Пеллагра — это заболевание , вызванное недостатком витамина ниацина (витамина B3 ) . [2] Симптомы включают воспаление кожи , диарею , слабоумие и язвы во рту. [1] Обычно первыми поражаются участки кожи, подвергающиеся трению и облучению. [1] Со временем пораженная кожа может потемнеть, стать жесткой, шелушиться или кровоточить. [1] [3]
Существует два основных типа пеллагры: первичная и вторичная. [1] Первичная пеллагра возникает из-за диеты, которая не содержит достаточного количества ниацина и триптофана . [1] Вторичная пеллагра возникает из-за плохой способности использовать ниацин из диеты. [1] Это может произойти в результате алкоголизма , длительной диареи, карциноидного синдрома , болезни Хартнупа и ряда лекарств, таких как изониазид . [1] Диагноз обычно ставится на основании симптомов и может быть дополнен анализом мочи. [3]
Лечение проводится с помощью добавок ниацина или никотинамида . [1] Улучшения обычно начинаются в течение пары дней. [1] Также часто рекомендуется общее улучшение диеты. [3] Уменьшение воздействия солнца с помощью солнцезащитного крема и правильной одежды важно, пока кожа заживает. [1] Без лечения может наступить смерть. [3] Заболевание чаще всего встречается в развивающихся странах , часто как болезнь бедности , связанная с недоеданием , особенно в странах Африки к югу от Сахары . [3]
Классическими симптомами пеллагры являются диарея , дерматит , деменция и смерть («четыре Д»). [4] Более полный список симптомов включает:
Дж. Фростигс и Том Спайс — по данным Клири и Клири [5] — описали более конкретные психологические симптомы пеллагры как:
Независимо от клинических симптомов, уровень триптофана в крови или мочевых метаболитов, таких как соотношение 2-пиридон/N-метилниацинамид <2 или соотношение НАД / НАДФ в эритроцитах, может диагностировать пеллагру. Диагноз подтверждается быстрым улучшением симптомов после приема доз ниацина (250–500 мг/день) или обогащенной ниацином пищи. [7]
Пеллагра может развиваться по нескольким механизмам, классически в результате дефицита ниацина (витамина B3), что приводит к снижению уровня никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Поскольку НАД и его фосфорилированная форма НАДФ являются кофакторами, необходимыми для многих процессов в организме, патологическое воздействие пеллагры широко и приводит к смерти, если ее не лечить.
Первый механизм — это простое отсутствие ниацина в рационе. Во-вторых, это может быть результатом дефицита триптофана [3] , незаменимой аминокислоты, содержащейся в мясе, птице, рыбе, яйцах и арахисе [8] , которую организм использует для выработки ниацина . В-третьих, это может быть вызвано избытком лейцина , поскольку он ингибирует хинолинатфосфорибозилтрансферазу (QPRT) и ингибирует образование ниацина или никотиновой кислоты в никотинамидмононуклеотид (NMN), вызывая симптомы, похожие на пеллагру. [9]
Некоторые состояния могут препятствовать усвоению ниацина или триптофана из пищи и приводить к пеллагре. Воспаление тощей или подвздошной кишки может препятствовать усвоению питательных веществ, что приводит к пеллагре, а это, в свою очередь, может быть вызвано болезнью Крона . [10] Гастроэнтеростомия также может вызывать пеллагру. [10] Хронический алкоголизм также может вызывать плохое усвоение, что в сочетании с диетой с низким содержанием ниацина и триптофана приводит к пеллагре. [10] Болезнь Хартнупа — это генетическое заболевание, которое снижает усвоение триптофана, что приводит к пеллагре.
