Мезотелиома — это тип рака , который развивается из тонкого слоя ткани, покрывающего многие внутренние органы (известного как мезотелий ). [10] Чаще всего поражаются слизистая оболочка легких и грудная стенка . [1] [3] Реже поражаются слизистая оболочка живота и еще реже — сумка, окружающая сердце , [11] или сумка, окружающая каждое яичко . [1] [12] Признаки и симптомы мезотелиомы могут включать одышку из-за жидкости вокруг легкого , вздутие живота, боль в грудной стенке, кашель, чувство усталости и потерю веса. [1] Эти симптомы обычно проявляются медленно. [2]
Более 80% случаев мезотелиомы вызваны воздействием асбеста . [3] Чем больше воздействие, тем выше риск. [3] По состоянию на 2013 год около 125 миллионов человек во всем мире подвергались воздействию асбеста на работе. [13] Высокий уровень заболеваемости наблюдается у людей, которые добывают асбест, производят продукцию из асбеста, работают с асбестосодержащими изделиями, живут с рабочими, работающими с асбестом, или работают в зданиях, содержащих асбест. [3] Воздействие асбеста и начало рака, как правило, разделяет около 40 лет. [3] Стирка одежды человека, который работал с асбестом, также увеличивает риск. [13] Другие факторы риска включают генетику и заражение вирусом обезьян 40. [3] Диагноз может быть заподозрен на основании результатов рентгенографии грудной клетки и КТ и подтверждается либо исследованием жидкости, вырабатываемой раком, либо биопсией ткани рака. [ 2]
Профилактика направлена на снижение воздействия асбеста. [5] Лечение часто включает хирургию, лучевую терапию и химиотерапию . [6] Процедура, известная как плевродез , которая включает использование таких веществ, как тальк , для рубцевания плевры , может использоваться для предотвращения скопления большего количества жидкости вокруг легких. [6] Химиотерапия часто включает в себя препараты цисплатин и пеметрексед . [2] Процент людей, которые выживают в течение пяти лет после постановки диагноза, составляет в среднем 8% в Соединенных Штатах. [7]
В 2015 году около 60 800 человек болели мезотелиомой, и 32 000 умерли от этой болезни. [8] [9] Показатели мезотелиомы различаются в разных регионах мира. [3] Показатели выше в Австралии, Великобритании и ниже в Японии. [3] Это заболевание встречается примерно у 3000 человек в год в Соединенных Штатах. [14] Это заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин. [3] Показатели заболеваемости возросли с 1950-х годов. [3] Диагноз обычно ставится после 65 лет, и большинство смертей происходит в возрасте около 70 лет. [3] Это заболевание было редким до коммерческого использования асбеста. [3]
Симптомы или признаки мезотелиомы могут не проявляться до 20–50 лет (или более) после воздействия асбеста. Одышка, кашель и боль в груди из-за накопления жидкости в плевральной полости ( плевральный выпот ) часто являются симптомами плевральной мезотелиомы. [15]
Мезотелиома, поражающая плевру, может вызывать следующие признаки и симптомы: [15]
В тяжелых случаях у человека может быть много опухолевых масс. У человека может развиться пневмоторакс или коллапс легкого . Болезнь может метастазировать или распространиться на другие части тела. [ необходима цитата ]
Наиболее распространенными симптомами мезотелиомы брюшины являются вздутие живота и боль из-за асцита (скопления жидкости в брюшной полости). Другие признаки могут включать потерю веса, лихорадку , ночную потливость , плохой аппетит, рвоту, запор и пупочную грыжу . [16] Если рак распространился за пределы мезотелия на другие части тела, симптомы могут включать боль, затрудненное глотание или отек шеи или лица. Эти симптомы могут быть вызваны мезотелиомой или другими, менее серьезными заболеваниями. [ необходима цитата ]
Опухоли, которые поражают брюшную полость, часто не вызывают симптомов, пока не достигают поздней стадии. Симптомы включают: [ необходима цитата ]
Перикардиальная мезотелиома не очень хорошо охарактеризована, но наблюдались случаи, включавшие сердечные симптомы, в частности констриктивный перикардит , сердечную недостаточность , тромбоэмболию легочной артерии и тампонаду сердца . Они также включали неспецифические симптомы, в том числе боль за грудиной, ортопноэ (одышка в положении лежа) и кашель. Эти симптомы вызваны опухолью, покрывающей или инфильтрирующей сердце. [11]
В тяжелых случаях заболевания могут присутствовать следующие признаки и симптомы: [8]
Если мезотелиома образует метастазы , они чаще всего поражают печень , надпочечники , почки или другие легкие. [17]
Работа с асбестом является наиболее распространенным фактором риска мезотелиомы. [18] Однако мезотелиома была зарегистрирована у некоторых людей без какого-либо известного воздействия асбеста. Предварительные данные также вызывают беспокойство относительно углеродных нанотрубок . [19] [20]
Было обнаружено, что заболеваемость мезотелиомой выше у населения, проживающего вблизи природного асбеста. Люди могут подвергаться воздействию природного асбеста в районах, где ведется добыча полезных ископаемых или строительство дорог, или когда содержащая асбест порода естественным образом выветривается. Другой распространенный путь воздействия — через содержащую асбест почву, которая используется для побелки, штукатурки и крыш домов в Греции. [13] В центральной Каппадокии , Турция, мезотелиома была причиной 50% всех смертей в трех небольших деревнях — Тузкёй, Караин и Сарыхыдыр. Первоначально это приписывалось эриониту . Воздействие асбеста на окружающую среду вызвало мезотелиому в других местах, помимо Турции, включая Корсику, Грецию, Кипр, Китай и Калифорнию. [13] [21] [22] В горном городе Метсово на севере Греции это воздействие привело к заболеваемости мезотелиомой примерно в 300 раз больше, чем ожидалось среди населения, не подвергавшегося воздействию асбеста, и было связано с очень частой плевральной кальцификацией, известной как легкое Метсово . [23] [24]
Подтвержденное наличие волокон асбеста в воде и продуктах питания вызвало опасения относительно возможных последствий долгосрочного и пока еще неизвестного воздействия этих волокон на население в целом. [25]
Воздействие талька также является фактором риска развития мезотелиомы; воздействие может повлиять на тех, кто живет вблизи тальковых рудников, работает в тальковых рудниках или на тальковых фабриках. [26]
В Соединенных Штатах асбест считается основной причиной злокачественной мезотелиомы [27] и считается «бесспорно» [28] связанным с развитием мезотелиомы. Действительно, связь между асбестом и мезотелиомой настолько сильна, что многие считают мезотелиому «сигнальной» или «сторожевой» опухолью. [29] [30] [31] [32] В большинстве случаев имеется история воздействия асбеста.
