Дифтерия – инфекция , вызываемая бактерией Corynebacterium diphtheriae . [2] Большинство инфекций протекают бессимптомно или имеют легкое клиническое течение , но при некоторых вспышках летальность приближается к 10%. [1] Признаки и симптомы могут варьироваться от легких до тяжелых, [1] и обычно появляются через два-пять дней после заражения. [2] Симптомы часто развиваются постепенно, начиная с боли в горле и лихорадки . [1] В тяжелых случаях в горле появляется серое или белое пятно, [2] [1] которое может блокировать дыхательные пути и вызывать лающий кашель, подобный тому, что наблюдается при крупе . [1] Шея также может отекать частично из-за увеличения лицевых лимфатических узлов . [2] Дифтерия может также поражать кожу, глаза или половые органы и вызывать [2] [1] осложнения, включая миокардит (который сам по себе может привести к нарушению сердечного ритма ), воспаление нервов (что может привести к параличу) . ), проблемы с почками и проблемы с кровотечением из-за низкого уровня тромбоцитов . [2]
Дифтерия обычно передается между людьми при прямом контакте, воздушно-капельным путем или при контакте с зараженными предметами . [2] [5] Также возможны бессимптомная передача и хроническая инфекция. [2] Различные штаммы C. diphtheriae являются основной причиной изменчивости летальности, [2] поскольку летальность и сами симптомы вызваны экзотоксином , продуцируемым бактериями. [1] Диагноз часто можно поставить на основании внешнего вида зева с подтверждением микробиологического посева . [1] Предыдущая инфекция может не защитить от инфекции. [1]
Вакцина против дифтерии эффективна для профилактики и доступна в различных формах. [2] В детстве рекомендуется вводить три или четыре дозы вместе с вакциной против столбняка и коклюша . [2] Дополнительные дозы вакцины против дифтерии и столбняка рекомендуются каждые десять лет. [2] Защиту можно проверить, измерив уровень антитоксина в крови. [2] Дифтерию можно предотвратить у лиц, подвергшихся воздействию, а также лечить антибиотиками эритромицином или бензилпенициллином . [2] В тяжелых случаях иногда требуется трахеотомия, чтобы открыть дыхательные пути . [1]
В 2015 году во всем мире было официально зарегистрировано 4500 случаев по сравнению с почти 100 000 в 1980 году. [3] Считается, что около миллиона случаев в год происходило до 1980-х годов. [1] В настоящее время дифтерия чаще всего встречается в странах Африки к югу от Сахары , Индии и Индонезии . [1] [6] В 2015 году это привело к 2100 смертям по сравнению с 8000 смертей в 1990 году. [4] [7] В районах, где это все еще распространено, больше всего страдают дети. [1] В развитых странах это заболевание встречается редко из-за широкого распространения вакцинации , но может возникнуть снова, если уровень вакцинации снизится. [1] [8] В Соединенных Штатах в период с 1980 по 2004 год было зарегистрировано 57 случаев. [2] Смерть наступает у 5–10% тех, кому поставлен диагноз. [2] Заболевание было впервые описано в V веке до нашей эры Гиппократом . [2] Бактерия была идентифицирована в 1882 году Эдвином Клебсом . [2]
Симптомы дифтерии обычно появляются через два-семь дней после заражения. К ним относятся лихорадка 38 ° C (100,4 ° F) или выше; озноб; усталость ; синюшная окраска кожи ( цианоз ); больное горло; охриплость голоса ; кашель ; головная боль; Трудность глотания; болезненное глотание; затрудненное дыхание ; учащенное дыхание; зловонные и кровавые выделения из носа; и лимфаденопатия . [9] [10] В течение двух-трех дней дифтерия может разрушить здоровые ткани дыхательной системы. Мертвая ткань образует толстый серый налет, который может накапливаться в горле или носу. Это толстое серое покрытие называется «псевдомембраной». Он может покрывать ткани носа, миндалин, голосового аппарата и горла, из-за чего становится очень трудно дышать и глотать. [11] Симптомы могут также включать сердечные аритмии , миокардит , паралич черепных и периферических нервов. [12]
