stringtranslate.com

Промегестон

Промегестон , продаваемый под торговой маркой Surgestone , представляет собой прогестиновый препарат, который используется в менопаузальной гормональной терапии и при лечении гинекологических заболеваний . [4] [1] [5] [6] Он принимается внутрь . [1]

Побочные эффекты промегестона включают нарушения менструального цикла среди прочих. [7] Промегестон является прогестином или синтетическим прогестагеном , и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [1] Он обладает слабой антиандрогенной , глюкокортикоидной и антиминералокортикоидной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. [ 1 ] [8] [2] Лекарство в значительной степени является пролекарством тримегестона . [7] [1]

Промегестон был впервые описан в 1973 году и был представлен для медицинского применения во Франции в 1983 году. [9] [10] [11] Он был продан только в нескольких странах, включая Францию, Португалию , Тунис и Аргентину . [6] [12] Помимо использования в качестве лекарственного средства, промегестон широко использовался в научных исследованиях в качестве радиолиганда рецептора прогестерона. [4] [13]

Медицинское применение

Промегестон используется в менопаузальной гормональной терапии и при лечении гинекологических состояний , вызванных недостаточностью лютеиновой железы , включая пременопаузальные расстройства, дисменорею и другие менструальные расстройства , а также предменструальный синдром . [1] [5] Он также использовался для лечения доброкачественных заболеваний груди, таких как масталгия (боль в груди). [14] Таблетки промегестона обладают контрацептивным эффектом и используются как форма контроля рождаемости, содержащая только прогестаген , хотя они специально не лицензированы как таковые. [15]

Побочные эффекты

Побочные эффекты промегестона включают в себя нарушения менструального цикла и другие. [7] Он не имеет андрогенных побочных эффектов. [4] [5]

Фармакология

Фармакодинамика

Тримегестон (21( S )-гидроксил-промегестон), основной активный метаболит промегестона.

Промегестон является прогестагеном или агонистом рецептора прогестерона . [1] [3] Он имеет около 200% сродства прогестерона к PR. [1] [3] Дозировка промегестона для трансформации эндометрия составляет 10 мг на цикл, а его ингибирующая овуляцию доза составляет 0,5 мг/день. [1] [3] Промегестон обладает слабой глюкокортикоидной активностью в дополнение к своей прогестагенной активности. [1] [3] Наоборот, он не обладает андрогенной , эстрогенной , минералокортикоидной или другой гормональной активностью. [1] [3] [5] Он, по-видимому, обладает антиандрогенной активностью. [13] Его основной метаболит тримегестон обладает слабой антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью. [8] [2] Кроме того, было обнаружено, что промегестон обладает некоторой нейростероидной активностью, действуя как неконкурентный антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора , подобно прогестерону. [16]

Фармакокинетика

После перорального приема пиковые уровни промегестона в сыворотке достигаются через 1–2 часа. [1] [3] Препарат в основном связывается с альбумином ; он не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны , и лишь слабо связывается с глобулином, связывающим кортикостероиды . [1] [3] [17] Метаболизм промегестона в основном осуществляется посредством гидроксилирования в положении C21 и в других положениях. [1] [3] Прогестерон аналогичным образом гидроксилируется в положении C21, превращаясь в 11 -дезоксикортикостерон (21-гидроксипрогестерон). [18] Однако двойная связь C9(10) промегестона значительно ограничивает восстановление А-кольца , которому подвергается прогестерон, в результате чего 21-гидроксилирование становится основным путем метаболизма промегестона. [18] Препарат стереоселективно метаболизируется в тримегестон , 21( S )-гидроксиметаболит , который является основным соединением, обнаруженным в плазме ; он циркулирует на уровнях, примерно вдвое превышающих уровни самого промегестона. [7] Кроме того, тримегестон имеет более чем в три раза более высокое сродство к PR, чем промегестон. [1] Таким образом, промегестон в значительной степени является пролекарством тримегестона. [7] [19] Второй метаболит, 21( R )-гидроксипромегестон, циркулирует в гораздо более низких концентрациях ( AUCПодсказка уровней области под кривойСоотношение для ( S )- и ( R ) -изомеров около 21). [7] Период полувыведения тримегестона составляет от 13,8 до 15,6 часов. [1] [2] Промегестон, тримегестон и 21( R )-гидроксипромегестон не выводятся с мочой , в то время как 3% дозы восстанавливаются в виде глюкуронида и/или сульфатного конъюгата тримегестона и 1% дозы восстанавливаются в виде глюкуронида и/или сульфатного конъюгата 21( R )-гидроксипромегестона. [7]

