-этинилэстра-4-ен-17β-ол-3-он 17β-ацетат, является прогестином или синтетическим прогестагеном из группы 19-нортестостерона и синтетическим стероидом эстрана . [2] [5] Это ацетатный эфир C17β норэтистерона. [2] [5] NETA является производным тестостерона с этинильной группой в положении C17α, удаленной метильной группой в положении C19 и ацетатным эфиром , присоединенным в положении C17β. [2] [5] Помимо тестостерона, это комбинированное производное нандролона (19-нортестостерон) и этистерона (17α-этинилтестостерон). [2] [5]

Синтез

Химический синтез NETA был опубликован. [32]

История

Schering AG подала заявку на патент на NETA в июне 1957 года, и патент был выдан в декабре 1960 года. [11] Препарат был впервые выпущен на рынок компанией Parke-Davis под названием Norlestrin в Соединенных Штатах в марте 1964 года. [11] [12] Это была комбинированная формула 2,5 мг NETA и 50 мкг этинилэстрадиола , и была указана как оральное контрацептивное средство . [11] [12] Другие ранние торговые марки NETA, используемые в оральных контрацептивах, включали Minovlar и Anovlar . [11]

Общество и культура

Общие названия

Норэтистерона ацетат — это МННПодсказка Международное непатентованное название, БАНМПодсказка: одобренное британцами имя, и ЯНПодсказка Японское принятое имяNETA, в то время как норэтиндрона ацетат является его USANПодсказка Соединенные Штаты Принятое названиеи УТППодсказка Фармакопея США. [2] [5] [4]

Названия брендов

NETA продается под различными торговыми марками по всему миру, включая Primolut-Nor (основная), Aygestin ( США).Подсказка Соединенные Штаты), Гестакадин, Миллигинон, Моногест, Норлутат ( США).Подсказка Соединенные Штаты, КалифорнияПодсказка Канада), Примолют Н, SH-420 ( ВеликобританияПодсказка Соединенное Королевство), Совэл и Стиптин среди прочих. [2] [5] [4]

Доступность

Соединенные Штаты

NETA продается в Соединенных Штатах в виде высокодозированных пероральных таблеток по 5 мг под торговыми марками Aygestin и Norlutate для лечения гинекологических расстройств. [35] Кроме того, он доступен под большим количеством торговых марок в гораздо более низких дозировках (от 0,1 до 1 мг) в сочетании с эстрогенами, такими как этинилэстрадиол и эстрадиол, в качестве комбинированного перорального контрацептива и для использования в менопаузальной гормональной терапии для лечения менопаузальных симптомов . [7]