Изменения в метаболизме белков также могут вызывать симптомы, похожие на пеллагру. Примером является карциноидный синдром , заболевание, при котором нейроэндокринные опухоли вдоль желудочно-кишечного тракта используют триптофан в качестве источника для выработки серотонина , что ограничивает доступный триптофан для синтеза ниацина. У здоровых пациентов только один процент диетического триптофана преобразуется в серотонин; однако у пациентов с карциноидным синдромом это значение может увеличиваться до 70%. Таким образом, карциноидный синдром может вызывать дефицит ниацина и клинические проявления пеллагры. Противотуберкулезные препараты имеют тенденцию связываться с витамином B6 и снижать синтез ниацина, поскольку B6 ( пиридоксин) является необходимым кофактором в реакции триптофана в ниацин.
Несколько терапевтических препаратов могут спровоцировать пеллагру. К ним относятся антибиотики изониазид , который снижает доступный B 6 , связываясь с ним и делая его неактивным, поэтому его нельзя использовать в синтезе ниацина, [11] и хлорамфеникол ; противораковый агент фторурацил ; и иммунодепрессант меркаптопурин . [10]
Если не лечить, пеллагра может убить в течение четырех или пяти лет. [3] Лечение проводится никотинамидом , который имеет ту же витаминную функцию, что и ниацин, и похожую химическую структуру, но имеет меньшую токсичность. Частота и количество вводимого никотинамида зависят от степени прогрессирования заболевания. [12]
Пеллагра может быть распространена среди людей, которые получают большую часть своей пищевой энергии из кукурузы , особенно в сельской местности Южной Америки , где кукуруза является основным продуктом питания . Если кукуруза не никстамализована , она является плохим источником триптофана , а также ниацина. Никстамализация устраняет дефицит ниацина и является распространенной практикой в культурах коренных американцев , которые выращивают кукурузу, но особенно в Мексике и странах Центральной Америки . После цикла выращивания кукурузы симптомы обычно появляются весной, усиливаются летом из-за большего воздействия солнца и возвращаются следующей весной. Действительно, пеллагра когда-то была эндемичной в более бедных штатах юга США, таких как Миссисипи и Алабама, где ее циклическое появление весной после зимнего рациона с обильным содержанием мяса привело к тому, что ее стали называть «весенней болезнью» (особенно когда она появлялась среди более уязвимых детей), а также среди жителей тюрем и детских домов, как изучал доктор Джозеф Голдбергер . [13]
Пеллагра распространена в Африке, Индонезии и Китае. В богатых обществах большинство пациентов с клинической пеллагрой — бедные, бездомные, алкозависимые или психиатрические пациенты, которые отказываются от пищи. [14] Пеллагра была распространена среди заключенных советских трудовых лагерей ( ГУЛАГ ). Кроме того, пеллагра, как заболевание, вызванное дефицитом микроэлементов, часто поражает группы беженцев и других перемещенных лиц из-за их уникальных долгосрочных условий проживания и зависимости от продовольственной помощи . Беженцы обычно полагаются на ограниченные источники ниацина, предоставляемые им, часто на арахис (который в Африке может поставляться вместо местных основных продуктов из арахиса, таких как арахис бамбара или хауса ); нестабильность в содержании питательных веществ и распределении продовольственной помощи может быть причиной пеллагры среди перемещенного населения. В 2000-х годах были вспышки в таких странах, как Ангола, Зимбабве и Непал. [15] [16] [17] В частности, в Анголе недавние отчеты показывают аналогичную заболеваемость пеллагрой с 2002 года, при этом клиническая пеллагра наблюдалась у 0,3% женщин и 0,2% детей, а дефицит ниацина наблюдался у 29,4% женщин и 6% детей в связи с высоким потреблением необработанной кукурузы. [17]
В других странах, таких как Нидерланды и Дания, даже при достаточном потреблении ниацина были зарегистрированы случаи. В этом случае дефицит может возникнуть не только из-за бедности или недоедания, но и из-за алкоголизма, взаимодействия с лекарственными средствами ( психотропными , цитостатическими , туберкулостатическими или анальгетиками ), ВИЧ , дефицита витаминов B2 и B6 или синдромов мальабсорбции, таких как болезнь Хартнупа и карциноидные опухоли . [17] [18] [19] [20] [21]
Известно, что слово pellagra произошло из ломбардского языка , но его точное происхождение оспаривается. «Pell» определенно происходит от классического латинского pellis , что означает «кожа». [22] [23] «-agra» может происходить от ломбардского agra , что означает «как сыворотка или сок падуба », [22] или латинского -agra , [23] суффикса для самого недуга, заимствованного из греческого ἄγρα , что означает «точка захвата, охотничья ловушка». [24]
Индейцы- земледельцы, которые первыми одомашнили кукурузу ( маис ), приготовили ее путем никстамализации , при которой зерно обрабатывалось раствором щелочи , например, извести . Никстамализация делала ниацин питательно доступным и предотвращала пеллагру. [25] Когда кукурузу стали выращивать по всему миру и употреблять в пищу в качестве основного продукта без никстамализации, пеллагра стала обычным явлением.
