Развитие коры головного мозга , известное как кортикогенез, представляет собой процесс, в ходе которого формируется кора головного мозга как часть развития нервной системы млекопитающих, включая ее развитие у людей . Кора является внешним слоем мозга и состоит из шести слоев . Нейроны , сформированные в желудочковой зоне, мигрируют в свои конечные местоположения в одном из шести слоев коры. [1] Этот процесс происходит с 10 по 17 день эмбрионального развития у мышей и между 7 и 18 неделями беременности у людей. [2]
Кора головного мозга — это внешний слой мозга, состоящий в основном из серого вещества или тел нейронов. Внутренние области мозга состоят из миелинизированных аксонов и выглядят как белое вещество .
Препластина — это первая стадия кортикогенеза, предшествующая развитию кортикальной пластинки. Препластина расположена между мягкой мозговой оболочкой и желудочковой зоной. Согласно современным знаниям, препластина содержит первенствующие или пионерные нейроны . Эти нейроны в основном считаются клетками Кахаля-Ретциуса , транзиторным типом клеток, который подает сигналы для миграции и организации клеток . [3]
Препластина также содержит предшественника субпластины, который иногда называют слоем. По мере появления кортикальной пластины препластина разделяется на два компонента. Клетки Кахаля-Ретциуса переходят в краевую зону, над кортикальной пластиной, в то время как субпластина перемещается ниже 6 кортикальных слоев. [1]
Соответствующее функционирование и развитие подпластины в значительной степени зависит от организации и связности. Нарушения при переходе от подпластины к кортикальной пластине могут привести к значительным порокам развития и нарушению функции таламуса, активности тормозных нейронов и созреванию кортикального ответа. Травмы во время второго триместра развития человека были связаны с такими расстройствами, как детский церебральный паралич и эпилепсия . [4]
Кортикальная пластинка — это конечная пластинка, сформированная в процессе кортикогенеза. Она включает кортикальные слои со второго по шестой. [1]
Подпластинка расположена под кортикальной пластинкой. Она названа так как по своему расположению относительно кортикальной пластинки, так и по временным рамкам, в которых она создается. Пока кортикальная пластинка созревает, клетки, расположенные в подпластинке, устанавливают связи с нейронами, которые еще не переместились в свой целевой слой внутри кортикальной пластинки.
Пионерные клетки также присутствуют в субпластинке и работают над созданием нейронных синапсов внутри пластинки. [1] На раннем этапе развития синаптические связи и цепи продолжают разрастаться с экспоненциальной скоростью.
У людей промежуточная зона расположена между желудочковой зоной и кортикальной пластинкой. Промежуточная зона содержит биполярные клетки и мультиполярные клетки . Мультиполярные клетки имеют особый тип миграции , известный как мультиполярная миграция , они не похожи на клетки, мигрирующие путем локомоции или сомальной транслокации. Вместо этого эти мультиполярные клетки экспрессируют нейронные маркеры и расширяют множественные тонкие отростки в различных направлениях независимо от радиальных глиальных волокон. [5] [1] Эта зона присутствует только во время кортикогенеза и в конечном итоге трансформируется во взрослое белое вещество.
Желудочковая и субвентрикулярная зоны находятся ниже промежуточной зоны и сообщаются с другими зонами посредством клеточной сигнализации. Эти зоны дополнительно создают нейроны , предназначенные для миграции в другие области коры. [1] [6]
Маргинальная зона вместе с корковой зоной составляют 6 слоев, которые формируют кору. Эта зона является предшественником слоя I коры. Астроциты образуют внешнюю ограничивающую мембрану для взаимодействия с мягкой мозговой оболочкой. У людей было обнаружено, что клетки здесь также образуют субпиальный слой. [1] Клетки Кахаля-Ретциуса также присутствуют в этой зоне и выделяют рилин вдоль радиальной оси, ключевую сигнальную молекулу в миграции нейронов во время кортикогенеза. [7]
Кора головного мозга делится на слои. Каждый слой образован радиальными глиальными клетками, расположенными в желудочковой зоне или субвентрикулярной зоне, а затем мигрирующими к месту своего конечного назначения. [8]
Слой I, молекулярный слой , является первым кортикальным слоем, образующимся во время нейрогенеза у мышей на эмбриональных днях 10,5–12,5 (E10.5–E12.5). [7] Из шести слоев, обнаруженных в неокортексе, слой I является самым поверхностным и состоит из клеток Кахаля–Ретциуса и пирамидальных клеток . [8] Этот слой уникален тем, что эти клетки мигрируют к внешнему краю коры, в отличие от миграции, которую испытывают другие 5 слоев. Слой I также характеризуется экспрессией рилина , транскрипционного фактора T-box brain 1 и кортикального миграционного нейронального маркера. [1]
Второй и третий слои, или внешний зернистый слой и внешний пирамидальный слой соответственно, формируются в эмбриональном возрасте мыши в возрасте от 13,5 до 16 дней (E13.5 до E16). Эти слои формируются последними в ходе кортикогенеза и включают пирамидальные нейроны , астроциты, звездчатые клетки и радиальные глиальные клетки.
У людей пирамидальные и звездчатые нейроны экспрессируют SATB2 и CUX1 . SATB2 и CUX1 — это ДНК-связывающие белки, участвующие в определении судьбы корковых клеток. [8]
Четвертый, пятый и шестой слои, или внутренний зернистый слой , внутренний пирамидальный слой и многоформный слой , соответственно, формируются у мышей в течение E11.5 - E14.5. В эти слои входят звездчатые, радиальные глиальные и пирамидальные нейроны. Слой VI примыкает к желудочковой зоне. Во время образования этих слоев экспрессируются факторы транскрипции TBR1 и OTX1 вместе с CTIP2 или кортиконейрональным белком цинкового пальца. [8]
Миграция нейронов играет важную роль в кортикогенезе. В течение всего процесса создания шести слоев коры все нейроны и клетки мигрируют из желудочковой зоны через подпластинку и останавливаются в соответствующем им слое коры. Миграция нейронов обычно подразделяется на радиальную миграцию , тангенциальную миграцию и многополярную миграцию . [1] Миграция подкорковых функций мозга в кору известна как кортикализация . [9]
Соответствующее формирование коры головного мозга в значительной степени зависит от тесно переплетенной сети множественных сигнальных путей и отдельных сигнальных молекул. Хотя большую часть процесса еще предстоит понять, некоторые сигналы и пути были тщательно распутаны в попытке получить полное знание механизмов, которые контролируют кортикогенез.
Путь рилин - DAB1 является четко определенным путем, участвующим в кортикогенезе. [10] Клетки Кахаля-Ретциуса, расположенные в краевой зоне, секретируют рилин, чтобы запустить каскад. Рилин способен взаимодействовать со специфическими нейронами в кортикальной пластинке и направлять эти нейроны в их правильные места. Считается, что результат нижестоящей передачи сигнала может влиять на цитоскелет . Рилин секретируется только клетками Кахаля-Ретциуса, расположенными в краевой зоне, и его рецепторы ограничены кортикальной пластинкой. Это разделение можно использовать для понимания действий рилина. [1]
DAB1 — это регуляторный белок ниже рецепторов рилина. Этот белок находится внутри клеток, находящихся в желудочковой зоне, демонстрируя самые высокие концентрации в мигрирующих пирамидальных клетках. Когда рилин или DAB1 инактивируются у мышей, полученные фенотипы одинаковы. В этом случае нейроны не могут правильно мигрировать через кортикальную пластинку. Он не влияет на пролиферацию нейронов и в дикой природе, по-видимому, не оказывает пагубного воздействия на память или обучение. [1] [6]
Было показано, что отключение Sonic hedgehog , или Shh , серьезно влияет на кортикогенез у генетически модифицированных мышей. Вентральная и дорсальная стороны головного мозга страдают, поскольку Shh экспрессирует факторы транскрипции в Nkx2 , что важно для формирования коры. Shh также важен для кортикогенеза, поскольку он влияет на пролиферацию и дифференциацию клеток, помогая нейронным прогениторным клеткам в определении судьбы. [11]
У мышей костный морфогенетический белок 7 (Bmp-7) является важным регулятором кортикогенеза, хотя неясно, способствует ли он или подавляет нейрогенез . Bmp-7 может быть обнаружен в желудочковой зоне и секретируется в спинномозговую жидкость (СМЖ). СМЖ является областью, способствующей нейрогенезу, и считается, что синергия между Bmp-7 и другими регуляторами способствует делению клеток вместе с гомеостазом. [12]
Известно, что другие костные морфогенетические белки также влияют на кортикогенез у мышей. Bmp2, 4, 5 и 6 экспрессируются во время этого процесса и могут компенсировать друг друга. Например, если бы Bmp-4 отсутствовал в кортикогенезе, в фенотипе коры изменилось бы очень немногое, поскольку другие Bmp помогают выполнять задачи Bmp-4. Однако Bmp-7 является единственным Bmp, который способствует выживанию радиальной глии и поэтому считается более важным. [12]
Cdk5 имеет путь, параллельный рилин-DAB1. Этот путь влияет на нейронное позиционирование и приводит к таким же порокам развития, когда отсутствует, как и пороки развития рилина или DAB1, за исключением того, что миграция затрагивается на более ранней стадии на кортикальной пластинке. Путь Cdk5/p35 также отвечает за динамику актина и микротрубочек, участвующих в нейронной миграции. [1]
Циклин-зависимый ингибитор киназы 1C , или p57, также влияет на кортикогенез. Было показано, что p57 побуждает клетки выходить из клеточного цикла и начинать дифференциацию, но он зависит от Cdks . p57 способен побуждать нейрональные клетки-предшественники начинать дифференциацию в высокоспециализированные нейроны в коре. Однако механизм, посредством которого p57 способен влиять на такой контроль, пока не известен. [13]
Помимо перечисленных выше, есть еще несколько сигналов, которые влияют на кортикогенез. Cnr1 — это рецептор, связанный с G-белком , который широко экспрессируется по всему мозгу и в интернейронах . У нокаутных мышей кора головного мозга демонстрировала сниженную иммунореактивность. Также было показано, что Nrp1 , Robo1 и Robo2 присутствуют и играют важную роль в развитии интернейронов. Известно, что Cdh8 экспрессируется в промежуточной и субвентрикулярной зоне, хотя и не в определенных нейронах в этой области, и предполагается, что он регулирует высвобождение волокон. [6]
Лиссэнцефалия , или «гладкий мозг», — это расстройство, при котором мозг неправильно формирует извилины и борозды в результате миграции нейронов и кортикальной складчатости. Это расстройство также может привести к эпилепсии и когнитивным нарушениям. [14] Лиссэнцефалия 1-го типа возникает из-за ошибки миграции. LIS1, также известный как PAFAH1B , — это ген, который экспрессируется как в делящихся, так и в мигрирующих клетках, обнаруженных в мозге. Когда LIS1 удаляется, возникает лиссэнцефалия. [1]
Считается, что LIS1 играет несколько важных ролей в создании коры. Поскольку LIS1 похож на ядерный распределительный белок F ( nudF ), считается, что они работают аналогично. Известно, что семейство nud является фактором ядерной транслокации или перемещения ядер дочерних клеток после того, как произошло деление клетки . [14] По связи считается, что LIS1 является фактором нейронной миграции. LIS1 также считается фактором, контролирующим динеин , двигательный белок, который влияет на межклеточное движение, такое как сортировка белков и процесс деления клеток. [1]
Другим белком, способствующим расстройству лиссэнцефалии, является DCX, или даблкортин . DCX — это белок, связанный с микротрубочками, который отвечает за двойные пороки развития коры. [1] DCX находится во втором слое коры и фактически все еще присутствует в незрелых нейронах взрослой коры. [15] Считается, что DCX влияет на миграцию нейронов, влияя на динамику микротрубочек. Поскольку пороки развития DCX приводят к такому же фенотипу, как и пороки развития LIS1, считается, что они взаимодействуют друг с другом на клеточном уровне. Однако пока неизвестно, как это происходит. [1]
TSC, или туберозный склероз , является аутосомно-доминантным заболеванием, которое приводит к образованию опухолей вдоль нейроэктодермально-производной ткани . Инактивация TSC1 или TSC2 может вызвать TSC и связанные с ним опухоли в мозге. Когда инактивация TSC1 присутствует во время кортикогенеза, у мышей образуются пороки развития кортикальных клубней или аномальный доброкачественный рост ткани, а также узлы белого вещества. Это повторяет эффект TSC, который, как обнаружено, оказывает у людей, страдающих TSC. У мышей будет отсутствовать GFAP в астроцитах, однако астроглиоз не возникнет, как в человеческом TSC. [16]
Изменения в натриевом канале SCN3A и Na+/K+,АТФазе (ATP1A3) связаны с кортикальными пороками развития. [17] [18]
Рекапитуляция кортикогенеза как в человеческих, так и в мышиных эмбрионах была достигнута с помощью трехмерной культуры с использованием эмбриональных стволовых клеток (ЭСК). При тщательном использовании промежуточных продуктов эмбрионального тела и культивировании в бессывороточной среде корковые предшественники формируются в пространственно-временной модели, аналогичной кортикогенезу in vivo . При использовании иммуноцитохимического анализа на мышиных нейральных стволовых клетках, полученных из ЭСК, через 6 дней были получены доказательства нейронной дифференциации. [8] Способность к рекапитуляции появляется только после того, как были идентифицированы знания пространственных и временных моделей, а также предоставлены знания о том, что кортикогенез может происходить без ввода со стороны мозга. [19]