Перикардиальная мезотелиома может быть не связана с воздействием асбеста. [11]
Асбест был известен в древности, но его не добывали и не использовали в коммерческих целях до конца 19 века. Его использование значительно возросло во время Второй мировой войны . С начала 1940-х годов миллионы американских рабочих подверглись воздействию асбестовой пыли. Первоначально риски, связанные с воздействием асбеста, не были публично известны. Однако позднее повышенный риск развития мезотелиомы был обнаружен среди военно-морского персонала (например, ВМС, Корпуса морской пехоты и Береговой охраны), рабочих верфей, людей, работающих на асбестовых шахтах и заводах, производителей асбестовой продукции, рабочих отопительной и строительной отраслей и других ремесленников. Сегодня официальная позиция Управления по охране труда и здоровья США (OSHA) и Агентства по охране окружающей среды США (EPA) заключается в том, что меры защиты и «допустимые пределы воздействия», требуемые правилами США, хотя и достаточны для предотвращения большинства незлокачественных заболеваний, связанных с асбестом, недостаточны для предотвращения или защиты от асбесто-связанных видов рака, таких как мезотелиома. [33] Аналогичным образом, Управление по охране труда и технике безопасности британского правительства (HSE) официально заявляет, что любой порог воздействия асбеста должен быть на очень низком уровне, и широко распространено мнение, что если такой порог вообще существует, то в настоящее время его невозможно количественно определить. Поэтому для практических целей HSE предполагает, что такого «безопасного» порога не существует. Другие также отметили, что нет никаких доказательств порогового уровня, ниже которого нет риска мезотелиомы. [34] По-видимому, существует линейная зависимость доза-реакция , при которой увеличение дозы приводит к увеличению риска заболевания. [35] Тем не менее, мезотелиома может быть связана с кратковременным, низким или косвенным воздействием асбеста. [28] Доза, необходимая для эффекта, по-видимому, ниже для мезотелиомы, вызванной асбестом, чем для легочного асбестоза или рака легких. [28] Опять же, не существует известного безопасного уровня воздействия асбеста, связанного с повышенным риском мезотелиомы.
Время от первого воздействия до начала заболевания составляет от 25 до 70 лет. [36] Практически никогда не бывает менее пятнадцати лет и достигает пика в 30–40 лет. [28] [37] Продолжительность воздействия асбеста, вызывающего мезотелиому, может быть короткой. Например, были зарегистрированы случаи мезотелиомы при воздействии всего 1–3 месяца. [38] [39]
Воздействие асбестовых волокон было признано профессиональной опасностью для здоровья с начала 20-го века. Многочисленные эпидемиологические исследования связывают профессиональное воздействие асбеста с развитием плевральных бляшек, диффузного плеврального утолщения, асбестоза, карциномы легких и гортани, желудочно-кишечных опухолей и диффузной злокачественной мезотелиомы плевры и брюшины. Асбест широко используется во многих промышленных продуктах, включая цемент, тормозные накладки, прокладки, кровельную черепицу, напольные покрытия, текстиль и изоляцию. [40]
Коммерческая добыча асбеста в Виттенуме, Западная Австралия , велась с 1937 по 1966 год. Первый случай мезотелиомы в городе произошел в 1960 году. Второй случай был в 1969 году, и новые случаи стали появляться чаще после этого. Время задержки между первоначальным воздействием асбеста и развитием мезотелиомы варьировалось от 12 лет 9 месяцев до 58 лет. [41] Когортное исследование шахтеров, работающих на шахте, сообщило, что к 1985 году произошло 85 смертей, связанных с мезотелиомой. К 1994 году в Западной Австралии было зарегистрировано 539 случаев смерти из-за мезотелиомы. [ необходима цитата ]
Профессиональное воздействие асбеста в Соединенных Штатах в основном происходит, когда люди обслуживают здания, в которых уже есть асбест. Около 1,3 миллиона рабочих США подвергаются воздействию асбеста ежегодно; в 2002 году, по оценкам, 44 000 шахтеров потенциально подвергались воздействию асбеста. [26]
Члены семьи и другие лица, живущие с работниками асбеста, имеют повышенный риск развития мезотелиомы и, возможно, других заболеваний, связанных с асбестом. [12] [42] [43] Этот риск может быть результатом воздействия асбестовой пыли, которая попадает домой на одежде и волосах работников асбеста во время стирки одежды или контакта с рабочей одеждой, загрязненной асбестом. [13] [26] Чтобы снизить вероятность воздействия волокон асбеста на членов семьи, работники асбеста обычно должны принимать душ и менять одежду перед уходом с рабочего места. [ необходима ссылка ]
Многие строительные материалы, использовавшиеся как в общественных, так и в жилых помещениях до запрета асбеста, могут содержать асбест. Те, кто выполняет ремонтные работы или занимается домашним хозяйством , могут подвергать себя воздействию асбестовой пыли. В Великобритании использование хризотилового асбеста было запрещено в конце 1999 года. Коричневый и синий асбест были запрещены в Великобритании около 1985 года. Здания, построенные или отремонтированные до этих дат, могут содержать асбестовые материалы. [44]
Таким образом, существует юридическое требование, согласно которому все, кто может столкнуться с асбестом в своей повседневной работе, должны пройти соответствующее обучение по работе с асбестом. [ необходима цитата ]
В недавнем исследовании, проведенном среди белого населения Америки в 2012 году, было обнаружено, что люди с мутацией зародышевой линии в гене BAP1 подвержены более высокому риску развития мезотелиомы и увеальной меланомы . [45]
Эрионит — это цеолитовый минерал со свойствами, схожими с асбестом , и, как известно, вызывает мезотелиому. [12] Подробное эпидемиологическое исследование показало, что эрионит вызывает мезотелиому в основном в семьях с генетической предрасположенностью. [13] [21] [22] Эрионит встречается в месторождениях на западе США, где он используется в качестве гравия для дорожного покрытия , и в Турции, где он используется для строительства домов. В Турции, США и Мексике эрионит был связан с мезотелиомой и, таким образом, был обозначен Национальной токсикологической программой США как «известный канцероген для человека» . [22]
В редких случаях мезотелиома также была связана с облучением грудной клетки или живота, внутриплевральным введением диоксида тория ( торотраст ) в качестве контрастного вещества и вдыханием других волокнистых силикатов, таких как эрионит или тальк . [12] [26] Некоторые исследования предполагают, что вирус обезьян 40 ( SV40 ) может выступать в качестве кофактора в развитии мезотелиомы. [26] Это было подтверждено в исследованиях на животных, [46] [47] но исследования на людях не дали окончательных результатов. [46] [48] [49]
Мезотелий состоит из одного слоя уплощенных до кубовидных клеток, образующих эпителиальную выстилку серозных полостей тела, включая брюшинную , перикардиальную и плевральную полости. [50] Отложение волокон асбеста в паренхиме легкого может привести к проникновению висцеральной плевры, откуда волокно затем может быть перенесено на плевральную поверхность, что приводит к развитию злокачественных мезотелиальных бляшек. Процессы, приводящие к развитию мезотелиомы брюшины , остаются нерешенными, хотя было высказано предположение, что волокна асбеста из легкого транспортируются в брюшную полость и связанные с ней органы через лимфатическую систему . [51] Кроме того, волокна асбеста могут откладываться в кишечнике после приема мокроты, загрязненной волокнами асбеста. [ необходима цитата ]
Было показано, что плевральное загрязнение асбестом или другими минеральными волокнами вызывает рак. Длинные тонкие волокна асбеста (голубой асбест, амфиболовые волокна) являются более сильными канцерогенами , чем «перистые волокна» ( волокна хризотила или белого асбеста). [28] Однако теперь есть доказательства того, что более мелкие частицы могут быть более опасными, чем более крупные волокна. Они остаются взвешенными в воздухе, где их можно вдыхать, и могут легче и глубже проникать в легкие. «К сожалению, мы, вероятно, узнаем гораздо больше о медицинских аспектах асбеста из [атаки на Всемирный торговый центр]», - сказал доктор Алан Фейн, руководитель отделения легочной и интенсивной терапии в Еврейской системе здравоохранения Северного побережья и Лонг-Айленда. [52]
Развитие мезотелиомы у крыс было продемонстрировано после внутриплевральной инокуляции фосфорилированных волокон хризотила. Было высказано предположение, что у людей транспорт волокон в плевру имеет решающее значение для патогенеза мезотелиомы. Это подтверждается наблюдаемым привлечением значительного количества макрофагов и других клеток иммунной системы к локализованным очагам накопленных волокон асбеста в плевральной и брюшинной полостях крыс. Эти очаги продолжали привлекать и накапливать макрофаги по мере прогрессирования заболевания, а клеточные изменения в очаге достигли кульминации в морфологически злокачественной опухоли. [ необходима цитата ]
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что асбест действует как полный канцероген с развитием мезотелиомы, происходящим в последовательных стадиях инициации и продвижения. Молекулярные механизмы, лежащие в основе злокачественной трансформации нормальных мезотелиальных клеток асбестовыми волокнами, остаются неясными, несмотря на демонстрацию его онкогенных возможностей (см. предпоследний абзац). Однако полная трансформация in vitro нормальных человеческих мезотелиальных клеток в злокачественный фенотип после воздействия асбестовых волокон еще не была достигнута. В целом считается, что асбестовые волокна действуют посредством прямого физического взаимодействия с клетками мезотелия в сочетании с косвенными эффектами после взаимодействия с воспалительными клетками, такими как макрофаги. [ необходима цитата ]
Анализ взаимодействия волокон асбеста с ДНК показал, что фагоцитированные волокна способны вступать в контакт с хромосомами , часто прилипая к волокнам хроматина или запутываясь в хромосоме. [53] Этот контакт между волокном асбеста и хромосомами или структурными белками веретенного аппарата может вызывать сложные аномалии. Наиболее распространенной аномалией является моносомия хромосомы 22. Другие частые аномалии включают структурную перестройку плеч хромосом 1p, 3p, 9p и 6q. [ необходима цитата ]
Распространенные аномалии генов в клеточных линиях мезотелиомы включают делецию генов-супрессоров опухолей : [ необходима ссылка ]
Было также показано, что асбест опосредует проникновение чужеродной ДНК в клетки-мишени. Включение этой чужеродной ДНК может привести к мутациям и онкогенезу несколькими возможными механизмами: [ необходима цитата ]
Несколько генов обычно мутируют при мезотелиоме и могут быть прогностическими факторами. К ним относятся в первую очередь BAP1 , NF2 и TP53 ; [62] рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и C-Met , рецепторные тирозинкиназы также могут быть изменены и сверхэкспрессированы во многих мезотелиомах. Была обнаружена некоторая связь с EGFR и эпителиоидной гистологией, но не было обнаружено четкой связи между сверхэкспрессией EGFR и общей выживаемостью; изменения BAP1 также преимущественно наблюдаются в эпителиоидной гистологии. Анеуплоидия , варьирующаяся от гаплоидии до тетраплоидии, и гиперметилирование CpG-островков также, как было показано, часто встречаются и связаны с выживаемостью. [63] Экспрессия рецепторной тирозинкиназы AXL является отрицательным прогностическим фактором. Экспрессия PDGFRB является положительным прогностическим фактором. [64] В целом, мезотелиома характеризуется потерей функции генов -супрессоров опухолей , а не сверхэкспрессией или усилением функции онкогенов . [65]
