stringtranslate.com

НФЭ2Л2

Фактор 2, родственный ядерному фактору эритроида 2 ( NRF2 ), также известный как ядерный фактор эритроидного происхождения 2-подобный 2 , является фактором транскрипции , который у людей кодируется геном NFE2L2 . [ 5] NRF2 является основным белком лейциновой молнии (bZIP), который, согласно предварительным исследованиям, может регулировать экспрессию антиоксидантных белков, которые защищают от окислительного повреждения, вызванного травмой и воспалением. [6] In vitro NRF2 связывается с элементами антиоксидантного ответа (ARE) в промоторных областях генов, кодирующих цитопротекторные белки . [7] NRF2 индуцирует экспрессию гем-оксигеназы 1 in vitro, что приводит к увеличению ферментов фазы II . [8] NRF2 также ингибирует инфламмасому NLRP3 . [9]

NRF2, по-видимому, участвует в сложной регуляторной сети и выполняет плейотропную роль в регуляции метаболизма, воспаления, аутофагии, протеостаза, митохондриальной физиологии и иммунных реакций. [10] Несколько препаратов, стимулирующих путь NFE2L2, изучаются для лечения заболеваний, вызванных окислительным стрессом. [6] [11]

Структура

NRF2 — это основной фактор транскрипции лейциновой молнии ( bZip ) со структурой Cap «n» Collar (CNC). [5] NRF2 обладает семью высококонсервативными доменами, называемыми доменами гомологии NRF2-ECH (Neh). Домен Neh1 — это домен CNC-bZIP, который позволяет Nrf2 гетеродимеризоваться с небольшими белками Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ). [12] Домен Neh2 позволяет связывать NRF2 с его цитозольным репрессором Keap1. [13] Домен Neh3 может играть роль в стабильности белка NRF2 и может действовать как домен трансактивации, взаимодействуя с компонентом транскрипционного аппарата. [14] Домены Neh4 и Neh5 также действуют как домены трансактивации, но связываются с другим белком, называемым белком связывания элемента ответа цАМФ ( CREB ), который обладает внутренней активностью ацетилтрансферазы гистонов . [13] Домен Neh6 может содержать дегрон, который участвует в редокс-нечувствительном процессе деградации NRF2. Это происходит даже в стрессовых клетках, которые обычно увеличивают период полураспада белка NRF2 относительно нестрессовых условий путем подавления других путей деградации. [15] Домен «Neh7» участвует в подавлении транскрипционной активности Nrf2 рецептором ретиноида X α через физическую ассоциацию между двумя белками. [16]

Локализация и функция

Активация входов и функциональных выходов пути NRF2

NFE2L2 и другие гены, такие как NFE2 , NFE2L1 и NFE2L3 , кодируют основные факторы транскрипции лейциновой молнии ( bZIP ) . Они разделяют высококонсервативные регионы, которые отличаются от других семейств bZIP, таких как JUN и FOS , хотя оставшиеся регионы значительно расходятся друг с другом. [17] [18]

В нормальных или нестрессовых условиях NRF2 удерживается в цитоплазме кластером белков, которые быстро его разрушают. При окислительном стрессе NRF2 не разрушается, а вместо этого перемещается в ядро, где связывается с промотором ДНК и инициирует транскрипцию антиоксидантных генов и их белков.

NRF2 удерживается в цитоплазме с помощью белка 1, связанного с Kelch-like-ECH ( KEAP1 ), и Cullin 3 , которые разрушают NRF2 путем убиквитинирования . [19] Cullin 3 убиквитинирует NRF2, в то время как Keap1 является субстратным адаптерным белком, который облегчает реакцию. После того, как NRF2 убиквитинируется, он транспортируется в протеасому , где он разрушается, а его компоненты перерабатываются. В нормальных условиях период полураспада NRF2 составляет всего 20 минут. [20] Окислительный стресс или электрофильный стресс разрушает критические остатки цистеина в Keap1, нарушая систему убиквитинирования Keap1-Cul3. Когда NRF2 не убиквитинируется, он накапливается в цитоплазме, [21] [22] и транслоцируется в ядро. В ядре он объединяется (образует гетеродимер) с одним из малых белков Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ) и связывается с элементом антиоксидантного ответа (ARE) в области восходящего промотора многих антиоксидантных генов и инициирует их транскрипцию. [23]

Целевые гены

Активация NRF2 индуцирует транскрипцию генов, кодирующих цитопротекторные белки . К ним относятся:

Распределение в тканях

NRF2 экспрессируется повсеместно, при этом самые высокие концентрации (в порядке убывания) наблюдаются в почках, мышцах, легких, сердце, печени и мозге. [5]

Клиническая значимость

Диметилфумарат , продаваемый под названием Tecfidera компанией Biogen Idec , был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в марте 2013 года после завершения клинического испытания III фазы , которое продемонстрировало, что препарат снижает частоту рецидивов и увеличивает время до прогрессирования инвалидности у людей с рассеянным склерозом . [6] Механизм действия диметилфумарата не совсем понятен. Диметилфумарат (и его метаболит, монометилфумарат) активирует путь NRF2 и был идентифицирован как агонист рецептора никотиновой кислоты in vitro. [37] Этикетка включает предупреждения о риске анафилаксии и ангионевротического отека, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), лимфопении и повреждения печени ; другие побочные эффекты включают приливы и желудочно-кишечные явления, такие как диарея, тошнота и боль в верхней части живота. [37]

Дитиолтионы представляют собой класс сероорганических соединений, из которых наиболее хорошо изучен олтипраз , индуктор NRF2. [38] Олтипраз подавляет образование рака в органах грызунов, включая мочевой пузырь, кровь, толстую кишку, почки, печень, легкие, поджелудочную железу, желудок и трахею, кожу и молочную железу. [39] Однако клинические испытания олтипраза не продемонстрировали его эффективности и показали значительные побочные эффекты, включая нейротоксичность и желудочно-кишечную токсичность. [39] Олтипраз также генерирует супероксидные радикалы , которые могут быть токсичными. [40]

Сопутствующая патология

Генетическая активация NRF2 может способствовать развитию раковых опухолей de novo [41] [42] , а также развитию атеросклероза за счет повышения уровня холестерина в плазме и содержания холестерина в печени. [43] Было высказано предположение, что последний эффект может затмить потенциальные преимущества антиоксидантной индукции, обеспечиваемой активацией NRF2. [43] [44]

Взаимодействия

Было показано, что NFE2L2 взаимодействует с MAFF , MAFG , MAFK , C-jun , [45] CREBBP , [46] EIF2AK3 , [47] KEAP1 , [48] [47] [49] [50] и UBC . [49] [51]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000116044 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000015839 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW (октябрь 1994 г.). «Выделение фактора 2, связанного с NF-E2 (NRF2), транскрипционного активатора лейциновой молнии, похожего на NF-E2, который связывается с тандемным повтором NF-E2/AP1 области контроля локуса бета-глобина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (21): 9926–30. Bibcode : 1994PNAS...91.9926M. doi : 10.1073/pnas.91.21.9926 . PMC 44930. PMID  7937919 . 
  6. ^ abc Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K и др. (сентябрь 2012 г.). «Плацебо-контролируемое исследование фазы 3 перорального приема BG-12 при рецидивирующем рассеянном склерозе». The New England Journal of Medicine . 367 (12): 1098–107. doi : 10.1056/NEJMoa1114287 . hdl :2078.1/124401. PMID  22992073.
  7. ^ Гуреев А.П., Попов В.Н., Старков А.А. (2020). «Перекрестное взаимодействие сигнальных путей mTOR и Nrf2/ARE как цель улучшения долговременной потенциации». Экспериментальная геронтология . 328 : 113285. doi : 10.1016/j.expneurol.2020.113285. PMC 7145749. PMID  32165256 . 
  8. ^ Zhu Y, Yang Q, Liu H, Chen W (2020). «Фитохимические соединения, нацеленные на Nrf2 для химиопрофилактики колоректального рака». Европейский журнал фармакологии . 887 : 173588. doi : 10.1016/j.ejphar.2020.173588. PMID  32961170. S2CID  221863319.
  9. ^ Ахмед С., Луо Л., Танг Х. (2017). «Сигнальный путь Nrf2: основные роли в воспалении». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы заболеваний . 1863 (2): 585–597. doi : 10.1016/j.bbadis.2016.11.005 . PMID  27825853.
  10. ^ He F, Ru X, Wen T (январь 2020 г.). "NRF2, фактор транскрипции для ответа на стресс и не только". Международный журнал молекулярных наук . 21 (13): 4777. doi : 10.3390/ijms21134777 . PMC 7369905. PMID  32640524 .  В данной статье использован текст из этого источника, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  11. ^ Dodson M, de la Vega MR, Cholanians AB, Schmidlin CJ, Chapman E, Zhang DD (январь 2019 г.). «Модулирование NRF2 при заболеваниях: время — это все». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 59 : 555–575. doi : 10.1146/ annurev -pharmtox-010818-021856. PMC 6538038. PMID  30256716. 
  12. ^ Motohashi H, Katsuoka F, Engel JD, Yamamoto M (апрель 2004 г.). «Малые белки Maf служат транскрипционными кофакторами для дифференциации кератиноцитов в регуляторном пути Keap1-Nrf2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (17): 6379–84. Bibcode : 2004PNAS..101.6379M. doi : 10.1073/pnas.0305902101 . PMC 404053. PMID  15087497 . 
  13. ^ ab Motohashi H, Yamamoto M (ноябрь 2004 г.). «Nrf2-Keap1 определяет физиологически важный механизм реагирования на стресс». Trends in Molecular Medicine . 10 (11): 549–57. doi :10.1016/j.molmed.2004.09.003. PMID  15519281.
  14. ^ Nioi P, Nguyen T, Sherratt PJ, Pickett CB (декабрь 2005 г.). «Карбокси-концевой домен Neh3 Nrf2 необходим для активации транскрипции». Molecular and Cellular Biology . 25 (24): 10895–906. doi :10.1128/MCB.25.24.10895-10906.2005. PMC 1316965 . PMID  16314513. 
  15. ^ McMahon M, Thomas N, Itoh K, Yamamoto M, Hayes JD (июль 2004 г.). «Редокс-регулируемый оборот Nrf2 определяется по крайней мере двумя отдельными белковыми доменами, редокс-чувствительным дегроном Neh2 и редокс-нечувствительным дегроном Neh6». Журнал биологической химии . 279 (30): 31556–67. doi : 10.1074/jbc.M403061200 . PMID  15143058.
  16. ^ Тонелли С, Чио II, Тувесон ДА (декабрь 2018 г.). «Транскрипционная регуляция с помощью Nrf2». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 29 (17): 1727–1745. doi :10.1089/ars.2017.7342. PMC 6208165. PMID 28899199  . 
  17. ^ Chan JY, Cheung MC, Moi P, Chan K, Kan YW (март 1995). «Хромосомная локализация человеческого семейства факторов транскрипции NF-E2 bZIP с помощью флуоресцентной гибридизации in situ». Генетика человека . 95 (3): 265–9. doi :10.1007/BF00225191. PMID  7868116. S2CID  23774837.
  18. ^ "Ген Энтреза: ядерный фактор NFE2L2 (эритроидного происхождения 2)-подобный 2".
  19. ^ Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD, Yamamoto M (январь 1999). «Keap1 подавляет ядерную активацию антиоксидантно-чувствительных элементов с помощью Nrf2 посредством связывания с аминоконцевым доменом Neh2». Genes & Development . 13 (1): 76–86. doi :10.1101/gad.13.1.76. PMC 316370 . PMID  9887101. 
  20. ^ Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, Chiba T и др. (август 2004 г.). «Сенсор окислительного стресса Keap1 функционирует как адаптер для лигазы E3 на основе Cul3 для регулирования протеасомной деградации Nrf2». Молекулярная и клеточная биология . 24 (16): 7130–9. doi :10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004. PMC 479737. PMID  15282312 . 
  21. ^ Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, Motohashi H, Yamamoto M (апрель 2008 г.). «Физиологическое значение реактивных остатков цистеина Keap1 в определении активности Nrf2». Molecular and Cellular Biology . 28 (8): 2758–70. doi :10.1128/MCB.01704-07. PMC 2293100 . PMID  18268004. 
  22. ^ Sekhar KR, Rachakonda G, Freeman ML (апрель 2010 г.). «Регуляция адаптерного белка CUL3 Keap1 на основе цистеина». Токсикология и прикладная фармакология . 244 (1): 21–6. doi :10.1016/j.taap.2009.06.016. PMC 2837771. PMID  19560482 . 
  23. ^ Itoh K, Chiba T, Takahashi S, Ishii T, Igarashi K, Katoh Y и др. (июль 1997 г.). «Гетеродимер Nrf2/малый Maf опосредует индукцию генов ферментов детоксикации фазы II через элементы антиоксидантного ответа». Biochemical and Biophysical Research Communications . 236 (2): 313–22. doi :10.1006/bbrc.1997.6943. PMID  9240432.
  24. ^ Venugopal R, Jaiswal AK (декабрь 1996 г.). "Nrf1 и Nrf2 положительно, а c-Fos и Fra1 отрицательно регулируют экспрессию гена НАД(Ф)Н:хиноноксидоредуктазы1, опосредованную элементом антиоксидантного ответа человека". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (25): 14960–5. Bibcode :1996PNAS...9314960V. doi : 10.1073/pnas.93.25.14960 . PMC 26245. PMID  8962164 . 
  25. ^ Solis WA, Dalton TP, Dieter MZ, Freshwater S, Harrer JM, He L и др. (май 2002 г.). «Субъединица модификатора глутамат-цистеиновой лигазы: структура гена Gclm у мышей и регуляция агентами, вызывающими окислительный стресс». Biochemical Pharmacology . 63 (9): 1739–54. doi :10.1016/S0006-2952(02)00897-3. PMID  12007577.
  26. ^ Neumann CA, Cao J, Manevich Y (декабрь 2009 г.). «Пероксиредоксин 1 и его роль в клеточной сигнализации» (PDF) . Cell Cycle . 8 (24): 4072–8. doi :10.4161/cc.8.24.10242. PMC 7161701 . PMID  19923889. 
  27. ^ Soriano FX, Baxter P, Murray LM, Sporn MB, Gillingwater TH, Hardingham GE (март 2009). «Транскрипционная регуляция целевого гена сульфиредоксина AP-1 и Nrf2». Molecules and Cells . 27 (3): 279–82. doi :10.1007/s10059-009-0050-y. PMC 2837916 . PMID  19326073. 
  28. ^ Джарми Т, Агарвал А (февраль 2009 г.). «Гем-оксигеназа и заболевание почек». Current Hypertension Reports . 11 (1): 56–62. doi :10.1007/s11906-009-0011-z. PMID  19146802. S2CID  36932369.
  29. ^ Wang J, Doré S (июнь 2007 г.). «Гем-оксигеназа-1 усугубляет раннее повреждение мозга после внутримозгового кровоизлияния». Brain . 130 (Pt 6): 1643–52. doi :10.1093/brain/awm095. PMC 2291147 . PMID  17525142. 
  30. ^ Hayes JD, Chanas SA, Henderson CJ, McMahon M, Sun C, Moffat GJ и др. (февраль 2000 г.). «Транскрипционный фактор Nrf2 способствует как базальной экспрессии глутатион-S-трансфераз в печени мышей, так и их индукции химиопрофилактическими синтетическими антиоксидантами, бутилированным гидроксианизолом и этоксихином». Biochemical Society Transactions . 28 (2): 33–41. doi :10.1042/bst0280033. PMID  10816095.
  31. ^ Yueh MF, Tukey RH (март 2007 г.). «Путь сигнализации Nrf2-Keap1 регулирует экспрессию человеческого UGT1A1 in vitro и у трансгенных мышей UGT1». Журнал биологической химии . 282 (12): 8749–58. doi : 10.1074/jbc.M610790200 . PMID  17259171.
  32. ^ Maher JM, Dieter MZ, Aleksunes LM, Slitt AL, Guo G, Tanaka Y и др. (ноябрь 2007 г.). «Окислительный и электрофильный стресс индуцирует белковые транспортеры, связанные с множественной лекарственной устойчивостью, через транскрипционный путь, связанный с фактором 2 ядерного фактора E2». Гепатология . 46 (5): 1597–610. doi : 10.1002/hep.21831 . PMID  17668877. S2CID  19513808.
  33. ^ Reisman SA, Csanaky IL, Aleksunes LM, Klaassen CD (май 2009 г.). «Измененное распределение ацетаминофена у мышей с нулевым геном Nrf2 и нокдауном Keap1». Toxicological Sciences . 109 (1): 31–40. doi :10.1093/toxsci/kfp047. PMC 2675638 . PMID  19246624. 
  34. ^ Lee OH, Jain AK, Papusha V, Jaiswal AK (декабрь 2007 г.). «Авторегуляторная петля между сенсорами стресса INrf2 и Nrf2 контролирует их клеточную численность». Журнал биологической химии . 282 (50): 36412–20. doi : 10.1074/jbc.M706517200 . PMID  17925401.
  35. ^ Chorley BN, Campbell MR, Wang X, Karaca M, Sambandan D, Bangura F и др. (август 2012 г.). «Идентификация новых генов, регулируемых NRF2, с помощью ChIP-Seq: влияние на рецептор ретиноида X альфа». Nucleic Acids Research . 40 (15): 7416–29. doi : 10.1093/nar/gks409 . PMC 3424561. PMID  22581777. 
  36. ^ Tian Y, Liu Q, Yu S, Chu Q, Chen Y, Wu K, Wang L (октябрь 2020 г.). «Транскрипция KEAP1, управляемая NRF2, при раке легких человека». Molecular Cancer Research . 18 (10): 1465–1476. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-20-0108 . PMID  32571982. S2CID  219989242.
  37. ^ ab "Этикетка диметилфумарата" (PDF) . FDA. Декабрь 2017 г. Получено 19 июля 2018 г. .Для получения обновлений на этикетках см. страницу индекса FDA для NDA 204063.
  38. ^ Prince M, Li Y, Childers A, Itoh K, Yamamoto M, Kleiner HE (март 2009 г.). «Сравнение цитрусовых кумаринов с ферментами детоксикации канцерогенов у мышей с нокаутом Nrf2». Toxicology Letters . 185 (3): 180–6. doi :10.1016/j.toxlet.2008.12.014. PMC 2676710. PMID  19150646 . 
  39. ^ ab Zhang Y, Gordon GB (июль 2004 г.). «Стратегия профилактики рака: стимуляция сигнального пути Nrf2-ARE». Molecular Cancer Therapeutics . 3 (7): 885–93. doi : 10.1158/1535-7163.885.3.7 . PMID  15252150.
  40. ^ Velayutham M, Villamena FA, Fishbein JC, Zweier JL (март 2005 г.). «Олтипраз, превентивный препарат против рака, генерирует супероксидный анион-радикал». Архивы биохимии и биофизики . 435 (1): 83–8. doi :10.1016/j.abb.2004.11.028. PMID  15680910.
  41. ^ DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, Gopinathan A, Wei C, Frese K и др. (июль 2011 г.). «Онкоген-индуцированная транскрипция Nrf2 способствует детоксикации ROS и возникновению опухолей». Nature . 475 (7354): 106–9. doi :10.1038/nature10189. PMC 3404470 . PMID  21734707. 
  42. ^ "Природные антиоксиданты могут помешать детоксикации опухоли". New Scientist (2820). 6 июля 2011 г. Получено 8 октября 2014 г.
  43. ^ ab Barajas B, Che N, Yin F, Rowshanrad A, Orozco LD, Gong KW и др. (январь 2011 г.). «NF-E2-связанный фактор 2 способствует атеросклерозу, воздействуя на липопротеины плазмы и транспорт холестерина, которые затмевают антиоксидантную защиту». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (1): 58–66. doi :10.1161/ATVBAHA.110.210906. PMC 3037185. PMID  20947826 . 
  44. ^ Araujo JA (2012). «Nrf2 и развитие атеросклероза: уроки, которые необходимо усвоить». Clin. Lipidol . 7 (2): 123–126. doi :10.2217/clp.12.5. S2CID  73042634.
  45. ^ Venugopal R, Jaiswal AK (декабрь 1998 г.). «Nrf2 и Nrf1 в сочетании с белками Jun регулируют экспрессию, опосредованную элементом антиоксидантного ответа, и координированную индукцию генов, кодирующих детоксицирующие ферменты». