В нейронауке и анатомии перехваты Ранвье ( / ˈ r ɑː n v i eɪ / RAHN -vee-ay ), [1] [2] также известные как щели миелиновой оболочки , возникают вдоль миелинизированного аксона , где аксолемма подвергается воздействию внеклеточного пространства . Перехваты Ранвье неизолированы и сильно обогащены ионными каналами , что позволяет им участвовать в обмене ионами, необходимым для регенерации потенциала действия . Нервная проводимость в миелинизированных аксонах называется скачкообразной проводимостью (от латинского saltus 'скачок, прыжок') из-за способа, которым потенциал действия, кажется, «прыгает» от одного узла к другому вдоль аксона. Это приводит к более быстрому проведению потенциала действия.
Многие аксоны позвоночных окружены миелиновой оболочкой, что позволяет быстро и эффективно скачкообразно («прыгательно») распространять потенциалы действия. Контакты между нейронами и глиальными клетками демонстрируют очень высокий уровень пространственной и временной организации в миелинизированных волокнах. Миелинизирующие глиальные клетки — олигодендроциты в центральной нервной системе (ЦНС) и шванновские клетки в периферической нервной системе (ПНС) — обертываются вокруг аксона, оставляя аксолемму относительно открытой в регулярно расположенных перехватах Ранвье.
Межузловые глиальные мембраны сливаются, образуя компактный миелин , тогда как заполненные цитоплазмой паранодальные петли миелинизирующих клеток спирально обвиваются вокруг аксона с обеих сторон узлов. Такая организация требует жесткого контроля развития и формирования множества специализированных зон контакта между различными областями мембраны миелинизирующих клеток. Каждый узел Ранвье окружен паранодальными областями, где геликоидально обернутые глиальные петли прикреплены к аксональной мембране с помощью септированного соединения.
Сегмент между перехватами Ранвье называется междоузлием , а его самая внешняя часть, которая контактирует с паранодами, называется юкстапаранодальной областью. Узлы инкапсулированы микроворсинками , исходящими из внешней стороны мембраны шванновских клеток в ПНС, или перинодальными расширениями астроцитов в ЦНС.
Междоузлия представляют собой сегменты миелина , а промежутки между ними называются узлами. Размер и расстояние между междоузлиями изменяются в зависимости от диаметра волокна в криволинейном соотношении, которое оптимизировано для максимальной скорости проводимости. [3] Размер узлов составляет от 1 до 2 мкм, тогда как междоузлия могут достигать (а иногда и больше) 1,5 миллиметров в длину, в зависимости от диаметра аксона и типа волокна.
Структура узла и прилегающих паранодальных областей отличается от междоузлий под компактной миелиновой оболочкой, но очень похожа в ЦНС и ПНС. Аксон подвергается воздействию внеклеточной среды в узле и сужен в диаметре. Уменьшенный размер аксона отражает более высокую плотность упаковки нейрофиламентов в этой области, которые менее сильно фосфорилированы и транспортируются медленнее. [4] Везикулы и другие органеллы также увеличены в узлах, что предполагает наличие узкого места аксонального транспорта в обоих направлениях, а также локальной аксонально-глиальной сигнализации.
При продольном сечении миелинизирующей шванновской клетки в узле видны три характерных сегмента: стереотипное междоузлие , паранодальная область и сам узел. В междоузлии шванновская клетка имеет внешний воротник цитоплазмы, компактную миелиновую оболочку, внутренний воротник цитоплазмы и аксолемму. В паранодальных областях паранодальные петли цитоплазмы контактируют с утолщениями аксолеммы, образуя септированные соединения. В узле аксолемма контактирует с несколькими шванновскими микроворсинками и содержит плотную цитоскелетную подкладку.
Хотя исследования замораживания трещин показали, что узловая аксолемма как в ЦНС, так и в ПНС обогащена внутримембранными частицами (ИМП) по сравнению с междоузлием, существуют некоторые структурные различия, отражающие их клеточные составляющие. [4] В ПНС специализированные микроворсинки выступают из внешнего воротника шванновских клеток и подходят очень близко к узловой аксолемме крупных волокон. Проекции шванновских клеток перпендикулярны узлу и расходятся от центральных аксонов. Однако в ЦНС один или несколько астроцитарных отростков находятся в непосредственной близости от узлов. Исследователи заявляют, что эти отростки происходят от многофункциональных астроцитов, в отличие от популяции астроцитов, предназначенных для контакта с узлом. С другой стороны, в ПНС базальная пластинка, окружающая шванновские клетки, непрерывна по всему узлу.