Исследовать

NETA изучался на предмет использования в качестве потенциального мужского гормонального контрацептива в сочетании с тестостероном у мужчин. [36]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdef Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324. Архивировано (PDF) из оригинала 22-08-2016 . Получено 06-09-2018 .
  2. ^ abcdefgh J. Elks (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 28 июля 2017 .
  3. ^ Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис США. 2000. с. 750. ИСБН 978-3-88763-075-1. Получено 30 мая 2012 г.
  4. ^ abcdefgh "Norethindrone Monograph for Professionals". Архивировано из оригинала 29-07-2017 . Получено 23-01-2018 .
  5. ^ abcdefgh Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г., стр. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  6. ^ abcd "AYGESTIN® (таблетки норэтиндрона ацетата, USP)" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 10 февраля 2017 г. . Получено 11 июля 2024 г. .
  7. ^ abc "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 16 ноября 2016 г. Получено 27 ноября 2016 г.
  8. ^ abcd Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здравоохранения; Международное агентство по изучению рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия. Всемирная организация здравоохранения. стр. 417–. ISBN 978-92-832-1291-1. Архивировано из оригинала 2023-01-10 . Получено 2016-10-12 . Норэтистерон и его ацетатные и энантатные эфиры являются прогестагенами, которые обладают слабыми эстрогенными и андрогенными свойствами.
  9. ^ ab Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фоя. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1316–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  10. ^ ab Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk FZ (2012). «Гормональный профиль норэтиндрона ацетата: обоснование для дополнительной терапии с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин с эндометриозом». Reprod Sci . 19 (6): 563–71. doi :10.1177/1933719112438061. PMID  22457429. S2CID  2882899.
  11. ^ abcde Лара Маркс (2010). Сексуальная химия: история противозачаточных таблеток. Издательство Йельского университета. С. 73–. ISBN 978-0-300-16791-7.
  12. ^ abc Роберт В. Блум (22 октября 2013 г.). Здоровье подростков: клинические вопросы. Elsevier Science. стр. 216–. ISBN 978-1-4832-7738-7.
  13. ^ Роберт Энтони Хэтчер; Анита Л. Нельсон, доктор медицины (2007). Технология контрацепции. Ardent Media. стр. 195–. ISBN 978-1-59708-001-9. Архивировано из оригинала 2023-01-10 . Получено 2018-02-05 .
  14. ^ Sulochana Gunasheela (14 марта 2011 г.). Практическое управление гинекологическими проблемами. JP Medical Ltd. стр. 31–. ISBN 978-93-5025-240-6. Архивировано из оригинала 9 марта 2023 г. . Получено 5 февраля 2018 г. .
  15. ^ "Доступность дженерика Айгестина". Архивировано из оригинала 2018-08-24 . Получено 2018-02-05 .
  16. ^ ab Джеймс М. Риппе (15 марта 2013 г.). Медицина образа жизни. CRC Press. стр. 280–. ISBN 978-1-4398-4544-8. Архивировано из оригинала 11 июля 2024 . Получено 2 июня 2019 .
  17. ^ A. Labhart (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика. Springer Science & Business Media. стр. 696–. ISBN 978-3-642-96158-8.
  18. ^ FG Sulman (22 октября 2013 г.). Гипоталамический контроль лактации: монографии по эндокринологии. Elsevier Science. стр. 184–. ISBN 978-1-4831-9303-8. Архивировано из оригинала 11 июля 2024 . Получено 2 июня 2019 .
  19. ↑ Уфер, Иоахим (1 января 1978 г.). Hormonterapie in der Frauenheilkunde: Grundlagen und Praxis [ Гормональная терапия в гинекологии: принципы и практика ] (на немецком языке) (5-е изд.). де Грюйтер. ISBN 978-3110066647. OCLC  924728827.
  20. ^ Лекарственные средства. S. Karger. 1975. стр. 128. Архивировано из оригинала 2024-07-11 . Получено 2019-06-11 . 5.5.4 Эстрадиол валерат + бензоат/тестостерон энантат/норэтистерон ацетат (Ablacton). Этот продукт содержит эстрадиол бензоат 5 мг, эстрадиол валерат 8 мг, норэтистерон ацетат 20 мг и тестостерон энантат 180 мг в масляном растворе 1 мл. Вводится внутримышечно.
