Фарнезилтрансфераза

Фермент в группе пренилтрансфераз

Фарнезилтрансфераза ( EC 2.5.1.58) является одним из трех ферментов в группе пренилтрансфераз . Фарнезилтрансфераза (FTase) добавляет 15-углеродный изопреноид, называемый фарнезильной группой, к белкам, несущим мотив CaaX : последовательность из четырех аминокислот на карбоксильном конце белка. Мишенями фарнезилтрансферазы являются члены суперсемейства Ras малых ГТФ-связывающих белков, имеющих решающее значение для прогрессирования клеточного цикла . По этой причине несколько ингибиторов FTase проходят испытания в качестве противораковых средств. Ингибиторы FTase также показали эффективность в качестве противопаразитарных средств. Также считается, что FTase играет важную роль в развитии прогерии и различных форм рака .

Фарнезилтрансфераза катализирует химическую реакцию

фарнезил дифосфат + белок-цистеин S-фарнезил белок + дифосфат ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются фарнезилдифосфат и белок-цистеин, тогда как двумя его продуктами являются S-фарнезилбелок и дифосфат .

Обзор

Фарнезилтрансфераза посттрансляционно модифицирует белки, добавляя изопреноидный липид , называемый фарнезильной группой, к -SH цистеина вблизи конца целевых белков, образуя тиоэфирную связь. Этот процесс, называемый фарнезилированием (который является типом пренилирования ), заставляет фарнезилированные белки становиться связанными с мембраной из-за гидрофобной природы фарнезильной группы. Большинство фарнезилированных белков участвуют в клеточной сигнализации , где связь с мембраной имеет решающее значение для функционирования.

Структура и функция фарнезилтрансферазы

Фарнезилтрансфераза имеет две субъединицы : альфа-субъединицу 48 кДа и бета-субъединицу 46 кДа . Обе субъединицы в основном состоят из альфа-спиралей . Субъединица α состоит из двойного слоя парных альфа-спиралей, уложенных параллельно, который частично обертывает бета-субъединицу как одеяло. Альфа-спирали субъединицы β образуют бочку. Активный центр образован центром субъединицы β, окруженным частью субъединицы α. Фарнезилтрансфераза координирует катион цинка на своей субъединице β на краю активного центра. Фарнезилтрансфераза имеет гидрофобный связывающий карман для фарнезилдифосфата , молекулы-донора липида. Все субстраты фарнезилтрансферазы имеют цистеин в качестве своего четвертого с конца остатка. Этот цистеин участвует в атаке типа SN2 , координируемой цинком и кратковременным стабилизирующим ионом магния на фарнезилдифосфате, вытесняя дифосфат. Продукт остается связанным с фарнезилтрансферазой до тех пор, пока не будет вытеснен новыми субстратами. Последние три аминокислоты мотива CaaX удаляются позже.

Специфичность

В FTase есть четыре связывающих кармана, которые вмещают последние четыре аминокислоты на карбоксильном конце белка. Связываться могут только те, у которых есть подходящий мотив CaaX («C» — цистеин, «a» — алифатическая аминокислота, а «X» — вариабельный). Аминокислота на карбоксильном конце (X) отличает мишени FTase от мишеней других пренилтрансфераз, позволяя связываться с любой степенью сродства только шести различным аминокислотам. Было показано, что геранилгеранилтрансфераза может пренилировать некоторые субстраты фарнезилтрансферазы и наоборот.

Структурные исследования

По состоянию на конец 2007 года для этого класса ферментов было решено 15 структур с кодами доступа PDB 1S63, 1S64, 1SA4, 1SA5, 1TN6, 1TN7, 1TN8, 1X81, 2BED, 2F0Y, 2H6F, 2H6G, 2H6H, 2H6I и 2IEJ.

Смотрите также

• Ингибитор фарнезилтрансферазы
• Геранилгеранилтрансфераза типа 1 – также называемая геранилгеранилтрансферазой 1 или просто геранилгеранилтрансферазой
• Пренилирование
• Геранилгеранилтрансфераза Rab – Геранилгеранилтрансфераза типа 2

Ссылки

• Reid TS, Terry KL, Casey PJ, Beese LS (октябрь 2004 г.). «Кристаллографический анализ пренилтрансфераз CaaX в комплексе с субстратами определяет правила селективности белковых субстратов». J. Mol. Biol . 343 (2): 417–33. doi :10.1016/j.jmb.2004.08.056. PMID  15451670.
• Eastman RT, Buckner FS, Yokoyama K, Gelb MH, Van Voorhis WC (февраль 2006 г.). «Серия тематических обзоров: посттрансляционные модификации липидов. Борьба с паразитарными заболеваниями путем блокирования фарнезилирования белков». J. Lipid Res . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194/jlr.R500016-JLR200 . PMID  16339110.
• Lane KT, Beese LS (апрель 2006 г.). «Серия тематических обзоров: посттрансляционные модификации липидов. Структурная биология белковой фарнезилтрансферазы и геранилгеранилтрансферазы типа I». J. Lipid Res . 47 (4): 681–99. doi : 10.1194/jlr.R600002-JLR200 . PMID  16477080.
• Long SB, Casey PJ, Beese LS (октябрь 2002 г.). «Путь реакции фарнезилтрансферазы белка при атомном разрешении». Nature . 419 (6907): 645–50. doi :10.1038/nature00986. PMID  12374986.
• Furfine ES, Leban JJ, Landavazo A, Moomaw JF, Casey PJ (1995). "Белковая фарнезилтрансфераза: кинетика связывания фарнезилпирофосфата и высвобождения продукта". Биохимия . 34 (20): 6857–62. doi :10.1021/bi00020a032. PMID  7756316.
• Casey PJ, Seabra MC (1996). «Протеиновые пренилтрансферазы». J. Biol. Chem . 271 (10): 5289–92. doi : 10.1074/jbc.271.10.5289 . PMID  8621375.
• Long SB, Casey PJ, Beese LS (1998). «Сокристаллическая структура белковой фарнезилтрансферазы в комплексе с субстратом фарнезилдифосфата». Биохимия . 37 (27): 9612–8. doi :10.1021/bi980708e. PMID  9657673.
• Micali E, Chehade KA, Isaacs RJ, Andres DA, Spielmann HP (2001). «Распознавание изопреноидного субстрата фарнезилтрансферазы белка зависит от двойных связей изопрена и разветвленных метильных групп». Биохимия . 40 (41): 12254–65. doi :10.1021/bi011133f. PMID  11591144.
• Синнотт, М. (ред.), Комплексный биологический катализ. Справочник по механистике, т. 1, Academic Press, Сан-Диего, Калифорния, 1998, стр. 31-118.

Внешние ссылки

• EurekAlert: Ученые NIH и UNC обнаружили, что противораковые препараты могут помочь в лечении смертельной болезни старения
• Фарнезилтрансфераза в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• ЕС 2.5.1.29