stringtranslate.com

Поздняя кожная порфирия

Поздняя кожная порфирия является наиболее распространенным подтипом порфирии . [1] Заболевание получило такое название, потому что это порфирия, которая часто проявляется кожными проявлениями в более позднем возрасте. Расстройство возникает из-за низкого уровня фермента, отвечающего за пятый этап производства гема . Гем является жизненно важной молекулой для всех органов тела. Он является компонентом гемоглобина , молекулы, которая переносит кислород в крови.

Гепатоэритропоэтическая порфирия была описана как гомозиготная форма поздней кожной порфирии [2], хотя она также может быть вызвана двумя различными мутациями, происходящими в одном и том же локусе.

Симптомы и признаки

Поздняя кожная порфирия (ПКП) признана наиболее распространенным подтипом порфировых заболеваний. [3]

PCT характеризуется онихолизисом и образованием волдырей на коже в областях, которые получают большее количество солнечного света. Основной причиной является дефицит уропорфириногендекарбоксилазы (UROD), цитозольного фермента, который является этапом в ферментативном пути , который приводит к синтезу гема. За непосредственной причиной стоит ряд генетических и экологических факторов риска. [4]

Пациенты, у которых диагностирован ПКТ, обычно обращаются за лечением после развития светочувствительности , вызывающей волдыри и эрозии на открытых участках кожи . Обычно это наблюдается на лице, руках, предплечьях и голенях. Заживление происходит медленно и оставляет рубцы . Хотя волдыри являются наиболее распространенными кожными проявлениями ПКТ, также встречаются и другие кожные проявления, такие как гиперпигментация (похожая на загар) и гипертрихоз (в основном на щеках). ПКТ является хроническим заболеванием, внешние симптомы которого часто стихают и возобновляются в результате множества факторов. Помимо поражений кожи, у пациентов со спорадическим ПКТ очень распространено хроническое заболевание печени . Это включает в себя фиброз печени (рубцевание печени) и воспаление . Однако проблемы с печенью встречаются реже у пациентов с наследственной формой заболевания . [5] Кроме того, у пациентов часто выделяется моча винно-красного цвета с повышенной концентрацией уропорфирина I из-за их ферментативной недостаточности. [6]

Дефицит витаминов, минералов и ферментов

У людей с поздней кожной порфирией часто наблюдается дефицит некоторых витаминов и минералов. Наиболее распространенными являются дефициты бета-каротина [7] , ретинола [8] , витамина А [9] и витамина С. Бета-каротин необходим для синтеза витамина А, а витамин А необходим для синтеза ретинола. Недостаток ретинол-связывающего белка обусловлен недостатком ретинола, который необходим для запуска его выработки. [9]

Порфирины взаимодействуют с железом, поглощая фотоны для создания активных форм кислорода, что является механизмом действия, вызывающим зудящие, болезненные волдыри при ПКТ. [7] Активные формы кислорода потребляют антиоксиданты кожи бета-каротин, витамин Е и витамин С. Добавление этих трех витаминов снижает окисление и потенциально уменьшает тяжесть образования волдырей. [10] Ни один из трех витаминов не может ингибировать разрушительное действие окисленных порфиринов, в частности уропорфиринов и копропорфиринов, но все три, работая вместе синергически, способны нейтрализовать их разрушительное действие. [ необходима цитата ]

Генетика

Реакция, катализируемая UroD
20% случаев поздней кожной порфирии наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Унаследованные мутации в гене UROD вызывают около 20% случаев (остальные 80% случаев не имеют мутаций в UROD и классифицируются как спорадические). UROD вырабатывает фермент, называемый уропорфириноген III декарбоксилазой , который имеет решающее значение для химического процесса, приводящего к образованию гема. Активность этого фермента обычно снижается на 50% во всех тканях у людей с наследственной формой заболевания. [ необходима цитата ]

Негенетические факторы, такие как избыток железа или частично генетические факторы, такие как расстройство, связанное с употреблением алкоголя и другие, перечисленные выше, могут увеличить потребность в геме и ферментах, необходимых для его производства. Сочетание этой повышенной потребности и сниженной активности уропорфириногендекарбоксилазы нарушает производство гема и позволяет побочным продуктам этого процесса накапливаться в организме, вызывая признаки и симптомы поздней кожной порфирии. [ необходима цитата ]