Пеллагра была впервые описана по ее дерматологическому эффекту в Испании в 1735 году Гаспаром Касалем . Он объяснил, что болезнь вызывает дерматит на открытых участках кожи, таких как руки, ноги и шея, и что причиной болезни является плохое питание и атмосферные влияния. [26] Его работа, опубликованная в 1762 году его другом Хуаном Севильяно, была озаглавлена Historia Natural y Medicina del Principado de Asturias или Естественная и медицинская история княжества Астурия (1762). Это привело к тому, что болезнь стала известна как «астурийская проказа », и она признана первым современным патологическим описанием синдрома. [27] Это было эндемическое заболевание в северной Италии , где оно было названо в честь Ломбардии Франческо Фраполли из Милана . [28] К 1880-м годам пеллагрой в Италии заболело более 100 000 человек, и разгорелись споры о том, как классифицировать это заболевание (как форму цинги , слоновости или как что-то новое), а также о его причинах. В 19 веке Руссель начал кампанию во Франции по ограничению потребления кукурузы и искоренил болезнь во Франции, но она оставалась эндемичной во многих сельских районах Европы. [29] Поскольку вспышки пеллагры происходили в регионах, где кукуруза была доминирующей продовольственной культурой, наиболее убедительной гипотезой в конце 19 века, выдвинутой Чезаре Ломброзо , было то, что кукуруза либо содержала токсичное вещество, либо была переносчиком болезни. [30] Луи Самбон, англо-итальянский врач, работавший в Лондонской школе тропической медицины , был убежден, что пеллагру переносят насекомые, по типу малярии . Позднее отсутствие вспышек пеллагры в Мезоамерике , где кукуруза является основной продовольственной культурой, побудило исследователей изучить методы переработки в этом регионе.
Пеллагру изучали в основном в Европе до конца 19 века, когда она стала эпидемией, особенно на юге Соединенных Штатов. [31] [32] В начале 1900-х годов пеллагра достигла эпидемических масштабов на американском Юге. [32] В период с 1906 по 1940 год более 3 миллионов американцев были поражены пеллагрой, более 100 000 человек умерли, однако эпидемия прекратилась сразу после обогащения рациона ниацином. [33] В Южной Каролине за первые десять месяцев 1915 года число смертей от пеллагры составило 1306; в 1916 году от пеллагры пострадали 100 000 южан. В то время научное сообщество считало, что пеллагра, вероятно, была вызвана микробом или каким-то неизвестным токсином в кукурузе. [33] Больница пеллагры в Спартанбурге, Южная Каролина , была первым в стране учреждением, посвященным выявлению причины пеллагры. Он был создан в 1914 году специальным ассигнованием Конгресса для Службы общественного здравоохранения США (PHS) и создан в первую очередь для исследований. В 1915 году доктор Джозеф Голдбергер , которому Генеральный хирург США поручил изучать пеллагру , показал, что она связана с диетой, наблюдая за вспышками пеллагры в детских домах и психиатрических больницах. Голдбергер отметил, что дети в возрасте от 6 до 12 лет (но не дети старшего или младшего возраста в детских домах) и пациенты психиатрических больниц (но не врачи или медсестры) были теми, кто, по-видимому, наиболее восприимчив к пеллагре. [34] Голдбергер предположил, что недостаток мяса, молока, яиц и бобовых сделал эти конкретные группы населения восприимчивыми к пеллагре. Изменив диету, подаваемую в этих учреждениях, «заметно увеличив количество свежих животных и бобовых белковых продуктов», Голдбергер смог показать, что пеллагру можно предотвратить. [34] К 1926 году Голдбергер установил, что диета, включающая эти продукты или небольшое количество пивных дрожжей , [35] предотвращает пеллагру.