  21. ^ ab J. Horsky; J. Presl (6 декабря 2012 г.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и терапия. Springer Science & Business Media. стр. 313–. ISBN 978-94-009-8195-9. Архивировано из оригинала 11 января 2023 . Получено 8 декабря 2019 .
  22. ^ Джанет Бразертон (1976). Фармакология половых гормонов. Academic Press. стр. 34. ISBN 978-0-12-137250-7.
  23. ^ Gibian H, Kopp R, Kramer M, Neumann F, Richter H (1968). «Влияние размера частиц на биологическую активность норэтистерона ацетата». Acta Physiol Lat Am . 18 (4): 323–6. PMID  5753386.
  24. ^ He CH, Shi YE, Liao DL, Zhu YH, Xu JQ, Matlin SA, Vince PM, Fotherby K, Van Look PF (май 1990). "Сравнительное перекрестное фармакокинетическое исследование двух типов посткоитальных контрацептивных таблеток, содержащих левоноргестрел". Contraception . 41 (5): 557–67. doi :10.1016/0010-7824(90)90064-3. PMID  2112080.
  25. ^ ab Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (1997). "Преобразование in vivo норэтистерона и норэтистерона ацетата в этинилэтрадиол у женщин в постменопаузе". Contraception . 56 (6): 379–85. doi :10.1016/s0010-7824(97)00174-1. PMID  9494772. [...] было показано, что повторное пероральное введение NET в дозах от 0,5 до 3,0 мг фертильным женщинам вызывало дозозависимое снижение уровня SHBG в сыворотке.24 Следует иметь в виду, что, помимо своей прогестагенной активности, NET характеризуется также выраженной андрогенной частичной активностью, которая оказывает подавляющее действие на синтез SHBG и, следовательно, компенсирует эффекты дополнительного воздействия EE на печень.
  26. ^ abc Sitruk-Ware R, Nath A (февраль 2013 г.). «Характеристики и метаболические эффекты эстрогена и прогестинов, содержащихся в оральных контрацептивах». Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab . 27 (1): 13–24. doi :10.1016/j.beem.2012.09.004. PMID  23384742.
  27. ^ abcde Chu MC, Чжан X, Генцшайн Э, Станчик ФЗ, Лобо РА (июнь 2007 г.). «Образование этинилэстрадиола у женщин при лечении ацетатом норэтиндрона». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 92 (6): 2205–7. дои : 10.1210/jc.2007-0044 . ПМИД  17341557.
  28. ^ ab Vilk Ayalon N, Segev L, Samson AO, Yagel S, Cohen SM, Green T, Hochler H (июнь 2022 г.). «Норетистерон уменьшает вагинальное кровотечение, вызванное противозачаточными таблетками, содержащими только прогестерон». J Clin Med . 11 (12): 3389. doi : 10.3390/jcm11123389 . PMC 9224784. PMID  35743459 . 
  29. ^ Endrikat J, Gerlinger C, Richard S, Rosenbaum P, Düsterberg B (декабрь 2011 г.). «Дозы прогестинов для ингибирования овуляции: систематический обзор доступной литературы и продаваемых во всем мире препаратов». Contraception . 84 (6): 549–57. doi :10.1016/j.contraception.2011.04.009. PMID  22078182.
  30. ^ ab Zitzmann M, Rohayem J, Raidt J, Kliesch S, Kumar N, Sitruk-Ware R, Nieschlag E (май 2017 г.). «Влияние различных прогестинов с трансдермальным тестостероном или без него на уровни гонадотропина для неинвазивной гормональной мужской контрацепции: рандомизированное клиническое исследование». Andrology . 5 (3): 516–526. doi : 10.1111/andr.12328 . PMID  28189123. S2CID  41502711.
  31. ^ Kamischke A, Diebäcker J, Nieschlag E (сентябрь 2000 г.). «Потенциал норэтистерона энантата для мужской контрацепции: фармакокинетика и подавление функции гипофиза и гонад». Clin Endocrinol (Oxf) . 53 (3): 351–8. doi :10.1046/j.1365-2265.2000.01097.x. PMID  10971453. S2CID  70515136.
  32. ^ Умереть Гестаген. Спрингер-Верлаг. 27 ноября 2013 г. с. 14. ISBN 978-3-642-99941-3. Архивировано из оригинала 11 июля 2024 . Получено 19 сентября 2018 .
  33. ^ "Норетистерон". Drugs.com .
  34. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Международное агентство по изучению рака (1 января 1999 г.). Гормональная контрацепция и постменопаузальная гормональная терапия (PDF) . МАИР. стр. 65. ISBN 978-92-832-1272-0.
  35. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 16 ноября 2016 года . Получено 6 декабря 2016 года .
  36. ^ Nieschlag E (2010). "Клинические испытания мужской гормональной контрацепции" (PDF) . Контрацепция . 82 (5): 457–70. doi :10.1016/j.contraception.2010.03.020. PMID  20933120. Архивировано (PDF) из оригинала 2020-12-05 . Получено 2019-12-14 .