Дифтерия гортани может привести к характерному отеку шеи и горла или «бычьей шее». Опухшее горло часто сопровождается серьезным респираторным заболеванием, характеризующимся резким или «лающим» кашлем, стридором , охриплостью голоса и затрудненным дыханием; и исторически его называли по-разному: «дифтерийный круп», [13], «истинный круп», [14] [15] или иногда просто «круп». [16] Дифтерийный круп встречается крайне редко в странах, где общепринята вакцинация против дифтерии . В результате термин « круп » в настоящее время чаще всего относится к несвязанному вирусному заболеванию, которое вызывает аналогичные, но более легкие респираторные симптомы. [17]
Передача дифтерии от человека к человеку обычно происходит воздушно-капельным путем, когда инфицированный человек кашляет или чихает. Вдыхание частиц, выделяемых зараженным человеком, приводит к заражению. [18] Контакт с любыми поражениями на коже также может привести к передаче дифтерии, но это случается редко. [19] Могут возникнуть и косвенные инфекции. Если инфицированный человек прикасается к поверхности или предмету, бактерии могут остаться жизнеспособными. Кроме того, некоторые данные указывают на то, что дифтерия может быть зоонозной , но это еще не подтверждено. У некоторых животных была обнаружена Corynebacterium Ulcerans , что позволяет предположить зоонозный потенциал. [20]
Дифтерийный токсин (ДТ) вырабатывается только C. diphtheriae , зараженным определенным типом бактериофага . [21] [22] Токсиногенность определяется фаговой конверсией (также называемой лизогенной конверсией ); т.е. способность бактерии производить изменения DT вследствие заражения конкретным фагом. DT кодируется геном tox . Штаммы коринефага представляют собой либо tox + (например, коринефаг β), либо tox - (например, коринефаг γ). Ген токса интегрируется в бактериальный геном. [23] Хромосома C. diphtheriae имеет два разных, но функционально эквивалентных сайта прикрепления бактерий (attB) для интеграции β-профага в хромосому.
Предшественником дифтерийного токсина является белок с молекулярной массой 60 кДа . Некоторые протеазы, такие как трипсин, избирательно расщепляют DT с образованием двух пептидных цепей: аминоконцевого фрагмента А (DT-A) и карбоксильного концевого фрагмента B (DT-B), которые удерживаются вместе дисульфидной связью . [23] DT-B представляет собой субъединицу узнавания, которая обеспечивает проникновение DT в клетку-хозяина путем связывания с EGF-подобным доменом гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста на поверхности клетки. Это сигнализирует клетке о необходимости интернализировать токсин внутри эндосомы посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза . Внутри эндосомы DT расщепляется трипсиноподобной протеазой на DT-A и DT-B. Кислотность эндосомы заставляет DT-B создавать поры в мембране эндосомы, тем самым катализируя высвобождение DT-A в цитоплазму . [23]
Фрагмент А ингибирует синтез новых белков в пораженной клетке, катализируя АДФ-рибозилирование фактора элонгации EF-2 — белка , который необходим для стадии трансляции синтеза белка. Это АДФ-рибозилирование включает перенос АДФ-рибозы от НАД+ к остатку дифтамида (модифицированного гистидина ) в белке EF-2. Поскольку EF-2 необходим для перемещения тРНК из A-сайта в P-участок рибосомы во время трансляции белка, ADP-рибозилирование EF-2 предотвращает синтез белка. [24]
АДФ-рибозилирование EF-2 можно обратить вспять при введении высоких доз никотинамида (форма витамина B 3 ), поскольку это один из конечных продуктов реакции, а большие количества направляют реакцию в противоположном направлении. [25]
Текущее определение клинического случая дифтерии, используемое Центрами по контролю и профилактике заболеваний США , основано как на лабораторных, так и на клинических критериях.
Эмпирическое лечение обычно следует начинать у пациентов с высоким подозрением на дифтерию.