Ген HFE производит белок, который помогает клеткам регулировать всасывание железа из пищеварительного тракта в клетки организма. Определенные мутации в гене HFE вызывают гемохроматоз ( расстройство перегрузки железом ). Люди, у которых есть эти мутации, также подвержены повышенному риску развития поздней кожной порфирии. [ необходима цитата ]

В 20% случаев наследования поздней кожной порфирии наблюдается аутосомно -доминантный тип наследования, что означает, что одной копии измененного гена достаточно для снижения активности фермента и возникновения признаков и симптомов заболевания. [ необходима цитата ]

Другой

Хотя наследственные дефициты уропорфириногендекарбоксилазы часто приводят к развитию ПКТ, существует ряд факторов риска, которые могут как вызывать, так и усугублять симптомы этого заболевания. Одним из наиболее распространенных наблюдаемых факторов риска является инфицирование вирусом гепатита С. [11] В одном обзоре коллекции исследований ПКТ отмечено инфицирование гепатитом С в 50% зарегистрированных случаев ПКТ. Дополнительные факторы риска включают расстройство, связанное с употреблением алкоголя, избыток железа (из железосодержащих добавок, а также при приготовлении пищи на чугунных сковородах) и воздействие хлорированных циклических углеводородов и Agent Orange . [ требуется ссылка ]

Это может быть паранеопластическим явлением . [12]

Факторы, усугубляющие ситуацию

Патогенез

Поздняя кожная порфирия в первую очередь вызвана дефицитом уропорфириногендекарбоксилазы (UROD). Уропорфириногендекарбоксилаза встречается в природе в виде гомодимера из двух субъединиц. Она участвует в пятом этапе пути синтеза гема и активна в цитозоле. Это ферментативное превращение приводит к образованию копропорфириногена III в качестве первичного продукта. Это достигается путем удаления по часовой стрелке четырех карбоксильных групп, присутствующих в циклической молекуле уропорфириногена III. Таким образом, дефицит этого фермента вызывает вышеупомянутое накопление уропорфириногена и гепта-карбоксильного порфириногена , и в меньшей степени гекса-карбоксильного порфириногена и пента-карбоксильного порфириногена в моче, что может быть полезно при диагностике этого расстройства. [16] [17]

Дерматологические симптомы ПКТ, включающие образование волдырей и поражения на участках кожи, подверженных воздействию солнца, вызваны накоплением порфириновых соединений (в частности, уропорфириногена) близко к поверхности кожи, которые были окислены свободными радикалами или солнечным светом. [18] Окисленные порфирины инициируют дегрануляцию дермальных тучных клеток , [19] которые выделяют протеазы, катаболизирующие окружающие белки. [20] Это запускает клеточно-опосредованную положительную обратную связь, которая соответствует описанию реакции замедленной гиперчувствительности 4-го типа . [ необходима цитата ] Таким образом, образующиеся волдыри не появляются немедленно, а начинают проявляться через 2–3 дня после воздействия солнца. Из-за высококонъюгированной структуры порфиринов, включающей чередующиеся одинарные и двойные углеродные связи, эти соединения проявляют темно-фиолетовый цвет, что приводит к изменению цвета, наблюдаемому на коже. Избыточное потребление алкоголя снижает выработку гепсидина , что приводит к увеличению абсорбции железа из кишечника и увеличению окислительного стресса. Этот окислительный стресс затем приводит к ингибированию уропорфириногендекарбоксилазы, создавая избыток уропорфириногена III, который окисляется из относительно безвредных порфириногенов в их окисленную форму порфиринов. [21] Концентрированные случаи окислительного стресса (алкоголь, физическая травма, психологический стресс и т. д.) заставляют печень кровоточить этими порфиринами в кровоток, где они затем становятся восприимчивыми к окислению. [ необходима цитата ]

Сильная связь PCT с инфекцией вируса гепатита C не полностью понята. Исследования показали, что цитопатическое действие вируса на гепатоциты может привести к высвобождению свободного железа. Это железо может нарушить активность цитохрома p450, высвобождая активированные формы кислорода. Они могут окислять субстрат UROD уропорфириноген, что может привести к ингибированию UROD и привести к недостаточной активности этого ключевого фермента. [22]