Как злокачественное новообразование, вызванное воздействием окружающей среды, мезотелиома, как было установлено, имеет поликлональное происхождение, что было установлено путем проведения анализа на основе инактивации Х на эпителиоидных и двухфазных опухолях, полученных от пациентов женского пола. [66] Эти результаты свидетельствуют о том, что фактор окружающей среды, скорее всего, воздействие асбеста, может повредить и трансформировать группу клеток в ткани, что приводит к образованию популяции опухолевых клеток, которые, хотя и незначительно, генетически отличаются. [67]
Было показано, что волокна асбеста изменяют функцию и секреторные свойства макрофагов, в конечном итоге создавая условия, благоприятствующие развитию мезотелиомы. После фагоцитоза асбеста макрофаги генерируют повышенное количество гидроксильных радикалов , которые являются нормальными побочными продуктами клеточного анаэробного метаболизма. Однако эти свободные радикалы также известны как кластогенные (разрушающие хромосомы) и мембрано-активные агенты, которые, как полагают, способствуют канцерогенности асбеста. Эти окислители могут участвовать в онкогенном процессе, напрямую и косвенно взаимодействуя с ДНК, изменяя клеточные события, связанные с мембраной, включая активацию онкогенов и нарушение клеточной антиоксидантной защиты. [ необходима цитата ]
Асбест также может обладать иммунодепрессивными свойствами. Например, было показано, что волокна хризотила подавляют in vitro пролиферацию стимулированных фитогемагглютинином лимфоцитов периферической крови, подавляют лизис естественных клеток-киллеров и значительно снижают жизнеспособность и восстановление клеток-киллеров, активируемых лимфокинами . Кроме того, генетические изменения в макрофагах, активированных асбестом, могут приводить к высвобождению мощных митогенов мезотелиальных клеток, таких как тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста -β (TGF-β), которые, в свою очередь, могут вызывать хроническую стимуляцию и пролиферацию мезотелиальных клеток после повреждения волокнами асбеста. [ необходима цитата ]
Диагноз мезотелиомы можно заподозрить с помощью визуализации, но подтвердить биопсией. Ее необходимо клинически и гистологически дифференцировать от других плевральных и легочных злокачественных новообразований, включая реактивное плевральное заболевание, первичную карциному легких , плевральные метастазы других видов рака и другие первичные плевральные раковые заболевания. [12] Первичная перикардиальная мезотелиома часто диагностируется после того, как она метастазировала в лимфатические узлы или легкие. [11]
Диагностика мезотелиомы часто затруднена, поскольку симптомы схожи с симптомами ряда других состояний. Диагностика начинается с изучения истории болезни пациента. История воздействия асбеста может усилить клиническое подозрение на мезотелиому. Проводится физикальное обследование, за которым следует рентгенография грудной клетки и часто тесты на функцию легких . Рентгенография может выявить утолщение плевры, которое часто наблюдается после воздействия асбеста и усиливает подозрение на мезотелиому. [15] Обычно проводится КТ (или КТ) или МРТ . Если присутствует большое количество жидкости, аномальные клетки могут быть обнаружены с помощью цитопатологии, если эта жидкость аспирируется шприцем. [11] Для плевральной жидкости это делается с помощью торакоцентеза или трубчатой торакостомии ( грудинной дренажной трубки ); для асцита — с помощью парацентеза или асцитического дренажа; и для перикардиального выпота — с помощью перикардиоцентеза . Хотя отсутствие злокачественных клеток при цитологическом исследовании не исключает полностью мезотелиому, оно делает ее гораздо менее вероятной, особенно если можно поставить альтернативный диагноз (например, туберкулез , сердечная недостаточность ). [ требуется цитирование ] Однако при первичной перикардиальной мезотелиоме перикардиальная жидкость может не содержать злокачественных клеток, и биопсия ткани более полезна для диагностики. [11] Использование традиционной цитологии для диагностики злокачественной мезотелиомы затруднительно, но иммуногистохимия значительно повысила точность цитологии. [ требуется цитирование ]
Как правило, для подтверждения диагноза злокачественной мезотелиомы требуется биопсия . Врач берет образец ткани для исследования под микроскопом патологом . Биопсия может быть сделана разными способами, в зависимости от того, где расположена аномальная область. Если рак находится в груди, врач может провести торакоскопию . В ходе этой процедуры врач делает небольшой надрез через грудную стенку и вводит тонкую, освещенную трубку, называемую торакоскопом, в грудную клетку между двумя ребрами. Торакоскопия позволяет врачу заглянуть внутрь грудной клетки и получить образцы ткани. В качестве альтернативы кардиоторакальный хирург может напрямую открыть грудную клетку ( торакотомия ). Если рак находится в брюшной полости, врач может провести лапароскопию . Чтобы получить ткань для исследования, врач делает небольшой надрез в брюшной полости и вставляет специальный инструмент в брюшную полость. Если эти процедуры не дают достаточного количества ткани, может потребоваться открытая хирургическая операция . [ необходима цитата ]
Иммуногистохимические исследования играют важную роль для патолога в дифференциации злокачественной мезотелиомы от неопластических имитаторов, таких как рак молочной железы или легких, который метастазировал в плевру. Существует множество тестов и панелей, но ни один из них не является идеальным для дифференциации мезотелиомы от карциномы или даже доброкачественной от злокачественной. Положительные маркеры указывают на наличие мезотелиомы; если другие маркеры положительны, это может указывать на другой тип рака, такой как аденокарцинома молочной железы или легких. Кальретинин является особенно важным маркером для дифференциации мезотелиомы от метастатического рака молочной железы или легких. [12]