Голдбергер экспериментировал с 11 заключенными (один был уволен из-за простатита ). Перед экспериментом заключенные питались тюремной пищей, которой питались все заключенные тюрьмы Ранкин Призон Фарм в Миссисипи. [36] Голдбергер начал кормить их ограниченной диетой из крупы , сиропа, каши , печенья, капусты, батата, риса, листовой капусты и кофе с сахаром (без молока). Были выбраны здоровые белые добровольцы-мужчины, поскольку типичные поражения кожи были легче увидеть у европеоидов, и эта группа населения считалась наименее восприимчивой к заболеванию, и, таким образом, давала самые веские доказательства того, что заболевание было вызвано дефицитом питания. Испытуемые испытывали легкие, но типичные когнитивные и желудочно-кишечные симптомы, и в течение пяти месяцев этой диеты на основе злаков у 6 из 11 испытуемых появились поражения кожи, необходимые для окончательного диагноза пеллагра. Сначала поражения появились на мошонке. [37] Голдбергеру не дали возможности экспериментально обратить вспять эффекты пеллагры, вызванной диетой, поскольку заключенные были освобождены вскоре после подтверждения диагноза пеллагра. [36] В 1920-х годах он связал пеллагру с рационом питания на основе кукурузы в сельской местности, а не с инфекцией, как предполагало бы современное медицинское мнение. [38] [39] Голдбергер считал, что первопричиной пеллагры среди южных фермеров было ограниченное питание, вызванное бедностью, и что социальная и земельная реформа вылечит эпидемическую пеллагру. Его реформаторские усилия не были реализованы, но диверсификация сельскохозяйственных культур на юге Соединенных Штатов и сопутствующее улучшение рациона питания резко снизили риск пеллагры. [40] Голдбергера помнят как «невоспетого героя американской клинической эпидемиологии». [41] Хотя он определил, что недостающий элемент питания был ответственен за пеллагру, он не обнаружил конкретного ответственного витамина.
В 1937 году Конрад Элвехьем , профессор биохимии в Университете Висконсин-Мэдисон , показал, что витамин ниацин излечивает пеллагру (проявляющуюся как черный язык ) у собак. Более поздние исследования доктора Тома Спайса , Мэрион Бланкенхорн и Кларка Купера установили, что ниацин также излечивает пеллагру у людей, за что журнал Time назвал их людьми года 1938 в области всесторонней науки. [42]
Исследования, проведенные между 1900 и 1950 годами, показали, что число случаев заболевания пеллагрой у женщин было последовательно вдвое больше числа случаев заболевания мужчин. [43] Считается, что это связано с ингибирующим действием эстрогена на превращение аминокислоты триптофана в ниацин. [44] Некоторые исследователи того времени дали несколько объяснений относительно этой разницы. [45]
Гиллман и Гиллман связали скелетную ткань и пеллагру в своих исследованиях на южноафриканцах. Они предоставили одни из лучших доказательств скелетных проявлений пеллагры и реакции костей на недоедание. Они утверждали, что радиологические исследования взрослых пеллагринов продемонстрировали выраженный остеопороз . Был отмечен отрицательный минеральный баланс в пеллагринах, что указывало на активную мобилизацию и выделение эндогенных минеральных веществ и, несомненно, влияло на оборот кости. Обширный кариес зубов присутствовал у более чем половины пациентов с пеллагрой. В большинстве случаев кариес был связан с «тяжелой ретракцией десны , сепсисом , обнажением цемента и расшатыванием зубов». [46]