Чрезмерное употребление алкоголя часто ассоциируется как с индукцией ПКТ [23] , так и с усугублением уже имеющегося диагноза расстройства. Считается, что это происходит за счет окислительного повреждения клеток печени, что приводит к окислению видов уропорфириногена, которые подавляют активность печеночного UROD. Также считается, что он увеличивает поглощение железа клетками печени, что приводит к дальнейшему окислению уропорфириногена путем высвобождения активированных видов кислорода. Кроме того, воздействие хлорированных циклических углеводородов может привести к дефициту активности уропорфириногендекарбоксилазы, что приводит к накоплению избытка уропорфириногена. Кроме того, было показано, что алкоголь увеличивает активность синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК-синтетазы), ограничивающего скорость ферментативного этапа в синтезе гема в митохондриях у крыс. [24] Таким образом, употребление алкоголя может увеличить выработку уропорфириногена, усугубляя симптомы у людей с поздней кожной порфирией. [ необходима цитата ]

Диагноз

Хотя наиболее распространенным симптомом ПКТ является появление кожных поражений и волдырей, их появление не является окончательным. Лабораторные исследования обычно выявляют высокие уровни уропорфириногена в моче, что в клинической практике называется уропорфириногенурией. Кроме того, настоятельно рекомендуется проводить тестирование на общие факторы риска, такие как гепатит С и гемохроматоз , поскольку их высокая распространенность у пациентов с ПКТ может потребовать дополнительного лечения. Если клинические проявления ПКТ присутствуют, но лабораторные анализы отрицательны, следует серьезно рассмотреть диагноз псевдопорфирии . [ необходима цитата ]

Классификация

Некоторые источники делят ПКТ на два типа: спорадический и семейный. [2] Другие источники включают третий тип, [25], но он встречается реже.

В одном исследовании в качестве порогового значения активности UROD использовалось значение 74%, при этом пациенты с показателем ниже этого значения классифицировались как пациенты типа II, а пациенты с показателем выше классифицировались как пациенты типа III, если имелся семейный анамнез, и как пациенты типа I, если такового не было. [26]

У пациентов с ПХТ наблюдались генетические варианты, связанные с гемохроматозом [13] , что может помочь объяснить унаследованный ПХТ, не связанный с UROD.

Уход

Поскольку ПКТ является хроническим заболеванием, наиболее эффективным средством лечения является комплексное управление заболеванием. Прежде всего, важно, чтобы пациенты с диагнозом ПКТ избегали употребления алкоголя, приема добавок железа, чрезмерного воздействия солнечного света (особенно летом), а также эстрогена и хлорированных циклических углеводородов, все из которых могут потенциально усугубить заболевание. Кроме того, управление избытком железа (из-за распространенности гемохроматоза у пациентов с ПКТ) может быть достигнуто с помощью флеботомии , при которой кровь систематически откачивается у пациента. Было обнаружено, что пограничный дефицит железа оказывает защитный эффект, ограничивая синтез гема. При отсутствии железа, которое должно быть включено в порфирин, образованный на последнем этапе синтеза, мРНК эритроидной 5-аминолевулинатсинтазы (ALAS-2) блокируется путем присоединения железочувствительного элемента (IRE), связывающего цитозольный белок, и транскрипция этого ключевого фермента ингибируется. [27]

Можно использовать низкие дозы противомалярийных препаратов . [28] Принимаемый внутрь хлорохин полностью всасывается в кишечнике и преимущественно концентрируется в печени, селезенке и почках. [29] Они работают, удаляя избыток порфиринов из печени посредством увеличения скорости выведения путем образования координационного комплекса с железным центром порфирина, а также внутримолекулярной водородной связи между пропионатной боковой цепью порфирина и протонированным атомом азота хинуклидина любого алкалоида. [30] Благодаря наличию атома хлора весь комплекс более растворим в воде, что позволяет почкам преимущественно удалять его из кровотока и выводить через мочу. [29] [31] [32] Лечение хлорохином может вызвать приступы порфирии в течение первых нескольких месяцев лечения из-за массовой мобилизации порфиринов из печени в кровоток. [29] Полная ремиссия может быть достигнута в течение 6–12 месяцев, поскольку каждая доза противомалярийного препарата может удалить только ограниченное количество порфиринов, и обычно для их выведения требуются десятилетия накопления. Первоначально для лечения этого состояния использовались более высокие дозы, но теперь они не рекомендуются из-за гепатотоксичности. [33] [34] Наконец, из-за сильной связи между ПКТ и гепатитом С лечение гепатита С (если он присутствует) имеет жизненно важное значение для эффективного лечения ПКТ. В стратегии лечения обычно используются хлорохин , гидроксихлорохин и венесекция . [35]

