stringtranslate.com

Киназа

Дигидроксиацетонкиназа в комплексе с негидролизуемым аналогом АТФ (AMP-PNP). Координаты из PDB ID:1UN9. [1]

В биохимии киназа ( / ˈ k aɪ n eɪ s , ˈ k ɪ n eɪ s , - eɪ z / ) [2] является ферментом , который катализирует перенос фосфатных групп от высокоэнергетических молекул-доноров фосфата к определенным субстратам . Этот процесс известен как фосфорилирование , где высокоэнергетическая молекула АТФ отдает фосфатную группу молекуле субстрата . В результате киназа производит фосфорилированный субстрат и АДФ . Наоборот, это называется дефосфорилированием , когда фосфорилированный субстрат отдает фосфатную группу, а АДФ получает фосфатную группу (производя дефосфорилированный субстрат и высокоэнергетическую молекулу АТФ). Эти два процесса, фосфорилирование и дефосфорилирование, происходят четыре раза во время гликолиза . [3] [4] [5]

Киназы являются частью более крупного семейства фосфотрансфераз . Киназы не следует путать с фосфорилазами , которые катализируют добавление неорганических фосфатных групп к акцептору, или с фосфатазами , которые удаляют фосфатные группы (дефосфорилирование). Состояние фосфорилирования молекулы, будь то белок , липид или углевод , может влиять на ее активность, реактивность и способность связывать другие молекулы. Поэтому киназы играют решающую роль в метаболизме , клеточной сигнализации , регуляции белков , клеточном транспорте , секреторных процессах и многих других клеточных путях, что делает их очень важными для физиологии.

Биохимия и функциональная значимость

Общая реакция, катализируемая киназами

Киназы опосредуют перенос фосфатного фрагмента из высокоэнергетической молекулы (такой как АТФ ) в свою молекулу субстрата, как показано на рисунке ниже. Киназы необходимы для стабилизации этой реакции, поскольку фосфоангидридная связь содержит высокий уровень энергии. Киназы правильно ориентируют свой субстрат и фосфорильную группу в своих активных центрах, что увеличивает скорость реакции. Кроме того, они обычно используют положительно заряженные аминокислотные остатки, которые электростатически стабилизируют переходное состояние , взаимодействуя с отрицательно заряженными фосфатными группами. В качестве альтернативы некоторые киназы используют связанные металлические кофакторы в своих активных центрах для координации фосфатных групп. Протеинкиназы можно классифицировать как каталитически активные (канонические) или как псевдокиназы, что отражает эволюционную потерю одной или нескольких каталитических аминокислот, которые позиционируют или гидролизуют АТФ. [6] Однако с точки зрения выходных сигналов и значимости для заболевания как киназы, так и псевдокиназы являются важными модуляторами сигналов в клетках человека, что делает киназы важными мишенями для лекарственных препаратов. [7]

Киназы широко используются для передачи сигналов и регулирования сложных процессов в клетках. Фосфорилирование молекул может усиливать или подавлять их активность и модулировать их способность взаимодействовать с другими молекулами. Добавление и удаление фосфорильных групп предоставляет клетке средство контроля, поскольку различные киназы могут реагировать на различные условия или сигналы. Мутации в киназах, которые приводят к потере функции или приобретению функции, могут вызывать рак [8] и заболевания у людей, включая определенные типы лейкемии и нейробластомы , глиобластому [9], спиноцеребеллярную атаксию (тип 14), формы агаммаглобулинемии и многие другие. [10]

История и классификация

Первый белок, который был признан катализирующим фосфорилирование другого белка с использованием АТФ, был обнаружен в 1954 году Юджином П. Кеннеди, когда он описал фермент печени, катализирующий фосфорилирование казеина. [ необходима цитата ] В 1956 году Эдмонд Х. Фишер и Эдвин Г. Кребс обнаружили, что взаимопревращение между фосфорилазой a и фосфорилазой b опосредовано фосфорилированием и дефосфорилированием. [11] Киназа, которая переносила фосфорильную группу на фосфорилазу b, превращая ее в фосфорилазу a, была названа киназой фосфорилазы. Спустя годы был идентифицирован первый пример каскада киназ, в котором протеинкиназа A (PKA) фосфорилирует киназу фосфорилазы. В то же время было обнаружено, что PKA ингибирует гликогенсинтазу , что было первым примером события фосфорилирования, которое привело к ингибированию. В 1969 году Лестер Рид обнаружил, что пируватдегидрогеназа инактивируется фосфорилированием, и это открытие стало первым указанием на то, что фосфорилирование может служить средством регуляции в других метаболических путях, помимо метаболизма гликогена . В том же году Том Ланган обнаружил, что PKA фосфорилирует гистон H1, что предполагает, что фосфорилирование может регулировать неферментативные белки. В 1970-х годах были открыты кальмодулин-зависимые протеинкиназы и установлено, что белки могут фосфорилироваться по более чем одному аминокислотному остатку. 1990-е годы можно охарактеризовать как «десятилетие каскадов протеинкиназ». В это время были открыты путь MAPK/ERK , киназы JAK (семейство протеинтирозинкиназ) и каскад киназ, зависимых от PIP3. [12]

Киназы классифицируются на широкие группы по субстрату, на который они действуют: протеинкиназы, липидкиназы, углеводкиназы. Киназы можно обнаружить у различных видов, от бактерий до плесени, от червей до млекопитающих. [13] У людей было идентифицировано более пятисот различных киназ. [3] Их разнообразие и их роль в передаче сигналов делают их интересным объектом изучения. Различные другие киназы действуют на небольшие молекулы, такие как липиды , углеводы , аминокислоты и нуклеотиды , либо для передачи сигналов, либо для их подготовки к метаболическим путям. Конкретные киназы часто называют в честь их субстратов. Протеинкиназы часто имеют несколько субстратов, и белки могут служить субстратами для более чем одной конкретной киназы. По этой причине протеинкиназы называют на основе того, что регулирует их активность (т. е. кальмодулин-зависимые протеинкиназы). Иногда их далее подразделяют на категории, поскольку существует несколько изоферментных форм. Например, циклические АМФ-зависимые протеинкиназы типа I и типа II имеют идентичные каталитические субъединицы, но разные регуляторные субъединицы, которые связывают циклический АМФ. [14]

Протеинкиназы

Обзор путей передачи сигнала. Многие из задействованных белков являются киназами, включая протеинкиназы (такие как MAPK и JAK ) и липидкиназы (такие как PI3K ).

Протеинкиназы действуют на белки, фосфорилируя их по остаткам серина, треонина, тирозина или гистидина. Фосфорилирование может изменять функцию белка многими способами. Оно может увеличивать или уменьшать активность белка, стабилизировать его или помечать для разрушения, локализовать его в определенном клеточном отсеке и может инициировать или нарушать его взаимодействие с другими белками. Протеинкиназы составляют большинство всех киназ и широко изучаются. [15] Эти киназы, в сочетании с фосфатазами , играют важную роль в регуляции белков и ферментов , а также в передаче сигналов в клетке.

Распространенная точка путаницы возникает при размышлении о различных способах, которыми клетка достигает биологической регуляции. Существует бесчисленное множество примеров ковалентных модификаций, которым могут подвергаться клеточные белки; однако фосфорилирование является одной из немногих обратимых ковалентных модификаций. Это дало обоснование тому, что фосфорилирование белков является регуляторным. Потенциал регулирования функции белка огромен, учитывая, что существует множество способов ковалентной модификации белка в дополнение к регуляции, обеспечиваемой аллостерическим контролем. В своей мемориальной лекции Хопкинса Эдвин Кребс утверждал, что аллостерический контроль развился для реагирования на сигналы, возникающие изнутри клетки, тогда как фосфорилирование развилось для реагирования на сигналы извне клетки. Эта идея согласуется с тем фактом, что фосфорилирование белков происходит гораздо чаще в эукариотических клетках по сравнению с прокариотическими клетками , поскольку более сложный тип клеток развился для реагирования на более широкий спектр сигналов. [14]

Циклинзависимые киназы

Циклинзависимые киназы (CDK) представляют собой группу из нескольких различных киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла . Они фосфорилируют другие белки по их остаткам серина или треонина, но CDK должны сначала связаться с белком циклина , чтобы быть активными. [16] Различные комбинации определенных CDK и циклинов отмечают различные части клеточного цикла. Кроме того, состояние фосфорилирования CDK также имеет решающее значение для их активности, поскольку они подлежат регуляции другими киназами (такими как CDK-активирующая киназа ) и фосфатазами (такими как Cdc25 ). [17] После того, как CDK активируются, они фосфорилируют другие белки, чтобы изменить свою активность, что приводит к событиям, необходимым для следующей стадии клеточного цикла. Хотя они наиболее известны своей функцией в контроле клеточного цикла, CDK также играют роль в транскрипции, метаболизме и других клеточных событиях. [18]

