stringtranslate.com

Орган-на-чипе

Орган -на-чипе ( OOC ) — это многоканальная 3-D микрожидкостная клеточная культура , интегральная схема (чип), которая имитирует деятельность, механику и физиологическую реакцию всего органа или системы органов . [1] [2] Она представляет собой предмет значительных исследований в области биомедицинской инженерии , точнее, био-MEMS . Сближение лабораторий-на-чипах (LOC) и клеточной биологии позволило изучать физиологию человека в контексте, специфичном для органа. Действуя как более сложная in vitro аппроксимация сложных тканей, чем стандартная клеточная культура , они предоставляют потенциал в качестве альтернативы животным моделям для разработки лекарств и тестирования токсинов.

Хотя многочисленные публикации утверждают, что функции органов были переведены на этот интерфейс, разработка этих микрофлюидных приложений все еще находится в зачаточном состоянии. Органы на чипах различаются по конструкции и подходу у разных исследователей. Органы, которые были смоделированы микрофлюидными устройствами, включают мозг , легкие , сердце , почки , печень , простату , сосуд ( артерию ), кожу , кости , хрящи и многое другое. [3]

Ограничением раннего подхода «орган-на-чипе» является то, что моделирование изолированного органа может упустить важные биологические явления, которые происходят в сложной сети физиологических процессов организма, и что это упрощение ограничивает выводы, которые можно сделать. Многие аспекты последующей микрофизиометрии направлены на устранение этих ограничений путем моделирования более сложных физиологических реакций в точно смоделированных условиях посредством микропроизводства , микроэлектроники и микрофлюидики. [4]

Разработка чипов органов позволила изучить сложную патофизиологию вирусных инфекций человека . Примером может служить платформа чипов печени, которая позволила изучить вирусный гепатит . [5]

Лаборатория на чипе

Лаборатория на чипе — это устройство, которое объединяет одну или несколько лабораторных функций на одном чипе, который занимается обработкой частиц в полых микрофлюидных каналах. Она разрабатывалась более десяти лет. Преимущества обработки частиц в таких малых масштабах включают снижение потребления объема жидкости (меньшие затраты на реагенты, меньше отходов), повышение портативности устройств, повышение контроля процесса (благодаря более быстрым термохимическим реакциям) и снижение затрат на изготовление. Кроме того, микрофлюидный поток полностью ламинарный (т. е. без турбулентности ). Следовательно, практически нет смешивания между соседними потоками в одном полом канале. В конвергенции клеточной биологии это редкое свойство жидкостей было использовано для лучшего изучения сложного поведения клеток, такого как подвижность клеток в ответ на хемотаксические стимулы , дифференциация стволовых клеток , управление аксонами , субклеточное распространение биохимической сигнализации и эмбриональное развитие . [6]

Переход от 3D-моделей клеточных культур к OOC

3D-модели клеточных культур превосходят 2D-системы культивирования, способствуя более высоким уровням клеточной дифференциации и организации тканей . 3D-системы культивирования более успешны, поскольку гибкость гелей ECM допускает изменения формы и межклеточные связи, ранее запрещенные жесткими 2D-субстратами культивирования. Тем не менее, даже лучшие 3D-модели культивирования не могут имитировать клеточные свойства органа во многих аспектах [6] , включая интерфейсы ткань-ткань (например, эпителий и эндотелий сосудов ), пространственно-временные градиенты химических веществ и механически активные микросреды (например, вазоконстрикция артерий и вазодилататорные реакции на перепады температур). Применение микрофлюидики в органах-на-чипах обеспечивает эффективную транспортировку и распределение питательных веществ и других растворимых сигналов по всем жизнеспособным 3D-конструкциям тканей. Органы на чипах называют следующей волной 3D-моделей клеточных культур, которые имитируют биологическую активность, динамические механические свойства и биохимические функции целых живых органов. [7]

Органы

Мозг

Устройства «мозг на чипе» — это устройства, которые позволяют культивировать и манипулировать тканями, связанными с мозгом, посредством микропроизводства и микрофлюидики за счет: 1) улучшения жизнеспособности культуры; 2) поддержки высокопроизводительного скрининга для простых моделей; 3) моделирования физиологии и заболеваний на уровне тканей или органов in vitro / ex vivo и 4) добавления высокой точности и настраиваемости микрофлюидных устройств. [8] [9] Устройства «мозг на чипе» могут охватывать несколько уровней сложности с точки зрения методологии культивирования клеток и могут включать паренхиму мозга и/или ткани гематоэнцефалического барьера [10] . Устройства были созданы с использованием платформ, которые варьируются от традиционной двумерной клеточной культуры до трехмерных тканей в форме органотипических срезов мозга и, в последнее время, органоидов.

Органотипические срезы мозга являются in vitro моделью, которая воспроизводит физиологию in vivo с дополнительной пропускной способностью и оптическими преимуществами, [8] таким образом, хорошо сочетаясь с микрофлюидными устройствами. Срезы мозга имеют преимущества перед первичной клеточной культурой в том, что сохраняется архитектура ткани и все еще могут происходить многоклеточные взаимодействия. [11] [12] Существует гибкость в их использовании, поскольку срезы можно использовать остро (менее чем через 6 часов после сбора среза) или культивировать для последующего экспериментального использования. Поскольку органотипические срезы мозга могут сохранять жизнеспособность в течение недель, они позволяют изучать долгосрочные эффекты. [11] Системы на основе срезов также обеспечивают экспериментальный доступ с точным контролем внеклеточной среды, что делает их подходящей платформой для корреляции заболеваний с невропатологическими результатами. [12] Органотипические срезы мозга можно извлекать и культивировать у нескольких видов животных (например, крыс), а также у людей. [13]

Микрофлюидные устройства были объединены с органотипическими срезами для улучшения жизнеспособности культуры. Стандартная процедура культивирования органотипических срезов мозга (толщиной около 300 микрон) использует полупористые мембраны для создания интерфейса воздух-среда, [14] но эта техника приводит к ограничениям диффузии питательных веществ и растворенных газов. Поскольку микрофлюидные системы вводят ламинарный поток этих необходимых питательных веществ и газов, транспорт улучшается и может быть достигнута более высокая жизнеспособность тканей. [9] В дополнение к сохранению жизнеспособности стандартных срезов, платформы «мозг на чипе» позволили успешно культивировать более толстые срезы мозга (приблизительно 700 микрон), несмотря на значительный транспортный барьер из-за толщины. [15] Поскольку более толстые срезы сохраняют более нативную архитектуру ткани, это позволяет устройствам «мозг на чипе» достигать более « подобных in vivo » характеристик, не жертвуя жизнеспособностью клеток. Микрофлюидные устройства поддерживают высокопроизводительный скрининг и токсикологические оценки как в 2D, так и в срезовых культурах, что приводит к разработке новых терапевтических средств, нацеленных на мозг. [8] Одно устройство смогло провести комбинаторный скрининг препаратов питавастатина и иринотекана при мультиформной глиобластоме (наиболее распространенной форме рака человеческого мозга). [16] Эти подходы к скринингу были объединены с моделированием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), существенного препятствия для преодоления препаратами при лечении мозга, что позволило изучить эффективность препарата через этот барьер in vitro . [17] [18] [19] Микрофлюидные зонды использовались для доставки красителей с высокой региональной точностью, что открыло путь для локальной микроперфузии при применении лекарств. [20] [21] Микрожидкостные модели ГЭБ in vitro воспроизводят трехмерную среду для встроенных клеток (что обеспечивает точный контроль клеточной и внеклеточной среды), воспроизводят сдвиговое напряжение, имеют более физиологически релевантную морфологию по сравнению с двухмерными моделями и обеспечивают легкое включение различных типов клеток в устройство. [22] Поскольку микрожидкостные устройства могут быть спроектированы с оптической доступностью, это также позволяет визуализировать морфологию и процессы в определенных областях или отдельных клетках. Системы «мозг на чипе» могут моделировать физиологию на уровне органов при неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона и рассеянный склероз , более точно, чем с помощью традиционных методов двухмерного и трехмерного культивирования клеток. [23] [24]Возможность моделировать эти заболевания таким образом, чтобы это было показательно для условий in vivo, имеет важное значение для переноса терапий и методов лечения. [9] [8] Кроме того, устройства «мозг на чипе» использовались для медицинской диагностики, например, для обнаружения биомаркеров рака в срезах мозговой ткани. [25]

Устройства типа «мозг на чипе» могут вызывать сдвиговое напряжение в клетках или тканях из-за потока через небольшие каналы, что может привести к повреждению клеток. [9] Эти небольшие каналы также вносят восприимчивость к захвату пузырьков воздуха, которые могут нарушить поток и потенциально вызвать повреждение клеток. [26] Широкое использование PDMS ( полидиметилсилоксана ) в устройствах типа «мозг на чипе» имеет некоторые недостатки. Хотя PDMS дешев, податлив и прозрачен, белки и небольшие молекулы могут поглощаться им и впоследствии высасываться с неконтролируемой скоростью. [9]

Несмотря на прогресс в области микрофлюидных устройств ГЭБ, эти устройства часто слишком сложны в техническом плане, требуют высокоспециализированных установок и оборудования и не способны обнаружить временные и пространственные различия в кинетике транспорта веществ, которые мигрируют через клеточные барьеры. Кроме того, прямые измерения проницаемости в этих моделях ограничены из-за ограниченной перфузии и сложной, плохо определенной геометрии новообразованной микрососудистой сети. [22]

Кишечник

Человеческий «кишечник на чипе» содержит два микроканала, которые разделены гибкой пористой мембраной, покрытой внеклеточным матриксом (ECM), выстланной эпителиальными клетками кишечника: Caco-2, которая широко используется в качестве кишечного барьера. [27] [28] Клетки Caco-2 культивируются в условиях спонтанной дифференциации родительской клетки, аденокарциномы толстой кишки человека , которая представляет собой модель защитных и абсорбционных свойств кишечника. [27] Микроканалы изготовлены из полимера полидиметилсилоксана (PDMS). [28] Для имитации микросреды кишечника разработан поток жидкости, подобный перистальтике. [28] Вызывая всасывание в вакуумных камерах по обе стороны от бислоя основного клеточного канала, создаются циклические механические напряжения растяжения и расслабления, имитирующие поведение кишечника. [28] Кроме того, клетки подвергаются спонтанному морфогенезу и дифференциации ворсинок, что обобщает характеристики кишечных клеток. [28] [29] Под трехмерным каркасом ворсинок клетки не только размножаются, но и метаболическая активность также усиливается. [30] Другим важным игроком в кишечнике являются микробы, а именно кишечная микробиота . Многие виды микробов в кишечной микробиоте являются строгими анаэробами. Для того чтобы совместно культивировать эти непереносимые кислородом анаэробы с благоприятными для кислорода кишечными клетками, разработан полисульфоновый изготовленный «кишечник на чипе». [31] Система поддерживала совместное культивирование эпителиальных клеток толстой кишки, бокаловидных клеток и бактерий Faecalibacterium prausnitzii , Eubacterium rectale и Bacteroides thetaiotaomicron . [31]