Эпидемиология

Распространенность PCT оценивается в 1 на 10 000. [36] По оценкам, 80% случаев поздней кожной порфирии являются спорадическими. Точная частота не ясна, поскольку многие люди с этим заболеванием никогда не испытывают симптомов, а те, у кого они есть, часто неправильно диагностируются как что угодно, начиная от идиопатического фотодерматита и сезонной аллергии и заканчивая крапивницей . [ требуется ссылка ]

Ссылки

  1. ^ Филлипс, Дж. Д.; Бергония, HA; Рейли, КА; Франклин, MR; Кушнер, Дж. П. (2007). «Ингибитор порфометена декарбоксилазы уропорфириногена вызывает позднюю кожную порфирию». Труды Национальной академии наук . 104 (12): 5079–84. Bibcode : 2007PNAS..104.5079P. doi : 10.1073/pnas.0700547104 . JSTOR  25427147. PMC  1820519. PMID  17360334 .
  2. ^ ab "porphyria cutanea tarda" в Медицинском словаре Дорланда
  3. ^ Дантон, Малкольм; Лим, Чанг Ки (2007). «Ингибитор порфометена декарбоксилазы уропорфириногена: анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением». Биомедицинская хроматография . 21 (7): 661–3. doi :10.1002/bmc.860. PMID  17516469.
  4. ^ Кушнер, Дж. П.; Барбуто, А. Дж.; Ли, ГР (1976). «Наследственный ферментативный дефект при поздней кожной порфирии: снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы». Журнал клинических исследований . 58 (5): 1089–97. doi :10.1172/JCI108560. PMC 333275. PMID  993332 . 
  5. ^ Ди Падова, К.; Маркези, Л.; Кайнелли, Т.; Гори, Г.; Подензани, SA; Рованьяти, П.; Риццардини, М.; Кантони, Л. (1983). «Влияние кровопускания на структуру порфиринов в моче и гистологию печени у пациентов с кожной порфирией Тарда». Американский журнал медицинских наук . 285 (1): 2–12. дои : 10.1097/00000441-198301000-00001. PMID  6824014. S2CID  23741767.
  6. ^ Goljan, EF (2011). Патология (3-е изд., переиздание). Филадельфия, Пенсильвания: Mosby/Elsevier. [ нужна страница ]
  7. ^ Аб Рокки, Э.; Стелла, AM; Кассанелли, М.; Борги, А.; Нарделла, Н.; Сейум, Ю.; Казальгранди, Г. (1 июля 1995 г.). «Жирорастворимые витамины и природные каротиноиды при поздней кожной порфирии». Европейский журнал клинических исследований . 25 (7): 510–514. doi :10.1111/j.1365-2362.1995.tb01737.x. PMID  7556369. S2CID  44998779.
  8. ^ Рокки, Э.; Казальгранди, Дж.; Масини, А.; Джованнини, Ф.; Чеккарелли, Д.; Феррали, М.; Марчини, С.; Вентура, Э. (1 декабря 1999 г.). «Циркулирующие про- и антиоксидантные факторы при нарушениях обмена железа и порфиринов». Итальянский журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 31 (9): 861–867. ПМИД  10669994.
  9. ^ ab Benoldi, D.; Manfredi, G.; Pezzarossa, E.; Allegra, F. (1 декабря 1981 г.). «Ретинол-связывающий белок в нормальной коже человека и при кожных заболеваниях». Британский журнал дерматологии . 105 (6): 659–665. doi :10.1111/j.1365-2133.1981.tb00976.x. PMID  7032574. S2CID  23170672.
  10. ^ Бём, Ф.; Эдж, Р.; Фоли, С.; Ланге, Л.; Траскотт, Т.Г. (31 декабря 2001 г.). «Антиоксидантное ингибирование порфирин-индуцированной клеточной фототоксичности». Журнал фотохимии и фотобиологии B: Биология . 65 (2–3): 177–183. Bibcode : 2001JPPB...65..177B. doi : 10.1016/s1011-1344(01)00259-7. PMID  11809377.