Вакцинацию против дифтерии обычно делают младенцам в виде комбинированной вакцины, например вакцины АКДС (дифтерия, коклюш , столбняк ). Пятивалентные вакцины , которые одновременно вакцинируют против дифтерии и четырех других детских болезней, часто используются в программах профилактики заболеваний в развивающихся странах такими организациями, как ЮНИСЕФ . [26]
Заболевание может оставаться управляемым, но в более тяжелых случаях лимфатические узлы на шее могут опухать, а дыхание и глотание затрудняются. Людям на этой стадии следует немедленно обратиться за медицинской помощью, поскольку обструкция горла может потребовать интубации или трахеотомии . Нарушения сердечного ритма могут возникнуть на ранних стадиях заболевания или через несколько недель и могут привести к сердечной недостаточности . Дифтерия также может вызвать паралич глаз, шеи, горла или дыхательных мышц. Пациентов с тяжелыми случаями помещают в отделение интенсивной терапии больницы и вводят дифтерийный антитоксин (состоящий из антител , выделенных из сыворотки лошадей, зараженных дифтерийным токсином). [27] Поскольку антитоксин не нейтрализует токсин, который уже связан с тканями, отсрочка его введения увеличивает риск смерти. Таким образом, решение о назначении дифтерийного антитоксина основывается на клиническом диагнозе и не требует лабораторного подтверждения. [28]
Не было продемонстрировано влияние антибиотиков на заживление местной инфекции у больных дифтерией, получавших антитоксин. Антибиотики используются у пациентов или носителей для искоренения C. diphtheriae и предотвращения его передачи другим людям. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют [29] либо:
В случаях, когда инфекция выходит за рамки инфекции горла, дифтерийный токсин распространяется через кровь и может привести к потенциально опасным для жизни осложнениям, которые поражают другие органы, такие как сердце и почки. Повреждение сердца, вызванное токсином, влияет на способность сердца перекачивать кровь или способность почек очищать отходы. Это также может вызвать повреждение нервов, что в конечном итоге приводит к параличу. От 40% до 50% тех, кого не лечат, могут умереть. [ нужна ссылка ] [30]
Дифтерия приводит к летальному исходу в 5–10% случаев. У детей до пяти лет и взрослых старше 40 лет уровень смертности может достигать 20%. [28] В 2013 году это привело к 3300 смертям по сравнению с 8000 смертей в 1990 году. [7] Повышение уровня жизни, массовая иммунизация, улучшение диагностики, своевременное лечение и более эффективное здравоохранение привели к снижению случаев заболевания во всем мире. [31]
В 1613 году Испания пережила эпидемию дифтерии, названную Эль-Аньо-де-лос-Гарротильос (Год удушений). [31]
В 1705 году на Марианских островах одновременно произошла эпидемия дифтерии и тифа , в результате чего население сократилось примерно до 5000 человек. [32]
В 1735 году по Новой Англии прокатилась эпидемия дифтерии . [33]
До 1826 года дифтерия была известна во всем мире под разными названиями. В Англии это заболевание было известно как «булонская ангина», поскольку болезнь распространилась из Франции . В 1826 году Пьер Бретонно дал заболеванию название дифтерит (от греческого διφθέρα, diphthera «кожа»), описывая появление псевдомембраны в горле. [34] [35]
В 1856 году Виктор Фуржо описал эпидемию дифтерии в Калифорнии . [36]
В 1878 году принцесса Алиса ( вторая дочь королевы Виктории ) и ее семья заразились дифтерией; Принцесса Алиса и ее четырехлетняя дочь принцесса Мария умерли. [37] [ собственный источник ]
В 1883 году Эдвин Клебс идентифицировал бактерию, вызывающую дифтерию, [38] и назвал ее бактерией Клебса-Леффлера . Булавовидная форма этой бактерии помогла Эдвину отличить ее от других бактерий. Со временем его стали называть Microsporon diphtheriticum , Bacillus diphtheriae и Mycobacterium diphtheriae . Текущая номенклатура — Corynebacterium diphtheriae . [39]
В 1884 году немецкий бактериолог Фридрих Леффлер стал первым человеком, культивировавшим C. diphtheriae . [40] Он использовал постулаты Коха , чтобы доказать связь между C. diphtheriae и дифтерией. Он также показал, что бацилла вырабатывает экзотоксин. [ нужна цитата ]
В 1885 году Джозеф П. О'Двайер представил трубку О'Двайера для интубации гортани у пациентов с обструкцией гортани. Вскоре она заменила трахеостомию как метод экстренной дифтерийной интубации. [41]