Химия

Промегестон, также известный как 17α,21-диметил-δ 9 -19-норпрогестерон или как 17α,21-диметил-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, является синтетическим норпрегнановым стероидом и производным прогестерона . [ 9 ] [ 12 ] [ 11 ] [ 1 ] Это, в частности, комбинированное производное 17α-метилпрогестерона и 19-норпрогестерона , или 17α-метил-19-норпрогестерона . [9] [11] [1] Родственные производные 17α-метил-19-норпрогестерона включают демегестон и тримегестон . [9] [12] [1]

История

Промегестон был впервые описан в литературе в 1973 году и был представлен для медицинского применения во Франции в 1983 году. [9] [10] [11] [5] Он был разработан Русселем Уклафом во Франции. [5]

Общество и культура

Общие названия

Промегестон — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название, в то время как промегестон является его DCFПодсказка: Наименование: Французская коммуна. [6] [9] [12] Он также известен под своим кодовым названием разработки R-5020 или RU-5020 . [6] [9] [12]

Названия брендов

Промегестон продается исключительно под торговой маркой Surgestone. [6] [12]

Доступность

Промегестон продается или продавался во Франции , Португалии , Тунисе и Аргентине . [6] [12]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  2. ^ abcd Sitruk-Ware R, Bossemeyer R, Bouchard P (июнь 2007 г.). «Доклинические и клинические свойства тримегестона: мощный и селективный прогестин». Гинекологическая эндокринология . 23 (6): 310–319. doi :10.1080/09513590701267727. PMID  17616854. S2CID  39422122.
  3. ^ abcdefghi Kuhl H (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie – Журнал репродуктивной медицины и эндокринологии . 8 (Специальный выпуск 1): 157–176.
  4. ^ abc Raynaud JP, Ojasoo T (1983). «[Промегестон, новый прогестин]». Журнал Gynécologie, Obstétrique et Biologie de la Reproduction (на французском языке). 12 (7): 697–710. ПМИД  6366037.
  5. ^ abcdef Allen RC (11 сентября 1984 г.). "To Market – 1983". В Baily DM (ред.). Annual Reports in Medicinal Chemistry . Vol. 19. Academic Press. pp. 323–. ISBN 978-0-08-058363-1.
  6. ^ abcdef "Список прогестинов".
  7. ^ abcdefg Tulunay FC, Orme M (6 декабря 2012 г.). Европейское сотрудничество: на пути к разработке лекарств [sic] и рациональной лекарственной терапии: Труды Шестого конгресса Европейской ассоциации клинической фармакологии и терапии Стамбул, 24–28 июня 2003 г. Springer Science & Business Media. стр. 107–. ISBN 978-3-642-55454-4. Исследование фармакокинетики и метаболизма промегестона у здоровых женщин-добровольцев после однократного перорального приема 1 мг промегестона I Gualano V., 1Geneteau A., I Chassard D., I Fordham P., 2Schatz B. I Aster-Cephac, 3/5, Rue Eugene Millon, 75015 Paris, France 2Laboratoire Aventis, 46 Quai De La Rapee, F-75601 Paris Cedex 12, France. Однократная пероральная доза 1 мг промегестона (Surgestonee, 2x0,5 мг) была введена 12 здоровым женщинам в пременопаузе. Целью было определение концентраций промегестона и его метаболитов и их фармакокинетических параметров. Образцы крови и мочи отслеживались в течение 96 часов после приема дозы. Чтобы избежать любого вмешательства в естественные гормоны, промегестон принимался между 7 и 10 днем ​​менструального цикла. Клиническая безопасность и переносимость были хорошими. Большинство наблюдаемых незначительных побочных эффектов были оценены как возможно связанные с исследуемым препаратом (менструальные нарушения), поскольку классически связаны с терапией прогестинами. Кроме того, не наблюдалось клинически значимых биологических изменений. Наблюдался стереоселективный метаболизм промегестона в пользу 21S гидрокси-промегестона, основного циркулирующего соединения в плазме (соотношение AUC 5/R около 21). Уровни 21S гидрокси-промегестона примерно в два раза выше, чем у неизмененного промегестона. Уровни в плазме второго метаболита, т. е. 21 R гидрокси-промегестона, намного ниже, чем у промегестона и 21S гидрокси-промегестона. Промегестон, 215 гидрокси- и 21R гидрокси-промегестон не выводятся с мочой. Около 3% дозы было обнаружено в моче в виде сульфо- и/или глюкуро-конъюгата 21S гидроксипромегестона и около 1% дозы в виде сульфо- и/или глюкуро-конъюгата 21R гидроксипромегестона.
  8. ^ ab Winneker RC, Bitran D, Zhang Z (ноябрь 2003 г.). «Доклиническая биология нового мощного и селективного прогестина: тримегестон». Стероиды . 68 (10–13): 915–920. doi :10.1016/s0039-128x(03)00142-9. PMID  14667983. S2CID  24893971.
  9. ^ abcdefg Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 1026–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  10. ^ ab Philibert D, Raynaud JP (июль 1973 г.). «Связывание прогестерона в незрелой матке мыши и крысы». Стероиды . 22 (1): 89–98. doi :10.1016/0039-128x(73)90073-1. PMID  4353432.
  11. ^ abcd William Andrew Publishing (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание. Elsevier. С. 2935–36. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  12. ^ abcdefg Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г., стр. 883–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  13. ^ ab Raynaud JP, Ojasoo T, Vaché V (1981). "Стабильные и специфические трассеры". Репродуктивные процессы и контрацепция . Биохимическая эндокринология. Springer. стр. 163–179. doi :10.1007/978-1-4684-3824-6_7. ISBN 978-1-4684-3826-0.
  14. ^ Uzan S, Denis C, Pomi V, Varin C (февраль 1992 г.). «Двойное слепое исследование промегестона (R 5020) и линестренола при лечении доброкачественных заболеваний груди». European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology . 43 (3): 219–227. doi : 10.1016/0028-2243(92)90177-z . PMID  1563574.
  15. ^ Gourdy P, Bachelot A, Catteau-Jonard S, Chabbert-Buffet N, Christin-Maître S, Conard J, et al. (Ноябрь 2012 г.). «Гормональная контрацепция у женщин с риском сосудистых и метаболических расстройств: рекомендации Французского общества эндокринологии». Annales d'Endocrinologie . 73 (5): 469–487. doi :10.1016/j.ando.2012.09.001. PMID  23078975.
  16. ^ Blanton MP, Xie Y, Dangott LJ, Cohen JB (февраль 1999 г.). «Стероидный промегестон является неконкурентным антагонистом никотинового ацетилхолинового рецептора Torpedo, который взаимодействует с липидно-белковым интерфейсом». Молекулярная фармакология . 55 (2): 269–278. doi :10.1124/mol.55.2.269. PMID  9927618. S2CID  491327.
  17. ^ Chan DW, Slaunwhite WR (май 1977). «Связывание синтетического прогестина R5020 с транскортином и сывороточным альбумином». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 44 (5): 983–985. doi :10.1210/jcem-44-5-983. PMID  858781.
  18. ^ ab Litwack G (2 декабря 2012 г.). Биохимическое действие гормонов. Elsevier. стр. 314–. ISBN 978-0-323-15344-7.
  19. ^ Carp HJ (9 апреля 2015 г.). Прогестагены в акушерстве и гинекологии. Springer. стр. 34–. ISBN 978-3-319-14385-9.

Дальнейшее чтение