  11. ^ Азим, Джеймс; МакКерди, Х; Мосли, Р. Х. (2008). «Поздняя кожная порфирия как осложнение терапии хронического гепатита С». World Journal of Gastroenterology . 14 (38): 5913–5. doi : 10.3748/wjg.14.5913 . PMC 2751904. PMID  18855993 . 
  12. ^ Сёкмен, М; Демирсой, Х; Эрсой, О; Гекдемир, Г; Акбаир, Н; Караджа, К; Оздил, К; Кешичи, Б; Чалишкан, К; Йылмаз, Б (2007). «Поздняя паранеопластическая порфирия кожи, связанная с холангиокарциномой: клинический случай». Турецкий журнал гастроэнтерологии . 18 (3): 200–5. ПМИД  17891697.
  13. ^ ab Frank, J; Poblete-Gutiérrez, P; Weiskirchen, R; Gressner, O; Merk, HF; Lammert, F (2006). "Отклонения последовательности генов гемохроматоза у немецких пациентов с поздней кожной порфирией" (PDF) . Physiological Research . 55 (Suppl 2): ​​S75–83. doi :10.33549/physiolres.930000.55.S2.75. PMID  17298224. S2CID  1787139.
  14. ^ Сампьетро, ​​М; Фиорелли, Дж; Фаргион, С (1999). «Перегрузка железом при поздней кожной порфирии». Гематологическая . 84 (3): 248–53. ПМИД  10189391.
  15. ^ "Порфирия Кутанеа Тарда (ПКТ)" . 12 января 2020 г.
  16. ^ "Порфириновые тесты". 7 мая 2020 г.
  17. ^ Джексон, AH; Феррамола, AM; Санкович, HA; Эванс, N; Мэтлин, SA; Райдер, DJ; Смит, SG (1976). «Гепта- и гексакарбоксильных промежуточных продуктов порфириногена в биосинтезе гема». Annals of Clinical Research . 8 (Suppl 17): 64–9. PMID  1008499.
  18. ^ Миллер, Деннис М.; Вудс, Джеймс С. (1993). «Мочевые порфирины как биологические индикаторы окислительного стресса в почках». Биохимическая фармакология . 46 (12): 2235–41. doi :10.1016/0006-2952(93)90614-3. PMID  8274157.
  19. ^ Брун, Атле; Сандберг, Сверре (1991). «Механизмы фоточувствительности у порфирических пациентов с особым акцентом на эритропоэтическую протопорфирию». Журнал фотохимии и фотобиологии B: Биология . 10 (4): 285–302. Bibcode : 1991JPPB...10..285B. doi : 10.1016/1011-1344(91)80015-A. PMID  1791486.
  20. ^ Lim, HW (1989). «Механизмы фототоксичности при поздней кожной порфирии и эритропоэтической протопорфирии». Серия иммунологии . 46 : 671–85. PMID  2488874.
  21. ^ Райан Кабальес, Ф.; Сенди, Хоссейн; Бонковский, Герберт Л. (2012). «Гепатит С, поздняя кожная порфирия и железо в печени: обновленная информация». Печень Интернационал . 32 (6): 880–93. дои : 10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x. ПМЦ 3418709 . ПМИД  22510500. 
  22. ^ Райан Кабальес, Ф.; Сенди, Хоссейн; Бонковский, Герберт Л. (июль 2012 г.). «Гепатит С, поздняя кожная порфирия и железо в печени: обновленная информация». Печень Интернационал . 32 (6): 880–893. дои : 10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x. ISSN  1478-3223. ПМЦ 3418709 . ПМИД  22510500. 
  23. ^ Porphyria Cutanea Tarda в eMedicine
  24. ^ Held, H. (2009). «Влияние алкоголя на взаимодействие синтеза гема и порфирина с фенобарбиталом и пиразолом». Digestion . 15 (2): 136–46. doi :10.1159/000197995. PMID  838185.