Из-за их ключевой роли в контроле деления клеток мутации в CDK часто обнаруживаются в раковых клетках. Эти мутации приводят к неконтролируемому росту клеток, где они быстро проходят через весь клеточный цикл повторно. [19] Мутации CDK можно обнаружить в лимфомах , раке груди , опухолях поджелудочной железы и раке легких . Поэтому ингибиторы CDK были разработаны в качестве лечения некоторых типов рака. [19]

Митоген-активируемые протеинкиназы

MAP-киназы (MAPK) — это семейство сериновых/треониновых киназ, которые реагируют на различные внеклеточные сигналы роста. Например, гормон роста, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и инсулин считаются митогенными стимулами, которые могут задействовать путь MAPK. Активация этого пути на уровне рецептора инициирует каскад сигналов, посредством которого Ras GTPase обменивает GDP на GTP . Затем Ras активирует Raf-киназу (также известную как MAPKKK), которая активирует MEK (MAPKK). MEK активирует MAPK (также известную как ERK), которая может продолжать регулировать транскрипцию и трансляцию . В то время как RAF и MAPK являются сериновыми/треониновыми киназами, MAPKK является тирозиновой/треониновой киназой.

Различные митогенные сигналы задействуют путь MAPK и стимулируют рост и дифференциацию клеток через каскад киназ.

MAPK может регулировать факторы транскрипции напрямую или косвенно. Его основные транскрипционные цели включают ATF-2, Chop, c-Jun, c-Myc, DPC4, Elk-1, Ets1, Max, MEF2C, NFAT4, Sap1a, STATs, Tal, p53, CREB и Myc. MAPK также может регулировать трансляцию, фосфорилируя киназу S6 в большой рибосомальной субъединице. Он также может фосфорилировать компоненты в восходящей части сигнального каскада MAPK, включая Ras, Sos и сам рецептор EGF . [20]

Канцерогенный потенциал пути MAPK делает его клинически значимым. Он участвует в клеточных процессах, которые могут привести к неконтролируемому росту и последующему образованию опухолей. Мутации в этом пути изменяют его регуляторные эффекты на клеточную дифференциацию , пролиферацию, выживание и апоптоз , все из которых участвуют в различных формах рака . [20]

Липидные киназы

Липидкиназы фосфорилируют липиды в клетке, как на плазматической мембране, так и на мембранах органелл. Добавление фосфатных групп может изменить реактивность и локализацию липида и может быть использовано в передаче сигнала.

Фосфатидилинозитолкиназы

Связывание инсулина с его рецепторными выводами позволяет PI3-киназе прикрепляться к мембране, где она может фосфорилировать липиды PI.

Фосфатидилинозитолкиназы фосфорилируют виды фосфатидилинозитола , создавая такие виды, как фосфатидилинозитол 3,4-бисфосфат (PI(3,4)P 2 ), фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат (PIP 3 ) и фосфатидилинозитол 3-фосфат (PI3P). К киназам относятся фосфоинозитид 3-киназа (PI3K), фосфатидилинозитол-4-фосфат 3-киназа и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа . Состояние фосфорилирования фосфатидилинозитола играет важную роль в клеточной сигнализации , например, в сигнальном пути инсулина, а также играет роль в эндоцитозе , экзоцитозе и других событиях транспортировки. [21] [22] Мутации в этих киназах, таких как PI3K, могут привести к раку или резистентности к инсулину . [23]

Ферменты киназы увеличивают скорость реакций, делая гидроксильную группу инозитола более нуклеофильной, часто используя боковую цепь аминокислотного остатка, чтобы действовать как общее основание и депротонировать гидроксил, как показано в механизме ниже. [24] Здесь координируется реакция между аденозинтрифосфатом (АТФ) и фосфатидилинозитолом. Конечным результатом является фосфатидилинозитол-3-фосфат, а также аденозиндифосфат (АДФ) . Ферменты также могут помочь правильно ориентировать молекулу АТФ, а также группу инозитола, чтобы ускорить реакцию. Ионы металлов часто координируются для этой цели. [24]