Пеллагра была впервые зарегистрирована в 1902 году в Соединенных Штатах и «стала причиной большего количества смертей, чем любая другая болезнь, связанная с питанием, в истории Америки», достигнув масштабов эпидемии на американском Юге в начале 1900-х годов. [32] Бедность и потребление кукурузы были наиболее часто наблюдаемыми факторами риска, но точная причина не была известна до новаторской работы Джозефа Голдбергера . [49] В докладе Национального бюро экономических исследований 2017 года изучалась роль производства хлопка в возникновении заболевания; одна из известных теорий заключается в том, что «широко распространенное производство хлопка вытеснило местное производство продуктов, богатых ниацином, и заставило бедных южных фермеров и рабочих мельниц потреблять молотую кукурузу Среднего Запада, которая была относительно дешевой, но также лишенной ниацина, необходимого для предотвращения пеллагры». [32] Исследование предоставило доказательства в пользу этой теории: в районах, где фермеры были вынуждены отказаться от производства хлопка (высокорентабельной культуры) в пользу продовольственных культур (менее прибыльных культур) из-за заражения хлопковых культур долгоносиком (что происходило случайным образом), наблюдались более низкие показатели заболеваемости пеллагрой. [32]
Пеллагра особенно развилась среди уязвимых групп населения в таких учреждениях, как детские дома и тюрьмы, из-за однообразного и ограниченного питания. Вскоре пеллагра начала встречаться в эпидемических масштабах в штатах к югу от рек Потомак и Огайо . Эпидемия пеллагры длилась почти четыре десятилетия, начиная с 1906 года. [50] Было подсчитано, что во время эпидемии было зарегистрировано 3 миллиона случаев заболевания и 100 000 смертей из-за пеллагры. [49]
Эпидемия пеллагры на юге Америки затихала в периоды низкого производства хлопка (конец 1910-х — начало 1920-х годов, Великая депрессия), но она последовательно возобновлялась по мере восстановления производства хлопка. Причина не была понята до 1937 года, когда был открыт ниацин. Вскоре последовало добровольное обогащение продуктов питания и периоды обязательного обогащения на уровне штата и федеральном уровне, совпавшие с постоянным снижением смертности от пеллагры. К 1950-м годам болезнь фактически ликвидирована в США. [32]
Цельное высушенное зерно кукурузы содержит питательный зародыш и тонкую семенную оболочку , которая обеспечивает некоторое количество клетчатки. [51] Есть два важных соображения относительно использования молотой цельнозерновой кукурузы.
«Поместите крупу в кастрюлю и залейте ее водой. Дайте крупе отстояться в течение минуты, наклоните кастрюлю, снимите и выбросьте шелуху и шелуху с помощью мелкого ситечка для чая . Готовьте крупу в течение 50 минут, если она была замочена на ночь, или 90 минут, если нет». [52]
Измельчение кукурузы удаляет алейроновый и зародышевый слои, удаляя большую часть (и без того низкого) количества биодоступных ниацина и триптофана, обнаруженных внутри. [53] : §5.3 [a] Измельчение и дегерминация кукурузы при приготовлении кукурузной муки стали возможными с разработкой дегерминатора Билла, который был первоначально запатентован в 1901 году и использовался для отделения крупы от зародыша при переработке кукурузы. [55] Казимир Функ , который помог выяснить роль тиамина в этиологии бери -бери , был одним из первых исследователей проблемы пеллагры. Функ предположил, что изменение метода измельчения кукурузы было ответственно за вспышку пеллагры, [56] но его статья на эту тему не была принята во внимание. [50]
Человеками года, выдающимися в области комплексной науки, стали три исследователя-медика, которые обнаружили, что никотиновая кислота является лекарством от пеллагры у людей: доктора Том Дуглас Спайс из больницы общего профиля в Цинциннати, Мэрион Артур Бланкенхорн из Университета Цинциннати, Кларк Нил Купер из Ватерлоо, штат Айова.