  25. ^ Мендес, М.; Поблете-Гутьеррес, П.; Гарсиа-Браво, М.; Видерхольт, Т.; Моран-Хименес, MJ; Мерк, ХФ; Гарридо-Астрай, MC; Фрэнк, Дж.; Фонтанеллас, А.; Энрикес Де Саламанка, Р. (2007). «Молекулярная гетерогенность семейной поздней кожной порфирии в Испании: характеристика 10 новых мутаций в гене UROD». Британский журнал дерматологии . 157 (3): 501–7. дои : 10.1111/j.1365-2133.2007.08064.x. hdl : 11268/5436 . PMID  17627795. S2CID  43785629.
  26. ^ Круз-Рохо, Дж; Фонтанеллас, А; Моран-Хименес, MJ; Наварро-Ордоньес, С; Гарсиа-Браво, М; Мендес, М; Муньос-Риверо, MC; Де Саламанка, RE (2002). «Провоцирующие/усугубляющие факторы поздней кожной порфирии у испанских пациентов». Клеточная и молекулярная биология (Нуази-ле-Гран, Франция) . 48 (8): 845–52. ПМИД  12699242.
  27. ^ Thunell, S (2000). «Порфирины, метаболизм порфирина и порфирии. I. Обновление». Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation . 60 (7): 509–40. doi :10.1080/003655100448310. PMID  11202048. S2CID  8470078.
  28. ^ Сингал, Ашвани К.; Кормос-Хальберг, Чилла; Ли, Чул; Садагопарамануджам, Вайтаманити М.; Грейди, Джеймс Дж.; Фриман, Дэниел Х.; Андерсон, Карл Э. (2012). «Низкие дозы гидроксихлорохина так же эффективны, как и флеботомия, в лечении пациентов с поздней кожной порфирией». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 10 (12): 1402–9. дои : 10.1016/j.cgh.2012.08.038. ПМК 3501544 . ПМИД  22985607. 
  29. ^ abc «Отчеты о правоприменении». www.accessdata.fda.gov .
  30. ^ Де Вильерс, Кэтрин А.; Гилденхейс, Джоханди; Ле Ру, Таня (2012). «Комплексы железа (III) протопорфирина IX противомалярийных алкалоидов хинного дерева хинина и хинидина». АКС Химическая биология . 7 (4): 666–71. дои : 10.1021/cb200528z. ПМИД  22276975.
  31. ^ Асгари-Хиави, Мехди; Вонгсвивут, Джитрапорн; Перепичка, Инна; Мехлер, Адам; Вуд, Бейден Р.; Макнотон, Дон; Боле, Д. Скотт (2011). «Взаимодействие хинолиновых противомалярийных препаратов с феррипротопорфирином IX, исследование методом твердотельной спектроскопии». Журнал неорганической биохимии . 105 (12): 1662–9. doi :10.1016/j.jinorgbio.2011.08.005. PMID  22079977.
  32. ^ Alumasa, John N.; Gorka, Alexander P.; Casabianca, Leah B.; Comstock, Erica; De Dios, Angel C.; Roepe, Paul D. (2011). «Гидроксильная функциональность и жесткий проксимальный N необходимы для формирования нового нековалентного комплекса хинин-гем». Журнал неорганической биохимии . 105 (3): 467–75. doi :10.1016/j.jinorgbio.2010.08.011. PMC 3010338. PMID  20864177 . 
  33. ^ Суини, Г. Д.; Сондерс, С. Дж.; Доудл, Э. Б.; Илс, Л. (1965). «Влияние хлорохина на пациентов с кожной порфирией «симптоматического» типа». British Medical Journal . 1 (5445): 1281–5. doi :10.1136/bmj.1.5445.1281. PMC 2166040. PMID  14278818 . 
  34. ^ Scholnick, Perry L.; Epstein, John; Marver, Harvey S. (1973). «Молекулярная основа действия хлорохина при поздней кожной порфирии». Журнал исследовательской дерматологии . 61 (4): 226–32. doi : 10.1111/1523-1747.ep12676478 . PMID  4744026.
  35. ^ Sarkany, RPE (2001). «Лечение поздней кожной порфирии». Клиническая и экспериментальная дерматология . 26 (3): 225–32. doi :10.1046/j.1365-2230.2001.00825.x. PMID  11422163. S2CID  35585037.
  36. ^ Arceci, Robert.; Hann, Ian M.; Smith, Owen P. (2006). Детский гематолог . Malden MA: Blackwell. ISBN 978-1-4051-3400-2.[ нужна страница ]

Внешние ссылки