Механизм действия фосфатидилинозитол-3-киназы. АТФ и фосфатидилинозитол реагируют с образованием фосфатидилинозитол-3-фосфата и АДФ с помощью общего основания B. [24 ]

Сфингозиновые киназы

Сфингозинкиназа (SK) — это липидная киназа, которая катализирует превращение сфингозина в сфингозин-1-фосфат (S1P). Сфинголипиды — это вездесущие мембранные липиды. После активации сфингозинкиназа мигрирует из цитозоля в плазматическую мембрану, где она переносит γ-фосфат (который является последним или конечным фосфатом) из АТФ или ГТФ в сфингозин. Рецептор S1P является рецептором GPCR , поэтому S1P обладает способностью регулировать сигнализацию G-белка. Результирующий сигнал может активировать внутриклеточные эффекторы, такие как ERK, Rho GTPase , Rac GTPase , PLC и AKT/PI3K. Он также может оказывать свое действие на целевые молекулы внутри клетки. Было показано, что S1P напрямую ингибирует активность гистондеацетилазы HDAC . Напротив, дефосфорилированный сфингозин способствует апоптозу клеток , и поэтому важно понимать регуляцию SK из-за ее роли в определении судьбы клеток. Прошлые исследования показывают, что SK могут поддерживать рост раковых клеток, поскольку они способствуют клеточной пролиферации, а SK1 (определенный тип SK) присутствует в более высоких концентрациях в определенных типах рака.

В клетках млекопитающих присутствуют две киназы, SK1 и SK2. SK1 более специфична по сравнению с SK2, и их паттерны экспрессии также различаются. SK1 экспрессируется в клетках легких, селезенки и лейкоцитах, тогда как SK2 экспрессируется в клетках почек и печени. Участие этих двух киназ в выживании клеток, пролиферации, дифференциации и воспалении делает их жизнеспособными кандидатами для химиотерапевтической терапии . [25]

Карбогидратные киназы

Гликолиз включает четыре фосфорилирования, два из которых создают АТФ из АДФ и два, которые используют АТФ и преобразуют его в АДФ. Гликолиз является первым этапом метаболизма и включает десять реакций, в конечном итоге приводящих к тому, что одна молекула глюкозы производит две молекулы пирувата

Для многих млекопитающих углеводы обеспечивают большую часть суточной потребности в калориях . Чтобы получить энергию из олигосахаридов , их сначала нужно расщепить на моносахариды , чтобы они могли войти в метаболизм . Киназы играют важную роль почти во всех метаболических путях. На рисунке слева показана вторая фаза гликолиза , которая содержит две важные реакции, катализируемые киназами. Ангидридная связь в 1,3-бисфосфоглицерате нестабильна и имеет высокую энергию. 1,3-бисфосфоглицераткиназе требуется АДФ для проведения своей реакции, в результате которой образуются 3-фосфоглицерат и АТФ. На заключительном этапе гликолиза пируваткиназа переносит фосфорильную группу из фосфоенолпирувата в АДФ, генерируя АТФ и пируват.

Гексокиназа — наиболее распространенный фермент, который использует глюкозу, когда она впервые попадает в клетку. Она преобразует D-глюкозу в глюкозо-6-фосфат, перенося гамма-фосфат АТФ в положение C6. Это важный шаг в гликолизе, поскольку он удерживает глюкозу внутри клетки из-за отрицательного заряда. В своей дефосфорилированной форме глюкоза может очень легко перемещаться вперед и назад через мембрану. [26] Мутации в гене гексокиназы могут привести к дефициту гексокиназы , что может вызвать несфероцитарную гемолитическую анемию . [27]

Фосфофруктокиназа , или PFK, катализирует превращение фруктозо-6-фосфата в фруктозо-1,6-бисфосфат и является важным моментом в регуляции гликолиза. Высокие уровни АТФ, H + и цитрата ингибируют PFK. Если уровни цитрата высокие, это означает, что гликолиз функционирует с оптимальной скоростью. Высокие уровни AMP стимулируют PFK. Болезнь Таруи , заболевание накопления гликогена, которое приводит к непереносимости физических нагрузок, вызвана мутацией в гене PFK, которая снижает его активность. [28]

Другие киназы

Активный сайт рибофлавинкиназы, связанный с ее продуктами — ФМН (слева) и АДФ (справа). Координаты из PDB ID: 1N07. [29]

Киназы действуют на многие другие молекулы, помимо белков, липидов и углеводов. Многие из них действуют на нуклеотиды (ДНК и РНК), включая те, которые участвуют в нуклеотидном взаимопревращении, такие как нуклеозид-фосфаткиназы и нуклеозид-дифосфаткиназы . [30] Другие небольшие молекулы, которые являются субстратами киназ, включают креатин , фосфоглицерат , рибофлавин , дигидроксиацетон , шикимат и многие другие.

Рибофлавинкиназа

Рибофлавинкиназа катализирует фосфорилирование рибофлавина для создания флавинмононуклеотида (ФМН). Он имеет упорядоченный механизм связывания, где рибофлавин должен связаться с киназой, прежде чем он свяжется с молекулой АТФ. [31] Двухвалентные катионы помогают координировать нуклеотид . [31] Общий механизм показан на рисунке ниже.

Механизм действия рибофлавинкиназы.

Рибофлавинкиназа играет важную роль в клетках, поскольку FMN является важным кофактором . FMN также является предшественником флавинадениндинуклеотида (FAD), окислительно-восстановительного кофактора , используемого многими ферментами, в том числе многими в метаболизме . Фактически, есть некоторые ферменты, которые способны осуществлять как фосфорилирование рибофлавина до FMN , так и реакцию FMN до FAD . [32] Рибофлавинкиназа может помочь предотвратить инсульт и, возможно, может быть использована в качестве лечения в будущем. [33] Она также участвует в инфекции, когда изучалась на мышах. [34]

Тимидинкиназа

Тимидинкиназа — одна из многих нуклеозидкиназ, которые отвечают за фосфорилирование нуклеозидов. Она фосфорилирует тимидин , создавая тимидинмонофосфат (dTMP). Эта киназа использует молекулу АТФ для поставки фосфата тимидину, как показано ниже. Этот перенос фосфата от одного нуклеотида к другому тимидинкиназой, а также другими нуклеозид- и нуклеотидкиназами, помогает контролировать уровень каждого из различных нуклеотидов.

Общая реакция, катализируемая тимидинкиназой.

После создания молекулы dTMP другая киназа, тимидилаткиназа , может воздействовать на dTMP, создавая дифосфатную форму, dTDP. Нуклеозиддифосфаткиназа катализирует производство тимидинтрифосфата , dTTP, который используется в синтезе ДНК . Из-за этого активность тимидинкиназы тесно связана с клеточным циклом и используется в качестве опухолевого маркера в клинической химии . [35] Поэтому ее иногда можно использовать для прогнозирования прогноза для пациента. [36] Пациенты с мутациями в гене тимидинкиназы могут иметь определенный тип синдрома истощения митохондриальной ДНК , заболевания, которое приводит к смерти в раннем детстве. [37]

Смотрите также

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Киназы» .

Ссылки

  1. ^ Siebold C, Arnold I, Garcia-Alles LF, Baumann U, HErnia B (ноябрь 2003 г.). «Кристаллическая структура дигидроксиацетонкиназы Citrobacter freundii выявляет восьмицепочечный альфа-спиральный ствол AKTP-связывающего домена». Журнал биологической химии . 278 (48): 48236–48244. doi : 10.1074/jbc.M305942200 . PMID  12966101.
  2. ^ "киназа". Dictionary.com Unabridged (Online). nd . Получено 2022-06-18 .
  3. ^ ab Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент геному человека». Science . 298 (5600): 1912–1934. Bibcode :2002Sci...298.1912M. doi :10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  4. ^ «Киназа».TheFreeDictionary.com
  5. ^ «История основных этапов исследований АТФ из химии, связанной с АТФ». Nobelprize.org.
  6. ^ Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и болезнях». Trends in Cell Biology . 24 (9): 489–505. doi :10.1016/j.tcb.2014.03.008. PMID  24818526.
  7. ^ Foulkes DM, Byrne DP и Eyers PA (2017) Псевдокиназы: обновление их функций и оценка в качестве новых лекарственных целей. Future Med Chem. 9(2):245-265
  8. ^ Самарасингхе Б. «Признаки рака 1». Scientific American .
  9. ^ Бликер Ф.Е., Ламба С., Занон С., Моленаар Р.Дж., Хулсебос Т.Дж., Трост Д. и др. (сентябрь 2014 г.). «Мутационный профиль киназ при глиобластоме». БМК Рак . 14 :718. дои : 10.1186/1471-2407-14-718 . ПМЦ 4192443 . ПМИД  25256166. 
  10. ^ Lahiry P, Torkamani A, Schork NJ, Hegele RA (январь 2010 г.). «Мутации киназы при заболеваниях человека: интерпретация взаимосвязей генотип-фенотип». Nature Reviews. Genetics . 11 (1): 60–74. doi :10.1038/nrg2707. PMID  20019687. S2CID  37398118.
  11. ^ Krebs EG (июль 1983 г.). «Исторические перспективы фосфорилирования белков и система классификации протеинкиназ». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 302 (1108): 3–11. Bibcode : 1983RSPTB.302....3K. doi : 10.1098/rstb.1983.0033 . PMID  6137005.
  12. ^ Corbellino M, Poirel L, Aubin JT, Paulli M, Magrini U, Bestetti G и др. (июнь 1996 г.). «Роль вируса герпеса человека 8 и вируса Эпштейна-Барр в патогенезе гигантской гиперплазии лимфатических узлов (болезнь Каслмена)». Clinical Infectious Diseases . 22 (6): 1120–1121. doi : 10.1093/clinids/22.6.1120 . PMID  8783733.
  13. ^ Scheeff ED, Bourne PE (октябрь 2005 г.). "Структурная эволюция суперсемейства протеинкиназ". PLOS Computational Biology . 1 (5): e49. Bibcode : 2005PLSCB...1...49S. doi : 10.1371/journal.pcbi.0010049 . PMC 1261164. PMID  16244704 . 
  14. ^ ab Krebs EG (октябрь 1985 г.). «Фосфорилирование белков: основной механизм биологической регуляции. Четырнадцатая мемориальная лекция сэра Фредерика Гоуланда Хопкинса». Труды биохимического общества . 13 (5): 813–820. doi :10.1042/bst0130813. PMID  2998902.
  15. ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент геному человека». Science . 298 (5600): 1912–1934. Bibcode :2002Sci...298.1912M. doi :10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  16. ^ Harper JW, Adams PD (август 2001 г.). «Циклинзависимые киназы». Chemical Reviews . 101 (8): 2511–2526. doi :10.1021/cr0001030. PMID  11749386.
  17. ^ Карп Г. (2010). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley. ISBN 9780470483374.
  18. ^ Lim S, Kaldis P (август 2013 г.). «Cdks, cyclins и CKI: роли, выходящие за рамки регуляции клеточного цикла». Development . 140 (15): 3079–3093. doi : 10.1242/dev.091744 . PMID  23861057.
  19. ^ ab Canavese M, Santo L, Raje N (май 2012 г.). «Циклинзависимые киназы при раке: потенциал для терапевтического вмешательства». Cancer Biology & Therapy . 13 (7): 451–457. doi : 10.4161/cbt.19589 . PMID  22361734.
  20. ^ ab Garrington TP, Johnson GL (апрель 1999). «Организация и регуляция сигнальных путей митоген-активируемой протеинкиназы». Current Opinion in Cell Biology . 11 (2): 211–218. doi :10.1016/s0955-0674(99)80028-3. PMID  10209154.
  21. ^ Sun Y, Thapa N, Hedman AC, Anderson RA (июнь 2013 г.). «Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат: целевое производство и сигнализация». BioEssays . 35 (6): 513–522. doi :10.1002/bies.201200171. PMC 3882169 . PMID  23575577. 
  22. ^ Heath CM, Stahl PD, Barbieri MA (июль 2003 г.). «Липидкиназы играют решающую и множественную роль в мембранном транспорте и сигнализации». Гистология и гистопатология . 18 (3): 989–998. doi :10.14670/HH-18.989. PMID  12792909.
  23. ^ Cantley LC (2012). "PI 3-киназа и болезнь". BMC Proceedings . 6 (Suppl 3): O2. doi : 10.1186/1753-6561-6-S3-O2 . PMC 3395034 . 
  24. ^ abc Miller S, Tavshanjian B, Oleksy A, Perisic O, Houseman BT, Shokat KM, Williams RL (март 2010 г.). «Формирование развития ингибиторов аутофагии со структурой липидной киназы Vps34». Science . 327 (5973): 1638–1642. Bibcode :2010Sci...327.1638M. doi :10.1126/science.1184429. PMC 2860105 . PMID  20339072. 
  25. ^ Neubauer HA, Pitson SM (ноябрь 2013 г.). «Роли, регуляция и ингибиторы сфингозинкиназы 2». Журнал FEBS . 280 (21): 5317–5336. doi : 10.1111/febs.12314 . PMID  23638983.
  26. ^ Хольцер Х., Дунце В. (1971). «Метаболическая регуляция путем химической модификации ферментов». Annual Review of Biochemistry . 40 : 345–374. doi :10.1146/annurev.bi.40.070171.002021. PMID  4399446.
  27. ^ "Несфероцитарная гемолитическая анемия из-за дефицита гексокиназы". Архивировано из оригинала 2015-09-05 . Получено 2014-02-24 .
  28. ^ «Болезнь накопления гликогена, вызванная дефицитом фосфофруктокиназы».
  29. ^ Бауэр С., Кемтер К., Бахер А., Хубер Р., Фишер М., Штайнбахер С. (март 2003 г.). «Кристаллическая структура рибофлавинкиназы Schizosaccharomyces pombe раскрывает новую АТФ и рибофлавин-связывающую складку». Журнал молекулярной биологии . 326 (5): 1463–1473. doi :10.1016/s0022-2836(03)00059-7. PMID  12595258.
  30. ^ Voet D, Voet JC, Pratt CW (2008). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (3-е изд.). Hoboken, NJ: Wiley. ISBN 9780470129302.
  31. ^ ab Karthikeyan S, Zhou Q, Osterman AL, Zhang H (ноябрь 2003 г.). «Конформационные изменения в рибофлавинкиназе, вызванные связыванием лиганда: структурная основа упорядоченного механизма». Биохимия . 42 (43): 12532–12538. doi :10.1021/bi035450t. PMID  14580199.
  32. ^ Galluccio M, Brizio C, Torchetti EM, Ferranti P, Gianazza E, Indiveri C, Barile M (март 2007 г.). «Сверхэкспрессия в Escherichia coli, очистка и характеристика изоформы 2 человеческой FAD-синтетазы». Protein Expression and Purification . 52 (1): 175–181. doi :10.1016/j.pep.2006.09.002. PMID  17049878.
  33. ^ Zou YX, Zhang XH, Su FY, Liu X (октябрь 2012 г.). «Значение рибофлавинкиназы в патогенезе инсульта». CNS Neuroscience & Therapeutics . 18 (10): 834–840. doi :10.1111/j.1755-5949.2012.00379.x. PMC 6493343. PMID  22925047 . 
  34. ^ Brijlal S, Lakshmi AV, Bamji MS, Suresh P (сентябрь 1996 г.). «Метаболизм флавина во время респираторной инфекции у мышей». The British Journal of Nutrition . 76 (3): 453–462. doi : 10.1079/BJN19960050 . PMID  8881717.
  35. ^ Ауфдеркламм С., Тоденхёфер Т., Гакис Г., Крук С., Хенненлоттер Дж., Стенцль А., Швентнер С. (март 2012 г.). «Тимидинкиназа и мониторинг рака». Раковые письма . 316 (1): 6–10. doi :10.1016/j.canlet.2011.10.025. ПМИД  22068047.
  36. ^ Topolcan O, Holubec L (февраль 2008 г.). «Роль тимидинкиназы при раковых заболеваниях». Мнение эксперта по медицинской диагностике . 2 (2): 129–141. doi :10.1517/17530059.2.2.129. PMID  23485133.
  37. ^ Гётц А., Исоханни П., Пихко Х., Паэтау А., Херва Р., Сааренпяя-Хейккиля О и др. (ноябрь 2008 г.). «Дефекты тимидинкиназы 2 могут вызвать синдром многотканного истощения мтДНК». Мозг . 131 (Часть 11): 2841–2850. дои : 10.1093/brain/awn236 . ПМИД  18819985.