Узлы Ранвье Na+/Ca2+ обменники и высокая плотность потенциалзависимых Na+ каналов, которые генерируют потенциалы действия. Натриевый канал состоит из порообразующей α субъединицы и двух вспомогательных β субъединиц, которые прикрепляют канал к внеклеточным и внутриклеточным компонентам. Узлы Ранвье в центральной и периферической нервной системе в основном состоят из αNaV1.6 и β1 субъединиц. [5] Внеклеточная область β субъединиц может ассоциироваться с собой и другими белками, такими как тенасцин R и молекулы клеточной адгезии нейрофасцин и контактин. Контактин также присутствует в узлах в ЦНС, и взаимодействие с этой молекулой усиливает поверхностную экспрессию Na+ каналов.
Было обнаружено, что анкирин связан с βIV спектрином, изоформой спектрина, обогащенной в узлах Ранвье и начальных сегментах аксона. Узлы ПНС окружены микроворсинками шванновских клеток, которые содержат ERM и EBP50, которые могут обеспечивать связь с актиновыми микрофиламентами. Несколько белков внеклеточного матрикса обогащены в узлах Ранвье, включая тенасцин-R , Bral-1 и протеогликан NG2, а также фосфакан и версикан V2. В узлах ЦНС аксональные белки также включают контактин; однако микроворсинки шванновских клеток заменяются астроцитарными перинодальными расширениями.
Молекулярная организация узлов соответствует их специализированной функции в распространении импульса. Уровень натриевых каналов в узле по сравнению с междоузлием предполагает, что число IMP соответствует натриевым каналам. Калиевые каналы по существу отсутствуют в нодальной аксолемме, тогда как они высоко сконцентрированы в паранодальной аксолемме и мембранах шванновских клеток в узле. [4] Точная функция калиевых каналов не совсем выяснена, но известно, что они могут способствовать быстрой реполяризации потенциалов действия или играть жизненно важную роль в буферизации ионов калия в узлах. Это крайне асимметричное распределение потенциалзависимых натриевых и калиевых каналов резко контрастирует с их диффузным распределением в немиелинизированных волокнах. [4] [6]
Нитевидная сеть, расположенная под мембраной узла, содержит цитоскелетные белки, называемые спектрином и анкирином . Высокая плотность анкирина в узлах может быть функционально значимой, поскольку несколько белков, которые заселены в узлах, обладают способностью связываться с анкирином с чрезвычайно высоким сродством. Все эти белки, включая анкирин, обогащены в начальном сегменте аксонов, что предполагает функциональную связь. В настоящее время связь этих молекулярных компонентов с кластеризацией натриевых каналов в узлах до сих пор неизвестна. Хотя сообщалось, что некоторые молекулы клеточной адгезии присутствуют в узлах непоследовательно; однако известно, что множество других молекул высоко заселены в глиальных мембранах паранодальных областей, где они способствуют ее организации и структурной целостности.
Сложные изменения, которые претерпевает шванновская клетка в процессе миелинизации периферических нервных волокон, наблюдались и изучались многими. Первоначальное обертывание аксона происходит без перерыва по всей протяженности шванновской клетки. Этот процесс осуществляется путем сворачивания поверхности шванновской клетки так, что образуется двойная мембрана противоположных сторон сложенной вовнутрь поверхности шванновской клетки. Эта мембрана растягивается и спирально заворачивается снова и снова по мере того, как продолжается сворачивание поверхности шванновской клетки. В результате легко устанавливается увеличение толщины расширения миелиновой оболочки в ее поперечном диаметре. Также очевидно, что каждый из последовательных витков спирали увеличивается в размере по длине аксона по мере увеличения числа витков. Однако неясно, можно ли объяснить увеличение длины миелиновой оболочки исключительно увеличением длины аксона, покрытого каждым последующим витком спирали, как ранее объяснялось. В месте соединения двух шванновских клеток вдоль аксона направления пластинчатых выступов миелиновых окончаний имеют противоположные направления. [7] Это соединение, примыкающее к шванновским клеткам, образует область, называемую перехватом Ранвье.
Исследователи доказывают, что в развивающейся ЦНС Nav1.2 изначально экспрессируется во всех формирующихся перехватах Ранвье. [8] После созревания узловой Nav1.2 подавляется и заменяется Nav1.6. Nav1.2 также экспрессируется во время формирования узлов ПНС, что предполагает, что переключение подтипов каналов Nav является общим явлением в ЦНС и ПНС. В этом же исследовании было показано, что Nav1.6 и Nav1.2 колокализуются во многих перехватах Ранвье во время ранней миелинизации. Это также привело к предположению, что ранние кластеры каналов Nav1.2 и Nav1.6 впоследствии должны стать перехватами Ранвье. Также сообщается, что нейрофасцин является одним из первых белков, накапливающихся во вновь формирующихся перехватах Ранвье. Также обнаружено, что они обеспечивают место зарождения для прикрепления анкирина G, каналов Nav и других белков. [9] Недавняя идентификация белка микроворсинок шванновских клеток глиомедина как вероятного партнера по связыванию аксонального нейрофасцина выдвигает существенные доказательства важности этого белка в привлечении каналов Nav к перехватам Ранвье. Кроме того, Ламберт и др. и Эшед и др. также указывают, что нейрофасцин накапливается до каналов Nav и, вероятно, играет решающую роль в самых ранних событиях, связанных с образованием перехвата Ранвье. Таким образом, могут существовать и работать синергически множественные механизмы, облегчающие кластеризацию каналов Nav в перехватах Ранвье.
Первым событием, по-видимому, является накопление молекул клеточной адгезии, таких как NF186 или NrCAM. Внутриклеточные области этих молекул клеточной адгезии взаимодействуют с анкирином G, который служит якорем для натриевых каналов. В то же время периаксональное расширение глиальной клетки оборачивается вокруг аксона, давая начало паранодальным областям. Это движение вдоль аксона вносит значительный вклад в общее формирование перехватов Ранвье, позволяя геминодиям, образованным на краях соседних глиальных клеток, сливаться в полные узлы. Септатоподобные соединения образуются в паранодах с обогащением NF155 в глиальных паранодальных петлях. Сразу после ранней дифференциации узловых и паранодальных областей калиевые каналы, Caspr2 и TAG1 накапливаются в юкста-паранодальных областях. Это накопление напрямую совпадает с образованием компактного миелина. В зрелых узловых областях взаимодействия с внутриклеточными белками кажутся жизненно важными для стабильности всех узловых областей. В ЦНС олигодендроциты не обладают микроворсинками, но, по-видимому, способны инициировать кластеризацию некоторых аксональных белков посредством секретируемых факторов. Совместное воздействие таких факторов с последующими движениями, вызванными обертыванием периаксонального расширения олигодендроцитов, может объяснить организацию перехватов Ранвье в ЦНС.
Потенциал действия — это всплеск как положительного, так и отрицательного ионного разряда, который перемещается вдоль мембраны клетки. [10] Создание и проведение потенциалов действия представляет собой фундаментальное средство коммуникации в нервной системе. Потенциалы действия представляют собой быстрые изменения напряжения на плазматической мембране аксонов. Эти быстрые изменения опосредуются потенциалзависимыми ионными каналами, обнаруженными в плазматической мембране . Потенциал действия перемещается из одного места в клетке в другое, но поток ионов через мембрану происходит только в перехватах Ранвье. В результате сигнал потенциала действия скачет вдоль аксона, от узла к узлу, а не распространяется плавно, как это происходит в аксонах, у которых отсутствует миелиновая оболочка. Кластеризация потенциалзависимых натриевых и калиевых ионных каналов в узлах допускает такое поведение.
Поскольку аксон может быть немиелинизированным или миелинизированным, потенциал действия имеет два способа перемещения по аксону. Эти способы называются непрерывным проведением для немиелинизированных аксонов и скачкообразным проведением для миелинизированных аксонов. Скачкообразным проведением называют потенциал действия, перемещающийся дискретными скачками по миелинизированному аксону.