Существует три основных гистологических подтипа злокачественной мезотелиомы: эпителиоидная, саркоматозная и двухфазная. Эпителиоидная и двухфазная мезотелиома составляют приблизительно 75-95% мезотелиом и хорошо охарактеризованы гистологически, тогда как саркоматозная мезотелиома не была подробно изучена. Большинство мезотелиом экспрессируют высокие уровни цитокератина 5 независимо от подтипа. [12]
Эпителиоидная мезотелиома характеризуется высоким уровнем кальретинина. [12]
Саркоматозная мезотелиома не экспрессирует высокие уровни кальретинина. [12]
Описаны и другие морфологические подтипы: [ необходима ссылка ]
Стадирование мезотелиомы основано на рекомендации Международной группы по изучению мезотелиомы. [68] Проводится классификация TNM первичной опухоли, поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов . Мезотелиома имеет стадию Ia–IV (от одного А до четырех) на основе статуса TNM. [68] [69]
Мезотелиому можно предотвратить в большинстве случаев, предотвращая воздействие асбеста. Национальный институт охраны труда США поддерживает рекомендуемый предел воздействия в 0,1 волокна асбеста на кубический сантиметр. [26]
Не существует универсального согласованного протокола для скрининга людей, подвергшихся воздействию асбеста. Скрининговые тесты могут диагностировать мезотелиому раньше, чем обычные методы, тем самым улучшая перспективы выживания пациентов. Уровень остеопонтина в сыворотке может быть полезен при скрининге людей, подвергшихся воздействию асбеста, на мезотелиому. Уровень растворимого белка, связанного с мезотелином, повышен в сыворотке примерно у 75% пациентов при постановке диагноза, и было высказано предположение, что он может быть полезен для скрининга. [70] Врачи начали тестировать анализ Mesomark , который измеряет уровни растворимых белков, связанных с мезотелином (SMRP), выделяемых клетками мезотелиомы. [71]
Мезотелиома, как правило, устойчива к лучевой и химиотерапевтической терапии. [72] Долгосрочное выживание и излечение встречаются крайне редко. [12] Лечение злокачественной мезотелиомы на ранних стадиях имеет лучший прогноз. Клиническое поведение злокачественности зависит от нескольких факторов, включая непрерывную мезотелиальную поверхность плевральной полости, которая благоприятствует локальному метастазированию через отшелушенные клетки, инвазию в подлежащие ткани и другие органы в плевральной полости и чрезвычайно длительный латентный период между воздействием асбеста и развитием заболевания. Гистологический подтип, возраст и состояние здоровья пациента также помогают предсказать прогноз. Эпителиоидная гистология лучше поддается лечению и имеет преимущество в выживании по сравнению с саркоматоидной гистологией. [73]
Эффективность радиотерапии по сравнению с химиотерапией или хирургическим вмешательством при злокачественной плевральной мезотелиоме неизвестна. [74]
Хирургия сама по себе оказалась разочаровывающей. В одной большой серии медианное выживание с хирургией (включая экстраплевральную пневмонэктомию ) составило всего 11,7 месяцев. [75] Однако исследования показывают разную успешность при использовании в сочетании с лучевой и химиотерапией (Duke, 2008) или с одним из последних. [76] Плеврэктомия/декортикация является наиболее распространенной операцией, при которой удаляется подкладка грудной клетки. Менее распространенной является экстраплевральная пневмонэктомия (ЭПП), при которой удаляются легкое, подкладка внутренней части грудной клетки, гемидиафрагма и перикард . [ необходима цитата ] При локализованной перикардиальной мезотелиоме перикардэктомия может быть излечивающей; когда опухоль дала метастазы, перикардэктомия является вариантом паллиативной помощи. Часто невозможно удалить всю опухоль. [11]
Для пациентов с локализованным заболеванием, которые могут перенести радикальную операцию, лучевая терапия может быть назначена после операции в качестве консолидирующего лечения. Весь гемиторакс лечится лучевой терапией, часто одновременно с химиотерапией. Проведение лучевой и химиотерапии после радикальной операции привело к увеличению продолжительности жизни у отдельных групп пациентов. Это также может вызвать серьезные побочные эффекты, включая смертельный пневмонит. [77] В рамках лечебного подхода к мезотелиоме лучевая терапия обычно применяется к местам введения грудного дренажа , чтобы предотвратить рост опухоли вдоль пути в грудной стенке. [ необходима цитата ]
Хотя мезотелиома, как правило, устойчива к радикальному лечению только радиотерапией , иногда используются паллиативные схемы лечения для облегчения симптомов, возникающих из-за роста опухоли, таких как обструкция крупного кровеносного сосуда. Лучевая терапия, применяемая отдельно с лечебной целью, никогда не показывала улучшения выживаемости при мезотелиоме. Необходимая доза облучения для лечения мезотелиомы, которая не была удалена хирургическим путем, будет за пределами человеческой переносимости. [ необходима цитата ] Лучевая терапия в некоторой степени полезна при перикардиальной мезотелиоме. [11]
Химиотерапия — единственный метод лечения мезотелиомы, который, как было доказано, улучшает выживаемость в рандомизированных и контролируемых исследованиях. В эпохальном исследовании, опубликованном в 2003 году Фогельзангом и коллегами, сравнивалась химиотерапия только цисплатином с комбинированной химиотерапией цисплатином и пеметрекседом (торговая марка Alimta) у пациентов, которые ранее не получали химиотерапию по поводу злокачественной плевральной мезотелиомы и не были кандидатами на более агрессивную «лечебную» операцию. [78] Это исследование было первым, в котором сообщалось о преимуществе выживаемости от химиотерапии при злокачественной плевральной мезотелиоме, показывая статистически значимое улучшение медианной выживаемости с 10 месяцев у пациентов, лечившихся только цисплатином, до 13,3 месяцев в группе пациентов, лечившихся цисплатином в сочетании с пеметрекседом и также получавших добавки фолиевой кислоты и витамина B 12 . Большинству пациентов в исследовании давали витаминные добавки, и побочные эффекты, связанные с пеметрекседом, были значительно меньше у пациентов, получавших пеметрексед, когда они также получали ежедневно перорально фолат 500 мкг и внутримышечно витамин B 12 1000 мкг каждые 9 недель по сравнению с пациентами, получавшими пеметрексед без витаминных добавок. Частота объективного ответа увеличилась с 20% в группе цисплатина до 46% в группе комбинированного пеметрекседа. Некоторые побочные эффекты, такие как тошнота и рвота, стоматит и диарея, были более распространены в группе комбинированного пеметрекседа, но затронули только меньшинство пациентов, и в целом комбинация пеметрекседа и цисплатина хорошо переносилась, когда пациенты получали витаминные добавки; как качество жизни , так и тесты функции легких улучшились в группе комбинированного пеметрекседа. В феврале 2004 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило пеметрексед для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы. [79] Однако все еще остаются без ответа вопросы об оптимальном использовании химиотерапии, включая время начала лечения и оптимальное количество циклов. [ необходима цитата ] Цисплатин и пеметрексед вместе обеспечивают пациентам медианную выживаемость 12,1 месяца. [12]
Цисплатин в сочетании с ралтитрекседом показал улучшение выживаемости, аналогичное тому, которое сообщалось для пеметрекседа в сочетании с цисплатином, но ралтитрексед больше не доступен для коммерческого использования по этому показанию. Для пациентов, не переносящих пеметрексед, альтернативой является цисплатин в сочетании с гемцитабином или винорелбином, или винорелбин сам по себе, хотя преимущество в выживании для этих препаратов не было показано. Для пациентов, у которых цисплатин не может быть использован, карбоплатин может быть заменен, но нерандомизированные данные показали более низкие показатели ответа и высокие показатели гематологической токсичности для комбинаций на основе карбоплатина, хотя и с аналогичными показателями выживаемости для пациентов, получающих цисплатин. [80] Цисплатин в сочетании с преметрекседом динатрием, фолиевой кислотой и витамином B12 также может улучшить выживаемость у людей, которые реагируют на химиотерапию. [81]
В январе 2009 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило использование традиционных методов лечения, таких как хирургическое вмешательство в сочетании с лучевой и/или химиотерапией, при мезотелиоме I или II стадии после того, как общенациональное исследование, проведенное Университетом Дьюка, пришло к выводу о почти 50-процентном увеличении показателей ремиссии. [ необходима ссылка ]
При мезотелиоме перикарда химиотерапия — обычно адриамицин или цисплатин — в основном используется для уменьшения опухоли и не является излечивающей. [11]
Схемы лечения, включающие иммунотерапию, дали различные результаты. Например, внутриплевральная инокуляция бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) в попытке усилить иммунный ответ, как было обнаружено, не принесла пользы пациенту (хотя она может принести пользу пациентам с раком мочевого пузыря ). Клетки мезотелиомы оказались восприимчивыми к лизису in vitro клетками LAK после активации интерлейкином-2 (IL-2), но пациенты, проходящие эту конкретную терапию, испытывали серьезные побочные эффекты. Действительно, это исследование было приостановлено ввиду неприемлемо высокого уровня токсичности IL-2 и тяжести побочных эффектов, таких как лихорадка и кахексия. Тем не менее, другие исследования, включающие интерферон альфа, оказались более обнадеживающими: у 20% пациентов наблюдалось более чем 50%-ное уменьшение массы опухоли в сочетании с минимальными побочными эффектами. [ необходима цитата ]
В октябре 2020 года FDA одобрило комбинацию ниволумаба (Опдиво) с ипилимумабом (Ервой) для первой линии лечения взрослых со злокачественной плевральной мезотелиомой (МПМ), которую невозможно удалить хирургическим путем. [79] Ниволумаб и ипилимумаб — это моноклональные антитела , которые при совместном применении уменьшают рост опухоли за счет усиления функции Т-клеток . [79] Комбинированная терапия оценивалась в ходе рандомизированного открытого исследования, в котором участники, получавшие ниволумаб в сочетании с ипилимумабом, выживали в среднем 18,1 месяца, в то время как участники, прошедшие химиотерапию, выживали в среднем 14,1 месяца. [79]
Гипертермическая интраторакальная химиотерапия используется в сочетании с хирургией, [82] [83] в том числе у пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой. [84] Хирург удаляет как можно большую часть опухоли, после чего в брюшную полость вводится химиотерапевтический агент, нагретый до температуры от 40 до 48 °C. Жидкость перфузируется в течение 60–120 минут, а затем дренируется. Затем в плевральную полость вводятся высокие концентрации выбранных препаратов. Нагревание химиотерапевтического лечения увеличивает проникновение препаратов в ткани. Кроме того, само нагревание повреждает злокачественные клетки больше, чем нормальные клетки. [ необходима цитата ]
Мультимодальная терапия , которая включает комбинированный подход хирургии, лучевой или фотодинамической терапии и химиотерапии, не рекомендуется для рутинной практики лечения злокачественной плевральной мезотелиомы. [85] Эффективность и безопасность мультимодальной терапии неясны (не было проведено достаточно исследований), и одно клиническое исследование предположило возможный повышенный риск побочных эффектов. [85]