В 1888 году Эмиль Ру и Александр Йерсен показали, что вещество, вырабатываемое C. diphtheriae, вызывает симптомы дифтерии у животных. [42] [43]
В 1890 году Сибасабуро Китасато и Эмиль фон Беринг иммунизировали морских свинок термообработанным дифтерийным токсином. [44] Они также иммунизировали коз и лошадей таким же способом и показали, что « антитоксин », изготовленный из сыворотки иммунизированных животных, может вылечить болезнь у неиммунизированных животных. Беринг использовал этот антитоксин (теперь известно, что он состоит из антител , нейтрализующих токсин, вырабатываемый C. diphtheriae ) для испытаний на людях в 1891 году, но они оказались безуспешными. Успешное лечение пациентов-людей антитоксином лошадиного происхождения началось в 1894 году, после того как производство и количественный анализ антитоксина были оптимизированы. [45] [27] В 1901 году фон Беринг получил первую Нобелевскую премию по медицине за свою работу по дифтерии. [46]
В 1895 году компания HK Mulford из Филадельфии начала производство и испытания дифтерийного антитоксина в Соединенных Штатах. [47] Парк и Биггс описали метод получения сыворотки лошадей для использования при лечении дифтерии. [ нужна цитата ]
В 1897 году Пауль Эрлих разработал стандартизированную единицу измерения дифтерийного антитоксина. Это была первая стандартизация биологического продукта, которая сыграла важную роль в будущих разработках сывороток и вакцин. [48]
В 1901 году 10 из 11 привитых детей Сент-Луиса умерли от зараженного дифтерийного антитоксина. Лошадь, из которой был получен антитоксин, умерла от столбняка . Этот инцидент, в сочетании со вспышкой столбняка в Камдене, штат Нью-Джерси , [49] сыграл важную роль в инициировании федерального регулирования биологических продуктов. [50]
7 января 1904 года Рут Кливленд умерла от дифтерии в возрасте 12 лет в Принстоне, штат Нью-Джерси . Рут была старшей дочерью бывшего президента Гровера Кливленда и бывшей первой леди Фрэнсис Фолсом . [ нужна цитата ]
В 1905 году Франклин Ройер из Муниципальной больницы Филадельфии опубликовал статью, призывающую к своевременному лечению дифтерии и назначению адекватных доз антитоксина. [51] В 1906 году Клеменс Пирке и Бела Шик описали сывороточную болезнь у детей, получавших большие количества антитоксина лошадиного происхождения. [52]
Между 1910 и 1911 годами Бела Шик разработал тест Шика для выявления ранее существовавшего иммунитета к дифтерии у человека, подвергшегося воздействию дифтерии. Вакцинацию прошли только те, кто не подвергался воздействию дифтерии. Масштабную пятилетнюю кампанию координировал доктор Шик. В рамках акции Столичная компания по страхованию жизни распространила 85 миллионов экземпляров литературы с призывом к родителям «Спасите своего ребенка от дифтерии». В следующем десятилетии была разработана вакцина, а в 1924 году смертность начала значительно снижаться. [53]
В 1919 году в Далласе, штат Техас , 10 детей были убиты и еще 60 серьезно заболели из-за токсичного антитоксина, прошедшего испытания Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк . Производитель антитоксина, компания «Малфорд» из Филадельфии , в каждом случае возместила ущерб. [54]
В 1920-е годы в Соединенных Штатах ежегодно регистрировалось от 100 000 до 200 000 случаев дифтерии и от 13 000 до 15 000 смертей. [28] Дети составляли подавляющее большинство этих случаев и смертельных исходов. Одна из самых печально известных вспышек дифтерии произошла в 1925 году в Номе, Аляска ; « Великая гонка милосердия» по доставке антитоксина против дифтерии теперь отмечается гонками на собачьих упряжках Iditarod Trail . [55]
В 1926 году Александр Томас Гленни увеличил эффективность дифтерийного анатоксина (модифицированной версии токсина, используемого для вакцинации), обработав его солями алюминия. [56] Вакцинация анатоксином широко не использовалась до начала 1930-х годов. [57] В 1939 году д-р Нора Уотти , которая была главным медицинским специалистом (охрана материнства и детства) в Глазго в период с 1934 по 1964 год, [58] открыла клиники иммунизации по всему Глазго и продвигала просвещение по вопросам здоровья матери и ребенка, что привело к виртуальному ликвидация инфекции в городе. [59]