Пероральный прием является одним из наиболее распространенных методов введения лекарств. Он позволяет пациентам, особенно амбулаторным, самостоятельно принимать лекарства с минимальной вероятностью возникновения острых лекарственных реакций и в большинстве случаев: без боли. Однако действие препарата в организме может в значительной степени зависеть от эффекта первого прохождения . Кишечник, который играет важную роль в пищеварительной системе человека, определяет эффективность препарата, избирательно поглощая его химические и биологические свойства. [32] Хотя разработка новых лекарств является дорогостоящей и трудоемкой, тот факт, что технология «кишечник-на-чипе» достигает высокого уровня пропускной способности, значительно снизил расходы на исследования и разработки, а также время для новых лекарств. [33]

Несмотря на то, что причина воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) неуловима, его патофизиология включает в себя микробиоту кишечника . [34] Современные методы индукции ВЗК используют воспалительные сигналы для активации Caco-2. Было обнаружено, что кишечный эпителий испытал снижение барьерной функции и повышенную концентрацию цитокинов. [33] Кишечник на чипе позволил провести оценку транспорта, абсорбции и токсичности лекарств, а также потенциальные разработки в изучении патогенеза и взаимодействий в микросреде в целом. [35] Иммунные клетки играют важную роль в опосредовании воспалительных процессов при многих желудочно-кишечных расстройствах, недавняя система «кишечник на чипе» также включает в себя несколько иммунных клеток, например, макрофаги, дендритные клетки и CD4+ Т-клетки в системе. [36] Кроме того, «кишечник на чипе» позволяет проводить тестирование противовоспалительных эффектов видов бактерий. [31]

Чип использовался для моделирования in vitro человеческого радиационного повреждения кишечника, поскольку он воспроизводил повреждения как на клеточном, так и на тканевом уровнях. Повреждения включают, но не ограничиваются: заселением производства слизи, стимулированием притупления ворсинок и деформацией микроворсинок. [37]

Легкое

Схематическое изображение легкого-на-чипе. Мембрана в середине может растягиваться вакуумом в двух боковых камерах.

Легкие-на-чипах разрабатываются с целью улучшения физиологической значимости существующих моделей альвеолярно - капиллярного интерфейса in vitro. [38] Такое многофункциональное микроустройство может воспроизводить ключевые структурные, функциональные и механические свойства человеческого альвеолярно-капиллярного интерфейса (т. е. фундаментальной функциональной единицы живого легкого).

Донгеун Ху из Института биологической инженерии Висса в Гарварде описывает их изготовление системы, содержащей два близко расположенных микроканала, разделенных тонкой (10 мкм) пористой гибкой мембраной из PDMS . [39] Устройство в основном состоит из трех микрофлюидных каналов, и только средний из них удерживает пористую мембрану. Культуральные клетки выращивались по обе стороны мембраны: человеческие альвеолярные эпителиальные клетки с одной стороны и человеческие легочные микрососудистые эндотелиальные клетки с другой.

Компартментализация каналов облегчает не только поток воздуха как жидкости, которая доставляет клетки и питательные вещества к апикальной поверхности эпителия, но и допускает существование разницы давления между средними и боковыми каналами. Во время нормального вдоха в дыхательном цикле человека внутриплевральное давление уменьшается, вызывая расширение альвеол. Когда воздух втягивается в легкие, альвеолярный эпителий и связанный с ним эндотелий в капиллярах растягиваются. Поскольку к боковым каналам подключен вакуум, уменьшение давления приведет к расширению среднего канала, тем самым растягивая пористую мембрану и, следовательно, весь альвеолярно-капиллярный интерфейс. Динамическое движение под давлением за растяжением мембраны, также описываемое как циклическая механическая деформация (оценивается примерно в 10%), значительно увеличивает скорость перемещения наночастиц через пористую мембрану по сравнению со статической версией этого устройства и с системой культивирования Transwell.

Для полной проверки биологической точности устройства необходимо оценить его реакции на уровне всего органа. В этом случае исследователи наносили повреждения клеткам:

Кроме того, исследователи полагают, что потенциальная ценность этой системы легкого-на-чипе поможет в токсикологических приложениях. Исследуя реакцию легких на наночастицы , исследователи надеются узнать больше о рисках для здоровья в определенных средах и исправить ранее упрощенные модели in vitro. Поскольку микрожидкостное легкое-на-чипе может точнее воспроизводить механические свойства живого человеческого легкого, его физиологические реакции будут быстрее и точнее, чем система культивирования Transwell. Тем не менее, опубликованные исследования признают, что реакции легкого-на-чипе пока не полностью воспроизводят реакции нативных альвеолярных эпителиальных клеток.

Сердце

Предыдущие попытки воспроизвести среду сердечной ткани in vivo оказались сложными из-за трудностей при имитации сократимости и электрофизиологических реакций. Такие особенности значительно повысили бы точность экспериментов in vitro.

Микрофлюидика уже внесла свой вклад в эксперименты in vitro на кардиомиоцитах , которые генерируют электрические импульсы, контролирующие частоту сердечных сокращений . [41] Например, исследователи построили массив микрокамер PDMS , совмещенных с датчиками и стимулирующими электродами, в качестве инструмента, который будет электрохимически и оптически контролировать метаболизм кардиомиоцитов. [42] Другая лаборатория на чипе аналогичным образом объединила микрофлюидную сеть в PDMS с плоскими микроэлектродами, на этот раз для измерения внеклеточных потенциалов от отдельных взрослых мышиных кардиомиоцитов. [43]

В описанной конструкции сердца-на-чипе утверждается, что он создал «эффективные средства измерения структурно-функциональных отношений в конструкциях, которые воспроизводят иерархическую тканевую архитектуру ламинарной сердечной мышцы». [44] Этот чип определяет, что выравнивание миоцитов в сократительном аппарате, созданном из сердечной ткани, и профиль экспрессии генов (на который влияют форма и деформация клеточной структуры) вносят вклад в силу, создаваемую при сердечной сократимости. Это сердце-на-чипе представляет собой биогибридную конструкцию: сконструированный анизотропный желудочковый миокард представляет собой тонкую эластомерную пленку .

Процесс проектирования и изготовления этого конкретного микрофлюидного устройства включает в себя сначала покрытие краев стеклянной поверхности лентой (или любой защитной пленкой), например, для контурирования желаемой формы субстрата. Затем наносится слой спин-коута PNIPA . После его растворения защитная пленка снимается, в результате чего получается самостоятельный корпус PNIPA. Заключительные этапы включают спин-коутинг защитной поверхности PDMS поверх покровного стекла и отверждение. Тонкие мышечные пленки (MTF) позволяют конструировать монослои сердечной мышцы на тонкой гибкой подложке PDMS. [45] Для того чтобы правильно засеять культуру 2D-клеток, была использована техника микроконтактной печати для выкладки рисунка «кирпичной стены» фибронектина на поверхности PDMS. После того, как желудочковые миоциты были засеяны на функционализированной подложке, рисунок фибронектина ориентировал их для создания анизотропного монослоя.

После разрезания тонких пленок на два ряда с прямоугольными зубцами и последующего помещения всего устройства в ванну, электроды стимулируют сокращение миоцитов посредством полевой стимуляции – таким образом, изгибая полоски/зубцы в MTF. Исследователи разработали корреляцию между напряжением ткани и радиусом кривизны полосок MTF во время сократительного цикла, подтверждая, что продемонстрированный чип является «платформой для количественной оценки напряжения, электрофизиологии и клеточной архитектуры». [44]

В то время как исследователи сосредоточились на 2D клеточных культурах , [46] [47] [48] 3D клеточные конструкции имитируют среду in vivo [49] и взаимодействия (например, клетка-клетка ), происходящие в организме человека [50] лучше. Следовательно, они считаются перспективными моделями для таких исследований, как токсикология [51] и реакция на лекарства . [50] На основе исследования Чена и соавторов [52] взаимодействия клапанных эндотелиальных / интерстициальных клеток ( V ECs / V ICs ) изучаются с помощью 3D PDMS - стеклянного микрофлюидного устройства с верхним каналом, заполненным V ECs под действием напряжения сдвига , мембраной с равномерными порами и нижним каналом, содержащим V IC - гидрогель . [52] V ECs проверены на сдерживание дифференциации болезненных миофибробластов V IC с усиленным подавлением напряжением сдвига . [52]

Другая PDMS 3D микрожидкостная конструкция сердца на чипе [50] измеряется для генерации от 10% до 15% одноосных циклических механических деформаций . Устройство состоит из клеточной культуры с подвесными столбами для ограждения и отсека приведения в действие со столбами каркаса , чтобы избежать прогиба PDMS , а также имитации сигнала давления сердечного цикла . [50] Микроинженерные сердечные ткани новорожденных крыс ( μECT), стимулированные этой конструкцией, показывают улучшенные синхронные биения, пролиферацию , созревание и жизнеспособность по сравнению с нестимулированным контролем. [50] Наблюдается, что скорость сокращения кардиомиоцитов, полученных из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC-CM), ускоряется при 100-кратном уменьшении изопреналина , лечения блокады сердца, при наличии сигнала электрической стимуляции (+ES) по сравнению с отсутствием ES. [50]

3D микрожидкостные сердце-на-чипах также способствовали исследованию сердечных заболеваний . Например, сердечная гипертрофия и фиброз изучаются с помощью соответствующего уровня биомаркеров механически стимулированных μECT, таких как предсердный натрийуретический пептид (ANP) для первого [53] и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) для последнего. [54] Кроме того, знания об ишемии приобретаются путем наблюдений за потенциалом действия . [55]

Микрофлюидные подходы , используемые для разъединения конкретных механизмов на уровне отдельных клеток и на уровне тканей, становятся все более сложными, как и методы изготовления. Быстрое распространение и доступность недорогой технологии 3D-печати с высоким разрешением революционизируют эту область и открывают новые возможности для создания специфичных для пациента сердечных и сердечно-сосудистых систем. Слияние 3D-печати с высоким разрешением, iPSC, полученных от пациента, с искусственным интеллектом призвано сделать значительные шаги к действительно персонализированному моделированию сердца и, в конечном счете, уходу за пациентами. [56]

Почка

Почечные клетки и нефроны уже были смоделированы с помощью микрофлюидных устройств. «Такие клеточные культуры могут привести к новому пониманию функций клеток и органов и использоваться для скрининга лекарств». [57] Устройство «почка на чипе» имеет потенциал для ускорения исследований, охватывающих искусственную замену утраченной функции почек . В настоящее время диализ требует, чтобы пациенты посещали клинику до трех раз в неделю. Более транспортабельная и доступная форма лечения не только улучшила бы общее состояние здоровья пациента (за счет увеличения частоты лечения), но и весь процесс стал бы более эффективным и переносимым. [58] Исследования искусственной почки стремятся придать устройствам транспортабельность, носимость и, возможно, возможность имплантации с помощью инновационных дисциплин: микрофлюидики, миниатюризации и нанотехнологий. [59]

Нефрон является функциональной единицей почки и состоит из клубочка и канальцевого компонента. [60] Исследователи из Массачусетского технологического института утверждают, что разработали биоискусственное устройство, которое воспроизводит функцию клубочка нефрона, проксимального извитого канальца и петли Генле .

Каждая часть устройства имеет свою уникальную конструкцию, обычно состоящую из двух микроизготовленных слоев, разделенных мембраной. Единственный вход в микрожидкостное устройство предназначен для входящего образца крови . В секции клубочка нефрона мембрана пропускает определенные частицы крови через свою стенку капиллярных клеток, состоящую из эндотелия, базальной мембраны и эпителиальных подоцитов. Жидкость, которая фильтруется из капиллярной крови в пространство Боумена, называется фильтратом или первичной мочой . [61]

В канальцах некоторые вещества добавляются к фильтрату как часть образования мочи, а некоторые вещества реабсорбируются из фильтрата и возвращаются в кровь. Первый сегмент этих канальцев — проксимальный извитой каналец. Именно здесь происходит почти полное всасывание питательных важных веществ. В устройстве этот участок представляет собой просто прямой канал, но частицы крови, поступающие в фильтрат, должны пересечь ранее упомянутую мембрану и слой клеток проксимальных почечных канальцев. Второй сегмент канальцев — это петля Генле, где происходит реабсорбция воды и ионов из мочи. Каналы петли устройства стремятся имитировать противоточный механизм петли Генле. Аналогично, петля Генле требует ряда различных типов клеток, поскольку каждый тип клеток имеет различные транспортные свойства и характеристики. К ним относятся клетки нисходящей конечности , тонкие восходящие клетки конечности, толстые восходящие клетки конечности , клетки кортикальных собирательных трубочек и клетки мозговых собирательных трубочек. [60]

Один из шагов к проверке моделирования микрофлюидным устройством полной фильтрации и реабсорбционного поведения физиологического нефрона будет включать демонстрацию того, что транспортные свойства между кровью и фильтратом идентичны в отношении того, где они происходят и что впускается мембраной. Например, большая часть пассивного транспорта воды происходит в проксимальном канальце и нисходящем тонком колене, или активный транспорт NaCl в основном происходит в проксимальном канальце и толстом восходящем колене. Требования к конструкции устройства требуют, чтобы фракция фильтрации в клубочке варьировалась в пределах 15–20%, или реабсорбция фильтрации в проксимальном извитом канальце варьировалась в пределах 65–70%, и, наконец, концентрация мочевины в моче (собранной на одном из двух выходов устройства) варьировалась в пределах 200–400 мМ. [62]

В одном из недавних отчетов показан биомиметический нефрон на гидрогелевых микрофлюидных устройствах с установлением функции пассивной диффузии. [63] Сложная физиологическая функция нефрона достигается на основе взаимодействия между сосудами и канальцами (оба являются полыми каналами). [64] Однако обычные лабораторные методы обычно фокусируются на 2D-структурах, таких как чашка Петри, которая не может воспроизвести реальную физиологию, происходящую в 3D. Поэтому авторы разработали новый метод изготовления функциональных, выстилающих клетки и проницаемых микроканалов внутри 3D-гидрогеля. Эндотелиальные клетки сосудов и почечные эпителиальные клетки культивируются внутри микроканала гидрогеля и образуют клеточное покрытие для имитации сосудов и канальцев соответственно. Они использовали конфокальный микроскоп для изучения пассивной диффузии одной небольшой органической молекулы (обычно лекарственных средств) между сосудами и канальцами в гидрогеле. Исследование демонстрирует полезный потенциал имитации физиологии почек для регенеративной медицины и скрининга лекарственных средств.

Печень

Схема печеночного чипа [65]
Предлагаемое размещение Liver-Chip в типичном фармацевтическом доклиническом рабочем процессе [65]
Потенциальное финансовое влияние улучшенных доклинических испытаний с использованием печеночных чипов согласно одному исследованию [65]

Печень является основным органом метаболизма и связана с хранением гликогена, распадом эритроцитов, синтезом определенных белков и гормонов, а также детоксикацией . [66] В рамках этих функций ее реакция детоксикации имеет важное значение для разработки новых лекарств и клинических испытаний . Кроме того, из-за своей многофункциональности печень подвержена многим заболеваниям, и заболевания печени стали глобальной проблемой. [67]

Устройства «печень на чипе» используют микрофлюидные методы для моделирования печеночной системы путем имитации сложных печеночных долек , которые включают функции печени. Устройства «печень на чипе» представляют собой хорошую модель, помогающую исследователям работать над дисфункцией и патогенезом печени с относительно низкой стоимостью. Исследователи используют первичные гепатоциты крысы и другие непаренхиматозные клетки. [68] [69] [70] Этот метод совместного культивирования широко изучен и, как доказано, полезен для продления времени выживания гепатоцитов и поддержки выполнения специфических для печени функций. [69] Многие системы «печень на чипе» изготовлены из поли(диметилсилоксана) (PDMS) с несколькими каналами и камерами на основе конкретной конструкции и цели. [68] [69] [70] PDMS используется и стал популярным, потому что у него относительно низкая цена на сырье, и его также легко формовать для микрофлюидных устройств. [71] Но PDMS может поглощать важные сигнальные молекулы, включая белки и гормоны. В печеночных чипсах используются и другие, более инертные материалы, такие как полисульфон или поликарбонат. [72]

Исследование, проведенное учеными Emulate , оценило преимущества использования печеночных чипов для прогнозирования поражений печени, вызванных лекарственными препаратами , что может снизить высокие затраты и время, необходимые для рабочих процессов разработки лекарств / конвейеров , иногда описываемых как «кризис производительности» фармацевтической промышленности . [73] [65] Захер Нале впоследствии изложил 12 «причин, по которым микрофизиологические системы (МПС), такие как органные чипы, лучше подходят для моделирования заболеваний человека». [73]

Одна из разработок Кейна и др. совместно культивирует первичные гепатоциты крысы и фибробласты 3T3-J2 в 8*8-элементном массиве микрофлюидных лунок. [68] Каждая лунка разделена на две камеры. Первичная камера содержит гепатоциты крысы и фибробласты 3T3-J2 и сделана из стекла для адгезии клеток. Каждая из первичных камер соединена с микрофлюидной сетью, которая поставляет метаболический субстрат и удаляет метаболические побочные продукты. Мембрана PDMS толщиной 100 мкм разделяет первичную и вторичную камеры, позволяя вторичную камеру соединять с другой микрофлюидной сетью, которая перфузирует комнатный воздух при температуре 37 °C с 10% углекислого газа и производит воздухообмен для гепатоцитов крысы. Производство мочевины и стационарного белка доказывает жизнеспособность этого устройства для использования в высокопроизводительных исследованиях токсичности. [68]

Другая конструкция от Канга и др. совместно культивирует первичные гепатоциты крысы и эндотелиальные клетки . [69] Сначала создается один канал. Затем гепатоциты и эндотелиальные клетки высаживаются на устройство и разделяются тонким слоем Матригеля между ними. Метаболический субстрат и побочные продукты метаболизма совместно используют этот канал для подачи или удаления. Позже создается двойной канал, и эндотелиальные клетки и клетки гепатоцитов имеют свои собственные каналы для подачи субстрата или удаления побочного продукта. Производство мочевины и положительный результат в тесте на репликацию вируса гепатита В (HBV) показывают его потенциал для изучения гепатотропных вирусов. [69]

Существует несколько других приложений на печени-на-чипе. Лу и др. разработали модель опухоли печени-на-чипе. Биомиметическая опухоль печени -на-чипе на основе децеллюляризованного матрикса печени (DLM)-желатин-метакрилоила (GelMA) оказалась подходящей конструкцией для дальнейших противоопухолевых исследований. [70] Чжоу и др. проанализировали алкогольные повреждения гепатоцитов, а также сигнализацию и восстановление. [74]

Печень-на-чипе показала свой большой потенциал для исследований печени. Будущие цели для устройств печени-на-чипе сосредоточены на воссоздании более реалистичной печеночной среды, включая реагенты в жидкостях, типы клеток, продление времени выживания и т. д. [69]

простата

Восстановление эпителия простаты мотивировано доказательствами, указывающими на то, что он является местом зарождения метастазов рака. [75] [76] Эти системы по сути служат следующим шагом в развитии клеток, культивируемых у мышей, для двух- и впоследствии трехмерного культивирования клеток человека. [77] [6] Разработки PDMS позволили создать микрофлюидные системы, которые предлагают преимущества регулируемой топографии, газообмена и обмена жидкостью , а также простоту наблюдения с помощью обычной микроскопии. [78]

Исследователи из Университета Гренобль-Альпы изложили методологию, которая использует такую ​​микрофлюидную систему в попытке построить жизнеспособную модель эпителия простаты. Подход фокусируется на цилиндрической конфигурации микроканалов, имитирующей морфологию секреторного протока человека, внутри которого расположен эпителий. [79] [80] Различные диаметры микроканалов были оценены для успешного продвижения клеточных культур, и было отмечено, что диаметры 150-400 мкм были наиболее успешными. Более того, клеточная адгезия сохранялась на протяжении всего этого эксперимента, несмотря на введение физического стресса посредством изменений в микрофлюидных токах.

Целью этих конструкций является облегчение сбора простатической жидкости, а также измерение клеточных реакций на изменения микросреды . [81] [82] Кроме того, простата-на-чипе позволяет воссоздавать сценарии метастазирования , что позволяет оценивать кандидаты на лекарственные препараты и другие терапевтические подходы. [83] [84] Масштабируемость этого метода также привлекательна для исследователей, поскольку подход с использованием многоразовой формы обеспечивает низкую стоимость производства. [85]

Кровеносный сосуд

Сердечно-сосудистые заболевания часто вызываются изменениями в структуре и функции мелких кровеносных сосудов. Например, сообщаемые пациентами показатели гипертонии свидетельствуют о том, что этот показатель увеличивается, говорится в отчете Национального обследования здоровья и питания за 2003 год . [86] Микрожидкостная платформа, имитирующая биологическую реакцию артерии, может не только позволить проводить скрининг на основе органов чаще в ходе испытаний по разработке лекарств, но и дать всестороннее понимание основных механизмов, лежащих в основе патологических изменений в мелких артериях, и разработать лучшие стратегии лечения. Аксель Гюнтер из Университета Торонто утверждает, что такие устройства на основе МЭМС могут потенциально помочь в оценке микрососудистого статуса пациента в клинических условиях ( персонализированная медицина ). [87]

Традиционные методы, используемые для изучения внутренних свойств изолированных резистивных сосудов (артериол и мелких артерий с диаметром от 30 мкм до 300 мкм), включают метод миографии давления. Однако такие методы в настоящее время требуют ручного труда квалифицированного персонала и не масштабируются. Артерия-на-чипе могла бы преодолеть некоторые из этих ограничений, разместив артерию на платформе, которая была бы масштабируемой, недорогой и, возможно, автоматизированной в своем производстве.

Разработана микрожидкостная платформа на основе органов в виде лаборатории на чипе, на которой можно закрепить хрупкий кровеносный сосуд, что позволяет изучать факторы, определяющие нарушения работы резистивных артерий.

Микросреда артерии характеризуется окружающей температурой, трансмуральным давлением и концентрацией лекарственных средств в просвете и просвете . Множественные входы из микросреды вызывают широкий спектр механических или химических стимулов на гладкомышечных клетках (ГМК) и эндотелиальных клетках (ЭК), которые выстилают наружные и просветные стенки сосуда соответственно. Эндотелиальные клетки отвечают за высвобождение вазоконстрикторных и вазодилататорных факторов, тем самым изменяя тонус. Сосудистый тонус определяется как степень сужения внутри кровеносного сосуда относительно его максимального диаметра. [88] Патогенные концепции в настоящее время полагают, что тонкие изменения в этой микросреде оказывают выраженное влияние на артериальный тонус и могут серьезно изменить периферическое сосудистое сопротивление . Инженеры, стоящие за этой конструкцией, полагают, что особая сила заключается в ее способности контролировать и моделировать гетерогенные пространственно-временные влияния, обнаруженные в микросреде, тогда как протоколы миографии в силу своей конструкции имеют только установленные гомогенные микросреды. [87] Они доказали, что при доставке фенилэфрина только через один из двух каналов, обеспечивающих приток крови к внешним стенкам, сторона, обращенная к препарату, сжималась гораздо сильнее, чем сторона, противоположная препарату.

Артерия-на-чипе предназначена для обратимой имплантации образца. Устройство содержит сеть микроканалов, область загрузки артерии и отдельную область осмотра артерии. Существует микроканал, используемый для загрузки сегмента артерии, и когда загрузочный колодец запечатан, он также используется в качестве перфузионного канала , чтобы воспроизвести процесс доставки питательных веществ артериальной крови в капиллярное русло в биологической ткани. [89] Другая пара микроканалов служит для фиксации двух концов артериального сегмента. Наконец, последняя пара микроканалов используется для обеспечения скоростей потока суперфузии, чтобы поддерживать физиологическую и метаболическую активность органа путем подачи постоянной поддерживающей среды через аблюминальную стенку. Термоэлектрический нагреватель и терморезистор подключены к чипу и поддерживают физиологические температуры в области осмотра артерии.

Протокол загрузки и закрепления образца ткани в зоне инспекции помогает понять, как этот подход учитывает функции всего органа. После погружения сегмента ткани в загрузочную яму процесс загрузки осуществляется шприцем, извлекающим постоянный расход буферного раствора на дальнем конце загрузочного канала. Это вызывает транспортировку артерии к ее назначенному положению. Это делается с помощью закрытых линий фиксации и суперфузии на входе/выходе. После остановки насоса через один из каналов фиксации подается давление ниже атмосферного. Затем после герметизации загрузочной ямы закрывается второй канал фиксации, который подвергается воздействию давления ниже атмосферного. Теперь артерия симметрично установлена ​​в зоне инспекции, и сегмент ощущает трансмуральное давление. Оставшиеся каналы открываются, и постоянная перфузия и суперфузия регулируются с помощью отдельных шприцевых насосов. [87]

Vessel-on-chips применялись для изучения многих патологических процессов. Например, Алиреза Машаги и его коллеги разработали модель для изучения вирусного геморрагического синдрома, который включает в себя потерю целостности сосудов, вызванную вирусом. Модель использовалась для изучения болезни, вызванной вирусом Эбола , и для изучения препаратов против Эболы. [90] В 2021 году подход был адаптирован для моделирования лихорадки Ласса и демонстрации терапевтических эффектов пептида FX-06 при болезни, вызванной вирусом Ласса. [91]

Кожа

Человеческая кожа является первой линией обороны против многих патогенов и сама может быть подвержена различным заболеваниям и проблемам, таким как рак и воспаление. Таким образом, приложения кожи на чипе (SoC) включают тестирование местных фармацевтических препаратов и косметики, изучение патологии кожных заболеваний и воспалений [92] и «создание неинвазивных автоматизированных клеточных анализов » для проверки наличия антигенов или антител, которые могли бы указывать на наличие патогена. [93] Несмотря на широкий спектр потенциальных применений, относительно мало исследований было посвящено разработке кожи на чипе по сравнению со многими другими органами на чипах, такими как легкие и почки. [94] Такие проблемы, как отсоединение коллагенового каркаса от микроканалов, [94] неполная клеточная дифференциация, [95] и преимущественное использование поли(диметилсилоксана) (PDMS) для изготовления устройств, который, как было показано, вымывает химические вещества в биологические образцы и не может производиться массово [96], препятствуют стандартизации платформы. Еще одной сложностью является изменчивость каркаса клеточной культуры или базового вещества, в котором культивируются клетки, которое используется в устройствах типа «кожа на чипе». В организме человека это вещество известно как внеклеточный матрикс.

Внеклеточный матрикс (ECM) в основном состоит из коллагена, и в моделях SoC были протестированы различные каркасы на основе коллагена. Коллаген имеет тенденцию отсоединяться от микрожидкостного остова во время культивирования из-за сокращения фибробластов . В одном исследовании была предпринята попытка решить эту проблему, сравнив качества коллагеновых каркасов из трех различных животных источников: свиной кожи, крысиного хвоста и утиных лапок. [94] Другие исследования также столкнулись с проблемами отсоединения из-за сокращения, что может быть проблематичным, учитывая, что процесс полной дифференциации кожи может занять до нескольких недель. [94] Проблем с сокращением удалось избежать, заменив коллагеновый каркас на дермальный матрикс на основе фибрина , который не сокращался. [96] Более значительная дифференциация и образование клеточных слоев также были зарегистрированы в микрожидкостной культуре по сравнению с традиционной статической культурой, что согласуется с более ранними выводами об улучшенных взаимодействиях клетка-клетка и клетка-матрикс из-за динамической перфузии или повышенной проницаемости через интерстициальное пространство из-за давления непрерывного потока среды. [8] [97] Считается, что эта улучшенная дифференциация и рост частично являются результатом напряжения сдвига, создаваемого градиентом давления вдоль микроканала из-за потока жидкости, [98] что также может улучшить подачу питательных веществ к клеткам, не прилегающим непосредственно к среде . В статических культурах, используемых в традиционных эквивалентах кожи, клетки получают питательные вещества в среде только посредством диффузии, тогда как динамическая перфузия может улучшить поток питательных веществ через интерстициальное пространство или промежутки между клетками. [98] Было также продемонстрировано, что эта перфузия улучшает образование плотных соединений рогового слоя , жесткого внешнего слоя эпидермиса, который является основным барьером для проникновения поверхностного слоя кожи. [99]

Динамическая перфузия также может улучшить жизнеспособность клеток, что было продемонстрировано путем помещения коммерческого эквивалента кожи в микрожидкостную платформу, что продлило ожидаемую продолжительность жизни на несколько недель. [100] Это раннее исследование также продемонстрировало важность волосяных фолликулов в моделях эквивалента кожи. Волосяные фолликулы являются основным путем в подкожный слой для местных кремов и других веществ, наносимых на поверхность кожи, особенность, которую более поздние исследования часто не учитывали. [100]

В одном исследовании была разработана SoC, состоящая из трех слоев: эпидермиса , дермы и эндотелиального слоя, разделенных пористыми мембранами, для изучения отека , припухлости из-за накопления внеклеточной жидкости, распространенной реакции на инфекцию или травму и важного шага для клеточного восстановления. Было показано, что предварительное нанесение Dex, стероидного крема с противовоспалительными свойствами, уменьшило эту припухлость в SoC. [92]

Эндометрий

Эндометрий был смоделирован с учетом его роли в имплантации и других стадиях беременности . [ 101]

Человек-на-чипе

Исследователи работают над созданием многоканальной 3D- микрофлюидной системы культивирования клеток , которая разделяет микросреды, в которых культивируются 3D-клеточные агрегаты, имитирующие несколько органов в организме. [102] Большинство современных моделей органов на чипе культивируют только один тип клеток, поэтому, хотя они и могут быть подходящими моделями для изучения функций целых органов, системное воздействие препарата на организм человека не подтверждено.

В частности, был разработан интегрированный аналог клеточной культуры (μCCA), включающий клетки легких, метаболизирующие лекарства клетки печени и жировые клетки . Клетки были связаны в двухмерной жидкостной сети с культуральной средой, циркулирующей в качестве заменителя крови, таким образом эффективно обеспечивая систему транспортировки питательных веществ, одновременно удаляя отходы из клеток. [103] «Разработка μCCA заложила основу для реалистичной фармакокинетической модели in vitro и обеспечила интегрированную биомиметическую систему для культивирования нескольких типов клеток с высокой точностью к ситуациям in vivo», - утверждают C. Zhang и др. Они разработали микрожидкостный человек-на-чипе, культивирующий четыре различных типа клеток для имитации четырех человеческих органов: печени, легких, почек и жира. [104] Они сосредоточились на разработке стандартной бессывороточной культуральной среды, которая была бы ценной для всех типов клеток, включенных в устройство. Оптимизированные стандартные среды обычно нацелены на один конкретный тип клеток, тогда как для человека-на-чипе, очевидно, потребуется общая среда (CM). Фактически, они утверждают, что идентифицировали клеточную культуру CM, которая при использовании для перфузии всех клеточных культур в микрофлюидном устройстве поддерживает функциональные уровни клеток. Повышение чувствительности культивируемых in vitro клеток гарантирует валидность устройства, или что любой препарат, введенный в микроканалы, будет стимулировать идентичную физиологическую и метаболическую реакцию клеток образца, как и целых органов у людей.

Была разработана и оценена конструкция «человек на чипе», позволяющая настраивать микрожидкостный транспорт в несколько тканей с использованием одного жидкостного привода для моделирования преддиабетической гипергликемии с использованием тканей печени и поджелудочной железы. [105]

При более обширной разработке таких чипов фармацевтические компании потенциально смогут измерять прямые эффекты реакции одного органа на другой. Например, доставка биохимических веществ будет проверяться, чтобы подтвердить, что, хотя она может принести пользу одному типу клеток, она не ставит под угрозу функции других. Вероятно, уже можно печатать эти органы с помощью 3D-принтеров, но стоимость слишком высока. Разработка биомиметических устройств для всего тела решает главную проблему, которую фармацевтические компании имеют в отношении органов на чипах, а именно изоляцию органов. [ необходима цитата ] Поскольку эти устройства становятся все более и более доступными, сложность конструкции возрастает экспоненциально. Скоро системам придется одновременно обеспечивать механическое возмущение и поток жидкости через кровеносную систему . «Все, что требует динамического контроля, а не только статического контроля, является проблемой», — говорит Такаяма из Мичиганского университета . [106] Эта проблема была частично решена группой тканевой инженерии Линды Гриффит из Массачусетского технологического института. Была разработана сложная многоорганная микросхема, в которой 4, 7 или 10 органов соединены между собой посредством жидкостного управления. [107] Система способна поддерживать функцию этих органов в течение недель.

Замена испытаний на животных

На ранней стадии разработки лекарств животные модели были единственным способом получения данных in vivo, которые могли бы предсказать фармакокинетические реакции человека. Однако эксперименты на животных длительны, дороги и противоречивы. Например, животные модели часто подвергаются механическим или химическим методам, которые имитируют человеческие травмы. Существуют также опасения относительно обоснованности таких животных моделей из-за недостатка межвидовой экстраполяции. [108] Более того, животные модели предлагают очень ограниченный контроль над отдельными переменными, и сбор конкретной информации может быть обременительным.

Поэтому имитация физиологических реакций человека в модели in vitro должна быть более доступной и должна предлагать контроль на клеточном уровне в биологических экспериментах: биомиметические микрофлюидные системы могли бы заменить испытания на животных . Разработка биочипов на основе МЭМС, которые воспроизводят сложные патологические реакции на уровне органов, может произвести революцию во многих областях, включая токсикологию и процесс разработки фармацевтических препаратов и косметики, которые полагаются на испытания на животных и клинические испытания . [109]

Недавно были разработаны физиологически обоснованные системы перфузии in vitro для обеспечения среды культивирования клеток, близкой к среде клеток in vivo. Новые испытательные платформы, основанные на многокамерных перфузионных системах, привлекли значительный интерес в фармакологии и токсикологии. Они направлены на обеспечение среды культивирования клеток, близкой к ситуации in vivo, для более надежного воспроизведения механизмов in vivo или процессов ADME, которые включают его поглощение, распределение, метаболизм и выведение. Перфузируемые системы in vitro в сочетании с кинетическим моделированием являются перспективными инструментами для изучения in vitro различных процессов, вовлеченных в токсикокинетику ксенобиотиков.

Усилия, направленные на разработку микроизготовленных систем культивирования клеток, направленные на создание моделей, которые максимально точно воспроизводят аспекты человеческого тела, и дают примеры, демонстрирующие их потенциальное использование в разработке лекарств, таких как выявление синергических взаимодействий лекарств, а также моделирование многоорганных метаболических взаимодействий. Многокамерные микрофлюидные устройства, особенно те, которые являются физическими представлениями физиологически обоснованных фармакокинетических ( PBPK ) моделей, которые представляют массоперенос соединений в компартментальных моделях тела млекопитающих, могут способствовать улучшению процесса разработки лекарств. Некоторые новые технологии способны измерять несколько биологических процессов в совместной культуре смешанных типов клеток, клеток из разных частей тела, что, как предполагается, обеспечивает большее сходство с моделями in vivo. [110]

Математические фармакокинетические (ФК) модели направлены на оценку профилей концентрации-времени в каждом органе на основе начальной дозы препарата. Такие математические модели могут быть относительно простыми, рассматривая тело как единое отделение, в котором распределение препарата достигает быстрого равновесия после введения. Математические модели могут быть очень точными, когда известны все задействованные параметры. Модели, которые объединяют модели ФК или ПБПК с моделями ПД, могут предсказывать фармакологические эффекты препарата, зависящие от времени. В настоящее время с помощью моделей ПБПК мы можем предсказывать ФК любого химического вещества в организме человека, практически из первых принципов. Эти модели могут быть либо очень простыми, как статистические модели доза-реакция, либо сложными и основанными на системной биологии, в зависимости от преследуемой цели и имеющихся данных. Все, что нам нужно для этих моделей, — это хорошие значения параметров для интересующей молекулы.

Микрофлюидные системы культивирования клеток , такие как аналоги микроклеточных культур (μCCAs), могут использоваться в сочетании с моделями PBPK. Эти уменьшенные устройства μCCAs, называемые также устройствами body-on-a-chip, могут имитировать многотканные взаимодействия в условиях потока жидкости, близких к физиологическим, и с реалистичными соотношениями размеров тканей. Данные, полученные с помощью этих систем, могут использоваться для проверки и уточнения механистических гипотез. Микроизготовление устройств также позволяет нам проектировать их по индивидуальному заказу и правильно масштабировать отсеки органов по отношению друг к другу.

Поскольку устройство может использоваться как с животными, так и с человеческими клетками, оно может способствовать межвидовой экстраполяции. При использовании в сочетании с моделями PBPK устройства позволяют оценить эффективные концентрации, которые могут быть использованы для исследований с животными моделями или прогнозирования реакции человека. При разработке многокамерных устройств представления человеческого тела, такие как в используемых моделях PBPK, могут использоваться для руководства конструкцией устройства в отношении расположения камер и соединений жидкостных каналов для улучшения процесса разработки лекарств, что приводит к повышению успешности клинических испытаний.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Чжан, Боян; Король, Анастасия; Лай, Бенджамин Фук Лун; Радишич, Милица (2018-08-01). «Достижения в области проектирования органов на чипе». Nature Reviews Materials . 3 (8): 257–278. Bibcode : 2018NatRM...3..257Z. doi : 10.1038/s41578-018-0034-7. ISSN  2058-8437. S2CID  69815527.
  2. ^ Бхатия, Сангита Н.; Ингбер, Дональд Э. (2014). «Микрожидкостные органы на чипах». Nature Biotechnology . 32 (8): 760–772. doi :10.1038/nbt.2989. ISSN  1087-0156. PMID  25093883. S2CID  988255.
  3. ^ Ингбер, Дональд Э. (2022-03-25). «Человеческие органы на чипах для моделирования заболеваний, разработки лекарств и персонализированной медицины». Nature Reviews Genetics . 23 (8). Springer Science and Business Media LLC: 467–491. doi :10.1038/s41576-022-00466-9. ISSN  1471-0056. PMC 8951665. PMID 35338360  . 
  4. ^ Wiest, J (январь 2022 г.). «Системная инженерия микрофизиометрии». Organs-on-a-Chip . 4 : 100016. doi :10.1016/j.ooc.2022.100016. S2CID  245970804.
  5. ^ Tang H, Abouleila Y, Si L, Ortega-Prieto AM, Mummery CL, Ingber DE, Mashaghi A (ноябрь 2020 г.). «Человеческие органы на чипах для вирусологии». Trends Microbiol . 28 (11): 934–946. doi :10.1016/j.tim.2020.06.005. PMC 7357975. PMID  32674988 . 
  6. ^ abc Huh D, Hamilton GA, Ingber DE (декабрь 2011 г.). «От 3D-культуры клеток к органам на чипах». Trends in Cell Biology . 21 (12): 745–54. doi :10.1016/j.tcb.2011.09.005. PMC 4386065. PMID  22033488 . 
  7. ^ Moyer MW (март 2011 г.). «Органы на чипе для более быстрой разработки лекарств». Scientific American . 304 (3): 19. doi :10.1038/scientificamerican0311-19a. PMID  21438480.
  8. ^ abcde Bhatia SN, Ingber DE (август 2014). «Микрожидкостные органы на чипах». Nature Biotechnology . 32 (8): 760–72. doi :10.1038/nbt.2989. PMID  25093883. S2CID  988255.
  9. ^ abcde Huang Y, Williams JC, Johnson SM (июнь 2012 г.). «Срез мозга на чипе: возможности и проблемы применения микрофлюидной технологии к неповрежденным тканям». Lab on a Chip . 12 (12): 2103–17. doi :10.1039/c2lc21142d. PMID  22534786.
  10. ^ Сервэ, Брам; Махмуди, Негар; Гаутам, Вини; Тонг, Вэй; Ибботсон, Майкл Р.; Нисбет, Дэвид Р.; Коллинз, Дэвид (август 2024 г.). «Инженерные платформы «мозг на чипе». Nature Reviews Bioengineering . 2 (8): 691–709. doi :10.1038/s44222-024-00184-3. ISSN  2731-6092.
  11. ^ ab Humpel C (октябрь 2015 г.). «Органотипические культуры срезов мозга: обзор». Neuroscience . 305 : 86–98. doi :10.1016/j.neuroscience.2015.07.086. PMC 4699268 . PMID  26254240. 
  12. ^ ab Cho S, Wood A, Bowlby MR (март 2007 г.). «Срезы мозга как модели нейродегенеративных заболеваний и платформы скрининга для выявления новых терапевтических средств». Current Neuropharmacology . 5 (1): 19–33. doi :10.2174/157015907780077105. PMC 2435340 . PMID  18615151. 
  13. ^ Nance EA, Woodworth GF, Sailor KA, Shih TY, Xu Q, Swaminathan G и др. (август 2012 г.). «Плотное покрытие из полиэтиленгликоля улучшает проникновение крупных полимерных наночастиц в ткани мозга». Science Translational Medicine . 4 (149): 149ra119. doi :10.1126/scitranslmed.3003594. PMC 3718558 . PMID  22932224. 
  14. ^ Stoppini L, Buchs PA, Muller D (апрель 1991 г.). «Простой метод органотипических культур нервной ткани». Journal of Neuroscience Methods . 37 (2): 173–82. doi :10.1016/0165-0270(91)90128-m. PMID  1715499. S2CID  25937257.
  15. ^ Рамбани К, Вукасинович Дж, Глезер А, Поттер СМ (июнь 2009 г.). «Культивирование толстых срезов мозга: интерстициальная 3D-микроперфузионная система для повышения жизнеспособности». Журнал методов нейронауки . 180 (2): 243–54. doi :10.1016/j.jneumeth.2009.03.016. PMC 2742628. PMID  19443039 . 
  16. ^ Fan Y, Nguyen DT, Akay Y, Xu F, Akay M (май 2016 г.). «Разработка чипа для диагностики рака мозга для высокопроизводительного скрининга лекарств». Scientific Reports . 6 (1): 25062. Bibcode :2016NatSR...625062F. doi :10.1038/srep25062. PMC 4858657 . PMID  27151082. 
  17. ^ ван дер Хельм М.В., ван дер Меер А.Д., Эйкель Дж.К., ван ден Берг А., Сегеринк Л.И. (2 января 2016 г.). «Микрофлюидная технология «орган-на-чипе» для исследования гематоэнцефалического барьера». Тканевые барьеры . 4 (1): e1142493. дои : 10.1080/21688370.2016.1142493. ПМЦ 4836466 . ПМИД  27141422. 
  18. ^ Griep LM, Wolbers F, de Wagenaar B, ter Braak PM, Weksler BB, Romero IA и др. (февраль 2013 г.). «ГЭБ на чипе: микрожидкостная платформа для механической и биохимической модуляции функции гематоэнцефалического барьера» (PDF) . Biomedical Microdevices . 15 (1): 145–50. doi :10.1007/s10544-012-9699-7. PMID  22955726. S2CID  207098493.
  19. ^ Brown JA, Pensabene V, Markov DA, Allwardt V, Neely MD, Shi M и др. (сентябрь 2015 г.). «Воссоздание физиологии и структуры гематоэнцефалического барьера на чипе: новый нейрососудистый микрожидкостный биореактор». Biomicrofluidics . 9 (5): 054124. doi :10.1063/1.4934713. PMC 4627929 . PMID  26576206. 
  20. ^ Queval A, Ghattamaneni NR, Perrault CM, Gill R, Mirzaei M, McKinney RA, Juncker D (февраль 2010 г.). «Камера и микрожидкостный зонд для микроперфузии органотипических срезов мозга». Lab on a Chip . 10 (3): 326–34. doi :10.1039/b916669f. PMID  20091004.
  21. ^ MacNearney D, Qasaimeh MA, Juncker D (2018-01-26). «Микрофлюидный зонд для органотипической нейронной мозговой ткани и перфузии клеток». Микрофлюидика открытого пространства: концепции, реализации, приложения . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр. 139–154. doi :10.1002/9783527696789.ch8. ISBN 9783527696789.
  22. ^ аб Зидарич, Таня; Градишник, Лидия; Велнар, Томаж (01 апреля 2022 г.). «Астроциты и модели искусственного гематоэнцефалического барьера человека». Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 22 (5): 651–672. дои : 10.17305/bjbms.2021.6943. ISSN  1840-4812. ПМК 9519155 . ПМИД  35366791. 
  23. ^ Park J, Lee BK, Jeong GS, Hyun JK, Lee CJ, Lee SH (январь 2015 г.). «Трехмерный мозг на чипе с интерстициальным уровнем потока и его применение в качестве in vitro модели болезни Альцгеймера». Lab on a Chip . 15 (1): 141–50. doi :10.1039/c4lc00962b. PMID  25317977.
  24. ^ Yi Y, Park J, Lim J, Lee CJ, Lee SH (декабрь 2015 г.). «Центральная нервная система и модели ее заболеваний на чипе». Тенденции в биотехнологии . 33 (12): 762–776. doi :10.1016/j.tibtech.2015.09.007. PMID  26497426.
  25. ^ Fernández-Moreira V, Song B, Sivagnanam V, Chauvin AS, Vandevyver CD, Gijs M и др. (январь 2010 г.). «Биоконъюгированные люминесцентные геликаты лантаноидов как мультиметки для обнаружения биомаркеров рака в лабораторных условиях на чипе». The Analyst . 135 (1): 42–52. Bibcode :2010Ana...135...42F. doi :10.1039/b922124g. PMID  20024180.
  26. ^ Sung JH, Shuler ML (август 2009). «Предотвращение образования пузырьков воздуха в системе микрожидкостной перфузии клеточных культур с использованием микромасштабной пузырьковой ловушки». Biomedical Microdevices . 11 (4): 731–8. doi :10.1007/s10544-009-9286-8. PMID  19212816. S2CID  13314460.
  27. ^ ab Sambuy Y, De Angelis I, Ranaldi G, Scarino ML, Stammati A, Zucco F (январь 2005 г.). «Линия клеток Caco-2 как модель кишечного барьера: влияние факторов, связанных с клетками и культурой, на функциональные характеристики клеток Caco-2». Cell Biology and Toxicology . 21 (1): 1–26. doi :10.1007/s10565-005-0085-6. PMID  15868485. S2CID  125735.
  28. ^ abcde Kim HJ, Huh D, Hamilton G, Ingber DE (июнь 2012 г.). «Человеческий кишечник на чипе, населенный микробной флорой, которая испытывает движения и поток, подобные перистальтике кишечника». Lab on a Chip . 12 (12): 2165–74. doi :10.1039/c2lc40074j. PMID  22434367.
  29. ^ Ким Х. Дж., Ингбер Д. Э. (сентябрь 2013 г.). «Микросреда «кишечника на чипе» побуждает клетки кишечника человека подвергаться дифференциации ворсинок». Интегративная биология . 5 (9): 1130–40. doi :10.1039/c3ib40126j. PMID  23817533.
  30. ^ Shim KY, Lee D, Han J, Nguyen NT, Park S, Sung JH (июнь 2017 г.). «Микрожидкостный кишечник на чипе с трехмерной структурой ворсинок». Biomedical Microdevices . 19 (2): 37. doi :10.1007/s10544-017-0179-y. hdl : 10072/341315 . PMID  28451924. S2CID  24566119.
  31. ^ abc Чжан, Цзяньбо; Хуан, Ю-Джа; Юн, Джун Ён; Кеммитт, Джон; Райт, Чарльз; Шнайдер, Кирстен; Сфабмиксай, Пьер; Эрнандес-Гордилло, Виктор; Холкомб, Стивен Дж.; Бхушан, Бридж; Рохатги, Гар (январь 2021 г.). «Перекрестные помехи первичного барьера слизистой оболочки толстой кишки человека со сверхчувствительной к кислороду Faecalibacterium prausnitzii в непрерывной культуре». Мед . 2 (1): 74–98.е9. doi :10.1016/j.medj.2020.07.001. ISSN  2666-6340. ПМЦ 7839961 . ПМИД  33511375. 
  32. ^ Choe A, Ha SK, Choi I, Choi N, Sung JH (март 2017 г.). «Микрожидкостный чип кишечника и печени для воспроизведения метаболизма первого прохода». Biomedical Microdevices . 19 (1): 4. doi :10.1007/s10544-016-0143-2. ​​PMID  28074384. S2CID  26026623.
  33. ^ ab Beaurivage C, Naumovska E, Chang YX, Elstak ED, Nicolas A, Wouters H и др. (ноябрь 2019 г.). «Разработка модели Gut-On-A-Chip для высокопроизводительного моделирования заболеваний и открытия лекарств». International Journal of Molecular Sciences . 20 (22): 5661. doi : 10.3390/ijms20225661 . PMC 6888156 . PMID  31726729. 
  34. ^ Мацуока К, Канаи Т (январь 2015). «Микробиота кишечника и воспалительные заболевания кишечника». Семинары по иммунопатологии . 37 (1): 47–55. doi :10.1007/s00281-014-0454-4. PMC 4281375. PMID  25420450 . 
  35. ^ Beaurivage C, Kanapekaite A, Loomans C, Erdmann KS, Stallen J, Janssen RA (декабрь 2020 г.). «Разработка человеческого первичного кишечника на чипе для моделирования воспалительных процессов». Scientific Reports . 10 (1): 21475. Bibcode :2020NatSR..1021475B. doi :10.1038/s41598-020-78359-2. PMC 7722760 . PMID  33293676. 
  36. ^ Чжан, Цзяньбо; Хуан, Юйджа; Трапекар, Мартин; Райт, Чарльз; Шнайдер, Кирстен; Кеммит, Джон; Эрнандес-Гордильо, Виктор; Гриффит, Линда; Альм, Эрик; Трампер, Дэвид; Юн, Джун Янг; Брео, Дэвид (2024). «Иммунокомпетентная микрофизиологическая система кишечника человека обеспечивает модуляцию воспаления с помощью Faecalibacterium prausnitzii». npj Биопленки и микробиомы . 10. doi :10.1038/s41522-024-00501-z . PMC 10602192. PMID  37886530 . 
  37. ^ Jalili-Firoozinezhad S, Prantil-Baun R, Jiang A, Potla R, Mammoto T, Weaver JC и др. (февраль 2018 г.). «Моделирование гибели клеток, вызванной радиационным повреждением, и ответных реакций на лекарственные препараты в человеческом Gut-on-a-Chip». Cell Death & Disease . 9 (2): 223. doi :10.1038/s41419-018-0304-8. PMC 5833800 . PMID  29445080. 
  38. ^ Nalayanda DD, Puleo C, Fulton WB, Sharpe LM, Wang TH, Abdullah F (октябрь 2009 г.). «Микрожидкостная модель открытого доступа для функциональных исследований легких на границе раздела воздух-жидкость». Biomedical Microdevices . 11 (5): 1081–9. doi :10.1007/s10544-009-9325-5. PMID  19484389. S2CID  33091691.
  39. ^ Huh D, Matthews BD, Mammoto A, Montoya-Zavala M, Hsin HY, Ingber DE (июнь 2010 г.). «Восстановление функций легких на уровне органов на чипе». Science . 328 (5986): 1662–8. Bibcode :2010Sci...328.1662H. doi :10.1126/science.1188302. PMC 8335790 . PMID  20576885. S2CID  11011310. 
  40. ^ Hermanns MI, Fuchs S, Bock M, Wenzel K, Mayer E, Kehe K и др. (апрель 2009 г.). «Первичная модель человеческого совместного культивирования альвеоло-капиллярного блока для изучения механизмов повреждения периферических легких». Cell and Tissue Research . 336 (1): 91–105. doi :10.1007/s00441-008-0750-1. PMID  19238447. S2CID  25897300.
  41. ^ Franke WW, Borrmann CM, Grund C, Pieperhoff S (февраль 2006 г.). «The area composita of adhering junctions connecting heart muscle cells of infants. I. Molecular definition in intercalated disks of cardiomyocytes by immunityelectron microscopy of desmosomal proteins». European Journal of Cell Biology . 85 (2): 69–82. doi :10.1016/j.ejcb.2005.11.003. PMID  16406610.
  42. ^ Cheng W, Klauke N, Sedgwick H, Smith GL, Cooper JM (ноябрь 2006 г.). «Метаболический мониторинг электрически стимулированной одиночной сердечной клетки в микрожидкостной платформе». Lab on a Chip . 6 (11): 1424–31. doi :10.1039/b608202e. PMID  17066165.
  43. ^ Werdich AA, Lima EA, Ivanov B, Ges I, Anderson ME, Wikswo JP, Baudenbacher FJ (август 2004 г.). «Микрожидкостное устройство для ограничения одного сердечного миоцита в субнанолитровом объеме на плоских микроэлектродах для регистрации внеклеточного потенциала». Lab on a Chip . 4 (4): 357–62. doi :10.1039/b315648f. PMID  15269804.
  44. ^ ab Grosberg A, Alford PW, McCain ML, Parker KK (декабрь 2011 г.). «Ансамбли сконструированных сердечных тканей для физиологических и фармакологических исследований: сердце на чипе». Lab on a Chip . 11 (24): 4165–73. doi :10.1039/c1lc20557a. PMC 4038963. PMID  22072288 . 
  45. ^ Alford PW, Feinberg AW, Sheehy SP, Parker KK (май 2010 г.). «Биогибридные тонкие пленки для измерения сократимости в сконструированных сердечно-сосудистых мышцах». Biomaterials . 31 (13): 3613–21. doi :10.1016/j.biomaterials.2010.01.079. PMC 2838170 . PMID  20149449. 
  46. ^ Maoz BM, Herland A, Henry OY, Leineweber WD, Yadid M, Doyle J и др. (Июнь 2017 г.). «Органы на чипах с комбинированной многоэлектродной решеткой и возможностями измерения трансэпителиального электрического сопротивления». Lab on a Chip . 17 (13): 2294–2302. doi :10.1039/C7LC00412E. PMID  28608907.
  47. ^ Kujala VJ, Pasqualini FS, Goss JA, Nawroth JC, Parker KK (май 2016 г.). «Ламинарный желудочковый миокард на чипе с микроэлектродной матрицей». Journal of Materials Chemistry B . 4 (20): 3534–3543. doi :10.1039/C6TB00324A. PMID  32263387.
  48. ^ Grosberg A, Alford PW, McCain ML, Parker KK (декабрь 2011 г.). «Ансамбли сконструированных сердечных тканей для физиологических и фармакологических исследований: сердце на чипе». Lab on a Chip . 11 (24): 4165–73. doi :10.1039/C1LC20557A. PMC 4038963. PMID  22072288 . 
  49. ^ Ahn S, Ardoña HA, Lind JU, Eweje F, Kim SL, Gonzalez GM и др. (сентябрь 2018 г.). «3D-волоконные каркасы, вдохновленные мидиями, для исследований токсичности инженерных наноматериалов методом «сердце на чипе»». Аналитическая и биоаналитическая химия . 410 (24): 6141–6154. doi :10.1007/s00216-018-1106-7. PMC 6230313. PMID  29744562 . 
  50. ^ abcdef Marsano A, Conficconi C, Lemme M, Occhetta P, Gaudiello E, Votta E и др. (февраль 2016 г.). «Beating heart on a chip: a novel microfluidic platform to generation functional 3D cardio microtissues». Lab on a Chip . 16 (3): 599–610. doi :10.1039/C5LC01356A. PMID  26758922.
  51. ^ Mathur A, Loskill P, Shao K, Huebsch N, Hong S, Marcus SG и др. (март 2015 г.). «Микрофизиологическая система сердца на основе человеческих iPSC для применения в скрининге лекарственных средств». Scientific Reports . 5 (1): 8883. Bibcode :2015NatSR...5E8883M. doi :10.1038/srep08883. PMC 4352848 . PMID  25748532. 
  52. ^ abc Chen MB, Srigunapalan S, Wheeler AR, Simmons CA (июль 2013 г.). «Трехмерная микрожидкостная платформа, включающая гидрогели метакрилированного желатина для изучения физиологических взаимодействий между клетками сердечно-сосудистой системы». Lab on a Chip . 13 (13): 2591–8. doi :10.1039/C3LC00051F. PMID  23525275.
  53. ^ Parsa H, Wang BZ, Vunjak-Novakovic G (сентябрь 2017 г.). «Микрофлюидная платформа для высокопроизводительного исследования патологической гипертрофии сердца». Lab on a Chip . 17 (19): 3264–3271. doi :10.1039/C7LC00415J. PMID  28832065.
  54. ^ Kong M, Lee J, Yazdi IK, Miri AK, Lin YD, Seo J и др. (февраль 2019 г.). «Фиброзное ремоделирование сердца на чипе с динамической механической стимуляцией». Advanced Healthcare Materials . 8 (3): e1801146. doi :10.1002/adhm.201801146. PMC 6546425 . PMID  30609312. 
  55. ^ Liu H, Bolonduro OA, Hu N, Ju J, Rao AA, Duffy BM и др. (апрель 2020 г.). «Модель сердца на чипе с интегрированной вне- и внутриклеточной биоэлектроникой для мониторинга электрофизиологии сердца при острой гипоксии». Nano Letters . 20 (4): 2585–2593. Bibcode : 2020NanoL..20.2585L. doi : 10.1021/acs.nanolett.0c00076 . PMID  32092276. S2CID  211476393.
  56. ^ Бакс, Моник; Торп, Джордан ; Романов, Валентин (2023). «Будущее персонализированной сердечно-сосудистой медицины требует 3D- и 4D-печати, стволовых клеток и искусственного интеллекта». Frontiers in Sensors . 4. doi : 10.3389/fsens.2023.1294721 . ISSN  2673-5067.
  57. ^ Jang KJ, Suh KY (январь 2010 г.). «Многослойное микрофлюидное устройство для эффективного культивирования и анализа клеток почечных канальцев». Lab on a Chip . 10 (1): 36–42. doi :10.1039/b907515a. PMID  20024048.
    • Лора Хоус (26 августа 2009 г.). "Почка на чипе". Химическая биология . Архивировано из оригинала 2012-11-12.
  58. ^ Cruz D, Bellomo R, Kellum JA, de Cal M, Ronco C (апрель 2008 г.). «Будущее экстракорпоральной поддержки». Critical Care Medicine . 36 (4 Suppl): S243-52. doi :10.1097/CCM.0b013e318168e4f6. PMID  18382201. S2CID  7896249.
  59. ^ Ронко С, Дэвенпорт А, Гура В (2011). «Будущее искусственной почки: переход к носимым и миниатюрным устройствам». Nefrologia . 31 (1): 9–16. doi :10.3265/Nefrologia.pre2010.Nov.10758. PMID  21270908.
  60. ^ ab Maton A, Hopkins J, McLaughlin CM, Johnson S, Warner MQ, LaHart D, Wright JD (1993). Биология и здоровье человека . Энглвуд Клиффс, Нью-Джерси.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  61. ^ Koeppen BM, Stanton BA (2001). "Регуляция кислотно-щелочного баланса". . Физиология почек (3-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Mosby Inc. ISBN 9780323012423.
  62. ^ Weinberg E, Kaazempur-Mofrad M, Borenstein J (июнь 2008 г.). «Концепция и вычислительное проектирование биоискусственного нефрона на чипе». Международный журнал искусственных органов . 31 (6): 508–14. doi :10.1177/039139880803100606. PMID  18609503. S2CID  44477687.
  63. ^ Mu X, Zheng W, Xiao L, Zhang W, Jiang X (апрель 2013 г.). «Проектирование трехмерной сосудистой сети в гидрогеле для имитации нефрона». Lab on a Chip . 13 (8): 1612–8. doi :10.1039/c3lc41342j. PMID  23455642.
  64. ^ Eaton DC, Pooler JP (2009). Почечная физиология Вандера . McGraw-Hill.
  65. ^ abcd Юарт, Лорна; Апостолу, Афанасия; Бриггс, Скайлер А.; Карман, Кристофер В.; Чафф, Джейк Т.; Хенг, Энтони Р.; Джадаланнагари, Сушма; Джанарданан, Джешина; Чан, Кён Джин; Джошипура, Саннидхи Р.; Кадам, Махика М.; Канеллиас, Марианна; Куджала, Вилле Дж.; Кулкарни, Гаури; Ле, Кристофер Ю.; Луккези, Каролина; Манатакис, Димитрис В.; Маниар, Кайрав К.; Куинн, Миган Э.; Раван, Джозеф С.; Ризос, Энн Кэтрин; Саулд, Джон ФК; Слиз, Джозайя Д.; Тьен-Стрит, Уильям; Тринидад, Деннис Рамос; Велес, Джеймс; Венделл, Макс; Ирречукву, Оний; Махалингайя, Пратап Кумар; Ингбер, Дональд Э.; Сканнелл, Джек У.; Левнер, Дэниел (6 декабря 2022 г.). «Оценка эффективности и экономический анализ человеческого печеночного чипа для предиктивной токсикологии». Communications Medicine . 2 (1): 154. doi : 10.1038/s43856-022-00209-1 . ISSN  2730-664X. PMC 9727064. PMID 36473994  . 
  66. ^ Элиас Х, Бенгельсдорф Х (1952). «Строение печени позвоночных». Acta Anatomica . 14 (4): 297–337. doi :10.1159/000140715. PMID  14943381.
  67. ^ Уильямс Р. (сентябрь 2006 г.). «Глобальные проблемы заболеваний печени». Гепатология . 44 (3): 521–6. doi :10.1002/hep.21347. PMID  16941687. S2CID  23924901.
  68. ^ abcd Kane BJ, Zinner MJ, Yarmush ML, Toner M (июль 2006 г.). «Функциональные исследования печени в микрожидкостном массиве первичных гепатоцитов млекопитающих». Аналитическая химия . 78 (13): 4291–8. doi :10.1021/ac051856v. PMID  16808435.
  69. ^ abcdef Kang YB, Sodunke TR, Lamontagne J, Cirillo J, Rajiv C, Bouchard MJ, Noh M (декабрь 2015 г.). «Печеночный синусоид на чипе: долгосрочное послойное совместное культивирование первичных гепатоцитов крысы и эндотелиальных клеток на микрожидкостных платформах». Биотехнология и биоинженерия . 112 (12): 2571–82. doi :10.1002/bit.25659. PMID  25994312. S2CID  41351732.
  70. ^ abc Lu S, Cuzzucoli F, Jiang J, Liang LG, Wang Y, Kong M и др. (ноябрь 2018 г.). «Разработка биомиметической модели опухоли печени на чипе на основе децеллюляризованного матрикса печени для тестирования токсичности». Lab on a Chip . 18 (22): 3379–3392. doi : 10.1039/C8LC00852C. hdl : 10397/92937 . PMID  30298144.
  71. ^ Armani D, Liu C, Aluru N (январь 1999). "Re-configurable fluid circuits by PDMS elastomer micromachining". Technical Digest. IEEE International MEMS 99 Conference. Двенадцатая IEEE International Conference on Micro Electro Mechanical Systems (Cat. No.99CH36291) . стр. 222–227. doi :10.1109/MEMSYS.1999.746817. ISBN 0-7803-5194-0. S2CID  2723088.
  72. ^ Доманский, Карел; Инман, Уокер; Серди, Джеймс; Дэш, Аджит; Лим, Мэтью Х.М.; Гриффит, Линда Г. (2010). «Перфузируемый многолуночный планшет для трехмерной инженерии тканей печени». Lab Chip . 10 (1): 51–58. doi :10.1039/B913221J. ISSN  1473-0197. PMC 3972823 . PMID  20024050. 
  73. ^ ab Nahle, Zaher (2022). «Исследование, подтверждающее концепцию, готовое перестроить процесс разработки лекарств». Frontiers in Medical Technology . 4. doi : 10.3389/fmedt.2022.1053588 . PMC 9800902. PMID  36590153 . 
  74. ^ Zhou Q, Patel D, Kwa T, Haque A, Matharu Z, Stybayeva G и др. (декабрь 2015 г.). «Повреждение печени на чипе: микрожидкостные совместные культуры с интегрированными биосенсорами для мониторинга сигнализации клеток печени во время травмы». Lab on a Chip . 15 (23): 4467–78. doi :10.1039/C5LC00874C. PMID  26480303.
  75. ^ Айвич (2019). Разработка микрофлюидной модели предстательной железы человека для исследования рака (магистерская диссертация). Университет Аризоны.
  76. ^ "Ключевые статистические данные по раку простаты: факты о раке простаты". Американское онкологическое общество . Получено 30 апреля 2021 г.
  77. ^ Toivanen R, Shen MM (апрель 2017 г.). «Органогенез простаты: индукция тканей, гормональная регуляция и спецификация типов клеток». Development . 144 (8): 1382–1398. doi :10.1242/dev.148270. PMC 5399670 . PMID  28400434. 
  78. ^ Lutolf MP, Hubbell JA (январь 2005 г.). «Синтетические биоматериалы как поучительные внеклеточные микросреды для морфогенеза в тканевой инженерии». Nature Biotechnology . 23 (1): 47–55. doi :10.1038/nbt1055. PMID  15637621. S2CID  6706970.
  79. ^ Dolega ME, Wagh J, Gerbaud S, Kermarrec F, Alcaraz JP, Martin DK и др. (2014). «Простое изготовление на настольном компьютере закрытых круглых микроканалов обеспечивает трехмерную ограниченную структуру для роста эпителиальных клеток простаты». PLOS ONE . 9 (6): e99416. Bibcode : 2014PLoSO...999416D. doi : 10.1371/journal.pone.0099416 . PMC 4063722. PMID  24945245 . 
  80. ^ Debnath J, Brugge JS (сентябрь 2005 г.). «Моделирование железисто-эпителиальных раков в трехмерных культурах». Nature Reviews. Cancer . 5 (9): 675–88. doi :10.1038/nrc1695. PMID  16148884. S2CID  23134870.
  81. ^ Aaron L, Franco OE, Hayward SW (август 2016 г.). «Обзор анатомии и эмбриологии простаты и этиология доброкачественной гиперплазии простаты». Урологические клиники Северной Америки . 43 (3): 279–88. doi :10.1016/j.ucl.2016.04.012. PMC 4968575. PMID  27476121 . 
  82. ^ Frank SB, Miranti CK (октябрь 2013 г.). «Нарушение путей дифференцировки эпителия простаты и развитие рака простаты». Frontiers in Oncology . 3 : 273. doi : 10.3389/fonc.2013.00273 . PMC 3813973. PMID  24199173 . 
  83. ^ Warlick C, Trock BJ, Landis P, Epstein JI, Carter HB (март 2006 г.). «Отсроченное хирургическое вмешательство против немедленного и исход рака простаты». Журнал Национального института рака . 98 (5): 355–7. doi :10.1093/jnci/djj072. PMC 3477641. PMID  16507832 . 
  84. ^ Manak MS, Varsanik JS, Hogan BJ, Whitfield MJ, Su WR, Joshi N и др. (октябрь 2018 г.). «Микрофлюидный анализ фенотипических биомаркеров живых клеток для стратификации риска онкологических больных с помощью машинного обучения». Nature Biomedical Engineering . 2 (10): 761–772. doi :10.1038/s41551-018-0285-z. PMC 6407716 . PMID  30854249. 
  85. ^ Senn T, Esquivel JP, Lörgen M, Sabaté N, Löchel B (октябрь 2010 г.). «Формование реплик для многоуровневой микро-/наноструктурной репликации». Журнал микромеханики и микроинженерии . 20 (11): 115012. doi :10.1088/0960-1317/20/12/129804. S2CID  137495863.
  86. ^ Хаджар И, Котчен ТА (июль 2003 г.). «Тенденции распространенности, осведомленности, лечения и контроля гипертонии в Соединенных Штатах, 1988-2000 гг.». JAMA . 290 (2): 199–206. doi : 10.1001/jama.290.2.199 . PMID  12851274.
  87. ^ abc Günther A, Yasotharan S, Vagaon A, Lochovsky C, Pinto S, Yang J и др. (сентябрь 2010 г.). «Микрожидкостная платформа для исследования структуры и функции малых артерий». Lab on a Chip . 10 (18): 2341–9. doi :10.1039/c004675b. PMC 3753293. PMID  20603685 . 
  88. ^ Klabunde RE (2011). Концепции сердечно-сосудистой физиологии (2-е изд.). Lippincott, Williams & Wilkins.
  89. ^ Мариеб Н., Хен К. (2006). Анатомия и физиология человека (7-е изд.).
  90. ^ Джунаид А., Тан Х., ван Реувейк А., Абулейла Ю., Вуэльфрот П., ван Дуйнен В., Стам В., ван Зонневельд А.Дж., Ханкемайер Т., Машаги А. (январь 2020 г.). «Синдром геморрагического шока Эбола на чипе». iScience . 23 (1): 100765. Бибкод : 2020iSci...23j0765J. doi : 10.1016/j.isci.2019.100765. ПМК 6941864 . ПМИД  31887664. 
  91. ^ Tang H, Abouleila Y, Mashaghi A (март 2021 г.). «Синдром геморрагического шока Ласса на чипе». Биотехнология и биоинженерия . 118 (3): 1405–1410. doi :10.1002/bit.27636. PMC 7983903. PMID  33241859. 
  92. ^ ab Wufuer M, Lee G, Hur W, Jeon B, Kim BJ, Choi TH, Lee S (ноябрь 2016 г.). "Модель кожи на чипе, имитирующая воспаление, отек и медикаментозное лечение". Scientific Reports . 6 (1): 37471. Bibcode :2016NatSR...637471W. doi :10.1038/srep37471. PMC 5116589 . PMID  27869150. 
  93. ^ Alexander FA, Eggert S, Wiest J (февраль 2018 г.). «Кожа на чипе: измерения трансэпителиального электрического сопротивления и внеклеточного закисления с помощью автоматизированного интерфейса воздух-жидкость». Genes . 9 (2): 114. doi : 10.3390/genes9020114 . PMC 5852610 . PMID  29466319. 
  94. ^ abcd Lee S, Jin SP, Kim YK, Sung GY, Chung JH, Sung JH (июнь 2017 г.). «Конструирование 3D-мультиклеточного микрофлюидного чипа для модели кожи in vitro». Biomedical Microdevices . 19 (2): 22. doi :10.1007/s10544-017-0156-5. PMID  28374277. S2CID  24223520.
  95. ^ Song HJ, Lim HY, Chun W, Choi KC, Sung JH, Sung GY (декабрь 2017 г.). «Изготовление безнасосного микрожидкостного чипа для кожи из различных источников коллагена». Журнал промышленной и инженерной химии . 56 : 375–381. doi :10.1016/j.jiec.2017.07.034.
  96. ^ ab Sriram G, Alberti M, Dancik Y, Wu B, Wu R, Feng Z, Ramasamy S, Bigliardi PL, Bigliardi-Qi M, Wang Z (май 2018 г.). «Человеческая кожа на чипе полной толщины с улучшенным эпидермальным морфогенезом и барьерной функцией». Materials Today . 21 (4): 326–340. doi : 10.1016/j.mattod.2017.11.002 .
  97. ^ Мохаммади М.Х., Хейдари Араги Б., Бейдаги В., Гераили А., Моради Ф., Джафари П., Джанмалеки М., Валенте К.П., Акбари М., Санати-Нежад А. (октябрь 2016 г.). «Платформы «Орган-на-чипе»: моделирование кожных заболеваний с использованием комбинированной тканевой инженерии и микрофлюидных технологий (Adv. Healthcare Mater. 19/2016)». Передовые материалы по здравоохранению . 5 (19): 2454. doi : 10.1002/adhm.201670104 .
  98. ^ ab O'Neill AT, Monteiro-Riviere NA, Walker GM (март 2008 г.). «Характеристика микрожидкостной культуры человеческих эпидермальных кератиноцитов». Cytotechnology . 56 (3): 197–207. doi :10.1007/s10616-008-9149-9. PMC 2553630 . PMID  19002858. 
  99. ^ Рамадан Q, Тинг FC (май 2016). «In vitro микрофизиологическая иммунокомпетентная модель человеческой кожи». Lab on a Chip . 16 (10): 1899–908. doi :10.1039/C6LC00229C. PMID  27098052.
  100. ^ ab Ataç B, Wagner I, Horland R, Lauster R, Marx U, Tonevitsky AG и др. (сентябрь 2013 г.). «Кожа и волосы на чипе: модели кожи in vitro в сравнении с поддержанием тканей ex vivo с динамической перфузией». Lab on a Chip . 13 (18): 3555–61. doi :10.1039/c3lc50227a. PMID  23674126.
  101. ^ Ahn J, Yoon MJ, Hong SH, Cha H, Lee D, Koo HS, Ko JE, Lee J, Oh S, Jeon NL, Kang YJ (сентябрь 2021 г.). «Трехмерный микроинженерный васкуляризированный эндометрий на чипе». Hum Reprod . 36 (10): 2720–2731. doi :10.1093/humrep/deab186. PMC 8450871. PMID  34363466 . 
  102. ^ Luni C, Serena E, Elvassore N (февраль 2014 г.). «Человек на чипе для разработки терапии и фундаментальной науки». Current Opinion in Biotechnology . 25 : 45–50. doi :10.1016/j.copbio.2013.08.015. PMID  24484880.
  103. ^ Виравайдья К, Шулер МЛ (2004). «Включение клеток 3T3-L1 для имитации биоаккумуляции в аналоговом устройстве микромасштабной клеточной культуры для исследований токсичности». Biotechnology Progress . 20 (2): 590–7. doi :10.1021/bp034238d. PMID  15059006. S2CID  32137006.
  104. ^ Чжан Ч, Чжао З, Абдул Рахим НА, ван Ноорт Д, Ю Х (ноябрь 2009 г.). «На пути к человеку на чипе: культивирование нескольких типов клеток на чипе с компартментализированными микросредами». Лаборатория на чипе . 9 (22): 3185–92. doi :10.1039/b915147h. PMID  19865724.
  105. ^ Zandi Shafagh, Reza; Youhanna, Sonia; Keulen, Jibbe; Shen, Joanne X.; Taebnia, Nayere; Preiss, Lena C.; Klein, Kathrin; Büttner, Florian A.; Bergqvist, Mikael; van der Wijngaart, Wouter; Lauschke, Volker M. (26 октября 2022 г.). «Биоинженерные перекрестные помехи поджелудочной железы и печени в микрожидкостном чипе совместного культивирования выявляют сигнатуры метаболического ответа человека при преддиабетической гипергликемии». Advanced Science . 9 (34): 2203368. doi :10.1002/advs.202203368. eISSN  2198-3844. ISSN  2198-3844. PMC 9731722 . PMID  36285680. 
  106. ^ Бейкер М (март 2011 г.). «Модели тканей: живая система на чипе». Nature . 471 (7340): 661–5. Bibcode :2011Natur.471..661B. doi : 10.1038/471661a . PMID  21455183. S2CID  205063351.
  107. ^ Эдингтон, Коллин Д.; Чен, Вэнь Ли Келли; Гейшекер, Эмили; Кассис, Тимоти; Соенксен, Луис Р.; Бхушан, Бридж М.; Фрик, Дункан; Киршнер, Джаред; Маасс, Кристиан; Цамандурас, Николаос; Вальдес, Хорхе (14 марта 2018 г.). «Взаимосвязанные микрофизиологические системы для количественных исследований в области биологии и фармакологии». Научные отчеты . 8 (1): 4530. Бибкод : 2018NatSR...8.4530E. дои : 10.1038/s41598-018-22749-0. ISSN  2045-2322. ПМК 5852083 . ПМИД  29540740. 
  108. ^ Робертс И, Кван И, Эванс П, Хейг С (февраль 2002 г.). «Информируют ли эксперименты на животных о здравоохранении человека? Наблюдения из систематического обзора международных экспериментов на животных по инфузионной терапии». BMJ . 324 (7335): 474–6. doi :10.1136/bmj.324.7335.474. PMC 1122396 . PMID  11859053. 
  109. ^ van de Stolpe A, den Toonder J (сентябрь 2013 г.). «Отчет о встрече на семинаре «Органы на чипах: модели заболеваний человека». Lab on a Chip . 13 (18): 3449–70. doi :10.1039/c3lc50248a. PMID  23645172.
  110. ^ "FluoSphera - Международная конвенция BIO | BIO". www.bio.org . Получено 2023-09-04 .

Внешние ссылки

Викиверситет содержит обучающие ресурсы по теме «Этические медицинские исследования/Альтернативы испытаниям на животных»#Биочип