Этот процесс описывается как пассивное распространение заряда к следующему перехвату Ранвье, чтобы деполяризовать его до порогового значения, которое затем вызовет потенциал действия в этой области, который затем пассивно распространится к следующему перехвату и так далее.
Сальтаторная проводимость обеспечивает одно преимущество перед проводимостью, которая происходит вдоль аксона без миелиновых оболочек. Оно заключается в том, что повышенная скорость, обеспечиваемая этим режимом проводимости, обеспечивает более быстрое взаимодействие между нейронами. С другой стороны, в зависимости от средней частоты срабатывания нейрона, расчеты показывают, что энергетические затраты на поддержание потенциала покоя олигодендроцитов могут перевешивать экономию энергии потенциалов действия. [11] Таким образом, миелинизация аксонов не обязательно экономит энергию.
Митохондрии и другие мембранные органеллы обычно обогащены в области PNP периферических миелинизированных аксонов, особенно аксонов большого калибра. [12] Фактическая физиологическая роль этого накопления и факторы, которые его регулируют, не поняты; однако известно, что митохондрии обычно присутствуют в областях клетки, которые выражают высокую потребность в энергии. В этих же областях они также считаются содержащими конусы роста, синаптические окончания и места инициации и регенерации потенциала действия, такие как перехваты Ранвье. В синаптических окончаниях митохондрии вырабатывают АТФ, необходимый для мобилизации везикул для нейротрансмиссии. В перехватах Ранвье митохондрии играют важную роль в проведении импульса, вырабатывая АТФ, который необходим для поддержания активности энергоемких ионных насосов. Подтверждением этого факта является то, что в аксоплазме ПНП крупных периферических аксонов присутствует примерно в пять раз больше митохондрий, чем в соответствующих межузловых областях этих волокон. [12]
Сальтаторная проводимость в миелинизированных аксонах требует организации перехватов Ранвье, тогда как потенциалзависимые натриевые каналы высоко заселены. Исследования показывают, что αII-спектрин, компонент цитоскелета, обогащается в узлах и паранодах на ранних стадиях, и по мере созревания узлов экспрессия этой молекулы исчезает. [13] Также доказано, что αII-спектрин в аксональном цитоскелете абсолютно необходим для стабилизации кластеров натриевых каналов и организации зрелого перехвата Ранвье.
Ранее было показано, что OMgp (гликопротеин миелина олигодендроцитов) кластеризуется в узлах Ранвье и может регулировать паранодальную архитектуру, длину узлов и прорастание аксонов в узлах. [14] Однако последующее исследование показало, что антитело, которое ранее использовалось для идентификации OMgp в узлах, перекрестно реагирует с другим компонентом, обогащенным узлами, версиканом V2, и что OMgp не требуется для целостности узлов и паранодов, что противоречит ранее сообщенной локализации и предложенным функциям OMgp в узлах. [15]
Повреждение белков в этих возбудимых доменах нейронов может привести к когнитивным расстройствам и различным невропатическим заболеваниям.
Миелиновая оболочка длинных нервов была открыта и названа немецким патологическим анатомом Рудольфом Вирховым [16] в 1854 году. [17] Французский патолог и анатом Луи-Антуан Ранвье позже открыл узлы, или разрывы, в миелиновой оболочке, которые теперь носят его имя. Родившийся в Лионе , Ранвье был одним из самых выдающихся гистологов конца 19 века. Ранвье отказался от патологических исследований в 1867 году и стал ассистентом физиолога Клода Бернара . Он был председателем общей анатомии в Коллеж де Франс в 1875 году.
Его усовершенствованные гистологические методы и его работа как с поврежденными, так и с нормальными нервными волокнами стали всемирно известными. Его наблюдения за узлами волокон и дегенерацией и регенерацией перерезанных волокон оказали большое влияние на парижскую неврологию в Сальпетриере . Вскоре после этого он обнаружил разрывы в оболочках нервных волокон, которые позже были названы узлами Ранвье. Это открытие позже привело Ранвье к тщательному гистологическому исследованию миелиновых оболочек и шванновских клеток. [18]