Широкое распространение вакцинации привело к снижению заболеваемости в Соединенных Штатах с 4,4 на 100 000 жителей в 1932 году до 2,0 в 1937 году. В нацистской Германии , где власти предпочитали лечение и изоляцию вакцинации (примерно до 1939–1941 годов), заболеваемость выросла за тот же период с 6,1 до 9,6 на 100 000 жителей. [60]
В период с июня 1942 года по февраль 1943 года в казармах Шам Шуй По было зарегистрировано 714 случаев дифтерии , в результате чего 112 человек умерли, поскольку Императорская японская армия не предоставила запасы противодифтерийной сыворотки. [61]
В 1943 году вспышки дифтерии сопровождали войну и беспорядки в Европе . 1 миллион случаев в Европе привел к 50 000 смертей. [ нужна цитата ]
В 1948 году в Киото 68 из 606 детей умерли после прививки от дифтерии из-за неправильного производства анатоксина фосфата алюминия. [62]
В 1974 году Всемирная организация здравоохранения включила вакцину АКДС в свою расширенную программу иммунизации для развивающихся стран . [63] [64]
В 1975 году была зарегистрирована вспышка кожной дифтерии в Сиэтле, штат Вашингтон . [65]
После распада бывшего Советского Союза в 1991 году уровень вакцинации в входящих в его состав странах упал настолько низко, что произошел взрыв случаев дифтерии. В 1991 г. в СССР зарегистрировано 2000 случаев дифтерии. В период с 1991 по 1998 год в Содружестве Независимых Государств было зарегистрировано около 200 000 случаев заболевания , в результате которых 5 000 человек умерли. [31] В 1994 г. в Российской Федерации было зарегистрировано 39 703 случая дифтерии. Напротив, в 1990 году было зарегистрировано только 1211 случаев. [66]
В начале мая 2010 года в Порт-о-Пренсе , Гаити , после разрушительного землетрясения на Гаити в 2010 году был диагностирован случай дифтерии . 15-летний пациент мужского пола умер, пока рабочие искали антитоксин. [67]
В 2013 году трое детей умерли от дифтерии в Хайдарабаде, Индия . [68]
В начале июня 2015 года в университетской больнице Валь д'Эброн в Барселоне , Испания , был диагностирован случай дифтерии . Шестилетний ребенок, умерший от этой болезни, ранее не был вакцинирован из-за сопротивления родителей вакцинации . [69] Это был первый случай дифтерии в стране с 1986 года, как сообщила испанская ежедневная газета El Mundo , [70] или с 1998 года, как сообщила ВОЗ. [71]
В марте 2016 года трехлетняя девочка умерла от дифтерии в университетской больнице Антверпена , Бельгия . [72]
В июне 2016 года трехлетняя, пятилетняя и семилетняя девочки умерли от дифтерии в Кедахе , Малакка , и Сабахе , Малайзия . [73]
В январе 2017 года в Венесуэле зафиксировано более 300 случаев . [74] [75]
В 2017 году вспышки произошли в лагере беженцев рохинджа в Бангладеш , а также среди детей, не привитых из-за гражданской войны в Йемене . [76]
В ноябре и декабре 2017 года в Индонезии произошла вспышка дифтерии : выявлено более 600 случаев заболевания и 38 летальных исходов. [77]
В ноябре 2019 года два случая дифтерии произошли в районе Лотиан в Шотландии . [78] Кроме того, в ноябре 2019 года в Афинах , Греция , от дифтерии умер непривитый 8-летний мальчик . [79]
В июле 2022 года два случая дифтерии произошли на севере Нового Южного Уэльса , Австралия . [80]
В октябре 2022 года произошла вспышка дифтерии на бывшем аэродроме Мэнстон , бывшем объекте Министерства обороны (МО) в Кенте , Англия , который был преобразован в центр обработки лиц, ищущих убежища . Вместимость процессингового центра составляла 1000 человек, хотя на объекте проживало около 3000 человек, некоторые размещались в палатках. Министерство внутренних дел , правительственное ведомство, отвечающее за просителей убежища, отказалось подтвердить количество случаев. [81]
В декабре 2023 года вспышка произошла в школе города Лутон в Великобритании . Агентство безопасности здравоохранения Великобритании (UKHSA) опубликовало заявление, в котором говорится, что специалисты оказывают поддержку общественному здравоохранению после подтверждения случая дифтерии в начальной школе в Лутоне. Агентство заявило, что тесно сотрудничает с местными и национальными партнерами, «чтобы обеспечить реализацию всех необходимых мер общественного здравоохранения» после обнаружения нового случая. В заявлении добавлено: «Мы провели оценку риска, были выявлены тесные контакты с заболевшим, и, при необходимости, будут даны вакцинация и рекомендации для предотвращения распространения инфекции». [82]