o -Толуидин производится в промышленности путем нитрования толуола с получением смеси нитротолуолов , в пользу орто-изомера. Эту смесь разделяют путем перегонки. 2-Нитротолуол гидрогенизируют с получением o-толуидина. [2]
Превращение о -толуидина в соль диазония дает доступ к производным 2-бром, 2-циано- и 2-хлортолуола . [3] [4] [5] Также продемонстрировано N-ацетилирование. [6]
Безопасность
LD50 (перорально, крысы) составляет 670 мг/кг. [2]
o -Нитрозотолуол, как предполагается, вызывает рак мочевого пузыря у крыс. [10] [11] [12] Воздействие нитрозотолуола было исследовано в различных степенях на животных. [13] [14] [15] [16]
Канцерогенность
В США о -толуидин был впервые указан в Третьем ежегодном отчете о канцерогенах как «обоснованно ожидаемый как канцероген для человека» в 1983 году на основании достаточных доказательств из исследований на экспериментальных животных. Отчет о канцерогенах (RoC) — это санкционированный Конгрессом США , научно обоснованный отчет по общественному здравоохранению, в котором определяются агенты, вещества, смеси или воздействия в окружающей среде, которые представляют опасность для людей, проживающих в Соединенных Штатах [17] С тех пор были опубликованы другие исследования, связанные с раком, и список о -толуидина был изменен на «известный как канцероген для человека». о -толуидин был особенно связан с раком мочевого пузыря . Это было сделано 31 год спустя в Тринадцатом отчете о канцерогенах (2014). [14] Международное агентство по изучению рака (МАИР) классифицировало о -толуидин как «канцероген для человека (группа 1)». [18]
Метаболизм
о -Толуидин всасывается через дыхательные пути и кожу, а также через желудочно-кишечный тракт . [19] [13] [20] [21]
Метаболизм о -толуидина включает множество конкурирующих активирующих и дезактивирующих путей, включая N - ацетилирование , N - окисление и N - гидроксилирование , а также окисление кольца. [22] 4-гидроксилирование и N -ацетилирование толуидина являются основными метаболическими путями у крыс. Первичный метаболизм о -толуидина происходит в эндоплазматическом ретикулуме . Воздействие о -толуидина усиливает микросомальную активность арилуглеводородгидроксилазы (особенно в почках), НАДФН-цитохром с-редуктазы и содержание цитохрома Р-450. Опосредованное цитохромом Р450 N -гидроксилирование до N -гидрокси- о -толуидина, канцерогенного метаболита, происходит в печени. N -гидрокси- o -толуидин может быть либо метаболизирован в o -нитрозотолуол, либо конъюгирован с глюкуроновой кислотой или сульфатом и транспортирован в мочевой пузырь через кровь. Попав в мочевой пузырь, N -гидрокси- o -толуидин может высвобождаться из конъюгатов в кислой среде мочи, чтобы либо напрямую реагировать с ДНК, либо быть биоактивированным посредством сульфатирования или ацетилирования цитозольными сульфотрансферазами или N -ацетилтрансферазами (предположительно NAT1). [14] Постулируемая активированная форма (основанная на сравнении с другими ароматическими аминами), N -ацетокси- o -толуидин, представляет собой реактивный эфир , который образует электрофильные ионы арилнитрения, которые могут связываться с ДНК . [22] [23] [10] Другие пути активации (пути кольцевого окисления) для ароматических аминов включают катализируемые пероксидазой реакции, которые образуют реактивные метаболиты (хинонимины, образованные из неконъюгированных фенольных метаболитов) в мочевом пузыре. Эти метаболиты могут производить реактивные формы кислорода, что приводит к окислительному повреждению клеток и компенсаторной пролиферации клеток. Поддержка этого механизма исходит из исследований окислительного повреждения ДНК, вызванного метаболитами о-толуидина в культивируемых клетках человека (HL-60), ДНК тимуса теленка и фрагментов ДНК из ключевых генов, которые, как считается, участвуют в канцерогенезе (онкоген c-Ha-ras и ген-супрессор опухолей p53). [24] [25] Также в поддержку этого механизма выступают наблюдения за o-толуидин-индуцированные повреждения ДНК (разрывы цепей) в культивируемых клетках мочевого пузыря человека и клетках мочевого пузыря крыс и мышей, подвергавшихся воздействию о -толуидина in vivo . [26] [27]
Выделение
Основной путь выведения — через мочу , где до трети введенного соединения восстанавливалось в неизмененном виде. Основными метаболитами являются 4-амино- м -крезол и в меньшей степени N -ацетил-4-амино- м -крезол, [20] азокситолуол, о- нитрозотолуол, N -ацетил- о -толуидин, N -ацетил -о- аминобензиловый спирт, антраниловая кислота, N -ацетил-антраниловая кислота, 2-амино- м -крезол, п -гидрокси- о- толуидин. Среди образованных конъюгатов преобладали сульфатные конъюгаты над глюкуронидными в соотношении 6:1.
^ Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга) . Кембридж: Королевское химическое общество . 2014. стр. 669. doi :10.1039/9781849733069-FP001 (неактивен 2024-06-22). ISBN 978-0-85404-182-4. Названия «толуидин», «анизидин» и «фенетидин», для которых о- , м- и п- использовались для различения изомеров, и «ксилидин», для которого использовались числовые локанты, такие как 2,3-, больше не рекомендуются, как и соответствующие префиксы «толуидин», «анизидино», «фенетидин» и «ксилидино».{{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июнь 2024 г. ( ссылка )
^ Банк данных по опасным веществам (HSDB, онлайн-база данных) . Национальная программа токсикологической информации. Национальная медицинская библиотека, Бетесда, Мэриленд: Министерство здравоохранения и социальных служб США. 1997.
^ Клейтон, ГД; Клейтон, ФЭ, ред. (1981). Промышленная гигиена и токсикология Патти . Т. 2А (3-е перераб. изд.). Нью-Йорк: John Wiley & Sons.
^ Бирниер, Г.; Нойманн, Х. (1988). «Биомониторинг ароматических аминов. II: Связывание гемоглобина с некоторыми моноциклическими ароматическими аминами». Arch. Toxicol . 62 (2–3): 110–115. doi :10.1007/BF00570128. PMID 3196145. S2CID 33391149.
^ ab English, JC; Bhat, VS; Ball, GL; CJ, McLellan (2012). «Установление общей допустимой концентрации о-толуидина в питьевой воде с учетом воздействия на ранней стадии жизни и восприимчивости». Regul. Toxicol. Pharmacol . 64 (2): 269–284. doi :10.1016/j.yrtph.2012.08.011. PMID 22940434.
^ Эйер, П. (1983). «Красная клетка как чувствительная мишень для активированных токсичных ариламинов». Токсикология при использовании, неправильном использовании и злоупотреблении продуктами питания, лекарствами и химикатами . Архивы токсикологии, приложение. Том 6. стр. 3–12. doi :10.1007/978-3-642-69083-9_1. ISBN978-3-540-12392-7. PMID 6578736.
^ Хехт, СС; Эль-Баюми, К.; Ривенсон, А.; Фиала, Э. (1983). «Биологический анализ канцерогенности 1,2-диметил-4-нитрозобифенила, о- нитрозотолуола, нитрозобензола и соответствующих аминов у сирийских золотистых хомяков». Cancer Lett . 20 (3): 349–354. doi :10.1016/0304-3835(83)90034-4. PMID 6627231.
^ ab Hiles, RC; Abdo, KM (1990). "5. орто -толуидин". В Buhler, DR; Reed, DJ (ред.). Растворители азота и фосфора (2-е изд.). Elsevier. стр. 202–207.
^ abc "o-Toluidine" (PDF) . Отчет о канцерогенах (13-е изд.). Национальный институт здравоохранения США.
^ Грегг, Н.; и др. (1998). о-толуидин . Всемирная организация здравоохранения. стр. 5–22. ISBN92-4-153007-3.(Классификация NLM: QV 235.)
^ Рубино, ГФ; Скансетти, Г.; Пиолатто, Г.; Фира, Э. (1982). «Канцерогенный эффект ароматических аминов: эпидемиологическое исследование роли о -толуидина и 4,4′-метиленбис(2-метиланилина) в индуцировании рака мочевого пузыря у человека». Env. Res . 27 (2): 241–254. Bibcode :1982ER.....27..241R. doi :10.1016/0013-9351(82)90079-2. PMID 7084156.