Большие серии исследований мультимодального лечения продемонстрировали лишь скромное улучшение выживаемости (медианная выживаемость 14,5 месяцев и только 29,6% выжили 2 года). [75] Уменьшение объема опухоли с помощью циторедуктивной хирургии является ключом к продлению выживаемости. Были разработаны две операции: экстраплевральная пневмонэктомия и плеврэктомия/ декортикация . Показания к выполнению этих операций уникальны. Выбор операции зависит именно от размера опухоли пациента. Это важное соображение, поскольку объем опухоли был определен как прогностический фактор при мезотелиоме. [86] Плеврэктомия/декортикация щадит лежащее под ней легкое и выполняется у пациентов с ранней стадией заболевания, когда намерением является удаление всей большой видимой опухоли (макроскопическая полная резекция), а не просто паллиативное лечение. [87] Экстраплевральная пневмонэктомия — более обширная операция, которая включает резекцию париетальной и висцеральной плевры , подлежащего легкого, ипсилатеральной (той же стороны) диафрагмы и ипсилатерального перикарда . Эта операция показана для подгруппы пациентов с более запущенными опухолями, которые могут перенести пневмонэктомию . [88]
Мезотелиома обычно имеет плохой прогноз. Типичная выживаемость, несмотря на операцию, составляет от 12 до 21 месяца в зависимости от стадии заболевания при постановке диагноза, около 7,5% людей выживают в течение 5 лет. [89]
Женщины, молодые люди, люди с раком низкой стадии и люди с эпителиоидным раком имеют лучшие прогнозы. [12] Отрицательные прогностические факторы включают саркоматоидную или двухфазную гистологию, высокое количество тромбоцитов (более 400 000), возраст старше 50 лет, количество лейкоцитов выше 15,5, низкий уровень глюкозы в плевральной жидкости, низкий уровень альбумина и высокий уровень фибриногена. Несколько маркеров изучаются в качестве прогностических факторов, включая ядерную степень и сывороточный С-реактивный белок. Долгосрочное выживание встречается редко. [64]
Мезотелиома перикарда имеет медианное время выживания 10 месяцев. [11]
При мезотелиоме брюшины высокая экспрессия белка WT-1 указывает на худший прогноз. [12]
Хотя сообщаемые показатели заболеваемости возросли за последние 20 лет, мезотелиома по-прежнему остается относительно редким видом рака. Уровень заболеваемости варьируется от страны к стране: от низкого уровня менее 1 на 1 000 000 в Тунисе и Марокко до самого высокого уровня в Великобритании, Австралии и Бельгии: 30 на 1 000 000 в год. [90] Для сравнения, у населения с высоким уровнем курения уровень заболеваемости раком легких может превышать 1 000 на 1 000 000. В настоящее время уровень заболеваемости злокачественной мезотелиомой колеблется от 7 до 40 на 1 000 000 в промышленно развитых западных странах в зависимости от количества случаев воздействия асбеста на население за последние несколько десятилетий. [91] По оценкам, во всем мире уровень заболеваемости составляет 1–6 на 1 000 000. [12]
Заболеваемость мезотелиомой отстает от заболеваемости асбестозом из-за более длительного времени, необходимого для ее развития; из-за прекращения использования асбеста в развитых странах ожидается снижение заболеваемости мезотелиомой. [26] Ожидается, что заболеваемость продолжит расти в развивающихся странах из-за продолжающегося использования асбеста. [12] Мезотелиома чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и риск увеличивается с возрастом, но это заболевание может возникнуть как у мужчин, так и у женщин в любом возрасте. Примерно от одной пятой до одной трети всех мезотелиом являются перитонеальными. [ необходима цитата ] Менее 5% мезотелиом являются перикардиальными. Распространенность перикардиальной мезотелиомы составляет менее 0,002%; она чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Обычно она возникает в возрасте 50–70 лет. [11] [92]
В период с 1940 по 1979 год в США около 27,5 миллионов человек подверглись профессиональному воздействию асбеста. [93] В период с 1973 по 1984 год заболеваемость плевральной мезотелиомой среди мужчин европеоидной расы возросла на 300%. С 1980 по конец 1990-х годов уровень смертности от мезотелиомы в США увеличился с 2000 до 3000 в год, причем мужчины заболевали ею в четыре раза чаще, чем женщины. [ необходима цитата ] Более 80% мезотелиом вызваны воздействием асбеста. [12]
Заболеваемость мезотелиомой брюшины составляет 0,5–3,0 на миллион в год у мужчин и 0,2–2,0 на миллион в год у женщин. [94]
Мезотелиома составляет менее 1% всех случаев рака, диагностированных в Великобритании (в 2011 году это заболевание было диагностировано у около 2600 человек), и это семнадцатая по частоте причина смерти от рака (в 2012 году умерло около 2400 человек). [95]
Связь между воздействием асбеста и мезотелиомой была впервые выявлена в 1960-х годах, при этом существенные доказательства были получены в Южной Африке. [96] В Соединенных Штатах производство асбеста прекратилось в 2002 году. Таким образом, воздействие асбеста переместилось с рабочих асбестовых текстильных фабрик, производства фрикционных изделий, производства цементных труб, а также производства и установки изоляции на рабочих по техническому обслуживанию в зданиях, содержащих асбест. [26]
Мезотелиома, хотя и встречается редко, имела ряд известных пациентов:
Хотя продолжительность жизни при этом заболевании обычно ограничена, есть и выдающиеся выжившие. В июле 1982 года Стивену Джею Гулду , уважаемому палеонтологу, поставили диагноз мезотелиома брюшины . После постановки диагноза Гулд написал «Медиана — это не сообщение» [105] , в котором утверждал, что такие статистические данные, как медианная выживаемость, являются полезными абстракциями, а не судьбой. Гулд прожил еще 20 лет, в конечном итоге скончавшись от рака, не связанного с его мезотелиомой.