^ Бервелл, SM (2014). Отчет о канцерогенах (13-е изд.).
^ Монографии МАИР . Получено 13 июня 2016 г.{{cite book}}: |website=проигнорировано ( помощь )
^ Чивер, К.; Ричардс, Д.; Плотник, Х. (1980). «Метаболизм о- , м- и п -толуидина у взрослых самцов крыс». Toxicol. Appl. Pharmacol . 56 (3): 361–369. doi :10.1016/0041-008x(80)90069-1. PMID 7222020.
^ ab Son, OS; Everett, DW; Fiala, ES (1980). «Метаболизм o- [метил- 14 C]толуидина у крысы F344». Xenobiotica . 10 (7–8): 457–468. doi :10.3109/00498258009033781. PMID 7445517.
^ Брок, В. Дж.; Хандли, С. Г.; Лидер, П. Х. (1990). «Связывание макромолекул печени и распределение орто- и паратолуидина в тканях у крыс». Toxicol. Lett . 54 (2–3): 317–325. doi :10.1016/0378-4274(90)90199-v. PMID 1701932.
^ ab Ридель, К.; Шерер, Г.; Энгл, Дж.; Хагедорн, Х.В.; Трикер, А.Р. (2006). «Определение трех канцерогенных ароматических аминов в моче курильщиков и некурящих». J. Anal. Toxicol . 30 (3): 187–195. doi : 10.1093/jat/30.3.187 . PMID 16803653.
^ Кадлубар, ФФ; Бадави, АФ (1995). «Генетическая восприимчивость и образование аддуктов канцероген-ДНК при канцерогенезе мочевого пузыря человека». Toxicol. Lett . 82–83: 627–632. doi :10.1016/0378-4274(95)03507-9. PMID 8597119.
^ Ohkuma, YY; Hiraku, S.; Oikawa, S.; Yamashita, N.; Murata, M.; Kawanishi, S. (1999). «Различные механизмы окислительного повреждения ДНК двумя метаболитами канцерогенного о -толуидина». Arch. Biochem. Biophys . 372 (1): 97–106. doi :10.1006/abbi.1999.1461. PMID 10562421.
^ Ватанабэ, C; Эгами, T; Мидорикава, K.; Хираку, Y.; Ойкава, S.; Каваниси, S; Мурата, M. (2010). «Повреждение ДНК и эстрогенная активность, вызванные загрязнителем окружающей среды 2-нитротолуолом и его метаболитом». Environ. Health Prev. Med . 15 (5): 319–326. doi :10.1007/s12199-010-0146-1. PMC 2921039. PMID 21432561 .
^ Роббиано, Л.; Карроццино, Р.; Бачигалупо, М.; Корбу, К.; Брамбилла, Г. (2002). «Корреляция между индукцией фрагментации ДНК в клетках мочевого пузыря крыс и людей и тканеспецифической канцерогенной активностью». Токсикология . 179 (1–2): 115–128. doi :10.1016/s0300-483x(02)00354-2. PMID 12204548.
^ Sekihashi, K.; Yamamoto, A.; Matsumura, Y.; Ueno, S.; Watanabe-Akanuma, M.; Kassie, F; Knasmuller, S.; Tsuda, S.; Sasaki, YF (2002). «Сравнительное исследование множественных органов мышей и крыс в кометном анализе». Mutat. Res . 517 (1–2): 53–75. doi :10.1016/s1383-5718(02)00034-7. PMID 12034309.
^ Рёта Хигучи; Тацуки Фуками; Мики Накадзима; Цуёси Ёкой (2013). «Метгемоглобинемия, вызванная прилокаином и лидокаином, вызвана метаболической активацией, опосредованной человеческой карбоксилэстеразой, CYP2E1 и CYP3A4». Drug Metab. Dispos . 41 (6): 1220–1230. doi :10.1124/dmd.113.051714. PMID 23530020. S2CID 9741909.
^ Медеталибейоглу А.; Коч Э.С.; Беяз О.; Эдизер А. (2020). «Метгемоглобинемия, индуцированная прилокаином». Представитель компании Acute Med . 3 (2): 25-28. дои : 10.1159/000508403 .