Некоторые люди, подвергшиеся воздействию асбеста, получили компенсацию за асбесто-связанные заболевания, включая мезотелиому. Компенсация через асбестовые фонды или коллективные иски является важным вопросом в юридической практике в отношении мезотелиомы. [ необходима цитата ]
Первые иски против производителей асбеста были поданы в 1929 году. С тех пор было подано много исков против производителей асбеста и работодателей за пренебрежение мерами безопасности после того, как стало известно о связи между асбестом, асбестозом и мезотелиомой (некоторые отчеты, похоже, относят это к 1898 году). Ответственность, возникшая из-за огромного количества исков и пострадавших людей, достигла миллиардов долларов. [106] Суммы и метод распределения компенсаций стали источником многих судебных дел, вплоть до Верховного суда США, и попыток правительства разрешить существующие и будущие дела. Однако до сих пор Конгресс США не вмешался, и нет никаких федеральных законов, регулирующих компенсацию за асбест. [107] В 2013 году «Закон о содействии прозрачности заявлений об асбесте (FACT) 2013 года» был принят Палатой представителей США и был направлен в Сенат США, где он был передан в Судебный комитет Сената. [108] Поскольку Сенат не голосовал по нему до конца 113-го Конгресса, он умер в комитете. Он был возрожден в 114-м Конгрессе, где он еще не был вынесен на голосование в Палату представителей. [109] [ требуется обновление ]
Первый иск против производителей асбеста был подан в 1929 году. Стороны урегулировали этот иск, и в рамках соглашения адвокаты согласились не возбуждать дальнейшие дела. В 1960 году статья, опубликованная Вагнером и др., стала основополагающей в установлении мезотелиомы как заболевания, возникающего в результате воздействия асбеста. [110] В статье упоминалось более 30 случаев людей, у которых была мезотелиома в Южной Африке. Некоторые воздействия были временными, а некоторые были шахтерами. До использования передовых методов микроскопии злокачественная мезотелиома часто диагностировалась как вариант формы рака легких. [111] В 1962 году МакНалти сообщил о первом диагностированном случае злокачественной мезотелиомы у австралийского рабочего асбестовой шахты. [112] Рабочий работал на заводе асбестовой шахты в Виттенуме с 1948 по 1950 год. [ необходима цитата ]
В городе Виттенум асбестосодержащие шахтные отходы использовались для покрытия школьных дворов и игровых площадок. В 1965 году статья в British Journal of Industrial Medicine установила, что люди, которые жили в окрестностях асбестовых фабрик и шахт, но не работали в них, заболели мезотелиомой. [ необходима цитата ]
Несмотря на доказательства того, что пыль, связанная с добычей и переработкой асбеста, вызывает заболевания, связанные с асбестом, добыча началась в Виттенуме в 1943 году и продолжалась до 1966 года. В 1974 году первые публичные предупреждения об опасности синего асбеста были опубликованы в статье под названием «Это убийца у вас дома?» в австралийском журнале Bulletin . В 1978 году правительство Западной Австралии приняло решение о поэтапном закрытии города Виттенум после публикации Департаментом здравоохранения брошюры «Опасность для здоровья в Виттенуме», содержащей результаты отбора проб воздуха и оценку мировой медицинской информации. [113]
К 1979 году против CSR и ее дочерней компании ABA были выданы первые иски о халатности, связанные с Уиттенумом, а для представления интересов жертв Уиттенума было создано Общество по борьбе с асбестозными заболеваниями. [ необходима ссылка ]
В Лидсе , Англия, катастрофа с асбестом в Армли повлекла за собой несколько судебных разбирательств против Turner & Newall , где местные жители, заболевшие мезотелиомой, требовали компенсации из-за загрязнения асбестом с завода компании. Одним из примечательных случаев был случай Джун Хэнкок, которая заболела в 1993 году и умерла в 1997 году. [114]
Белок WT-1 сверхэкспрессируется в мезотелиоме и исследуется как потенциальная мишень для лекарственных препаратов. [12]
Существуют две высоконадежные miRNA, которые потенциально могут служить биомаркерами воздействия асбеста и злокачественной мезотелиомы. Для оценки их релевантности необходимы валидационные исследования. [ необходима цитата ]
Были идентифицированы некоторые факторы роста, и в результате появились целевые терапии, помогающие замедлить рост онкогенных аномалий. Например, бевацизумаб, гуманизированное моноклональное антитело, направлено на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR). [115]
{{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )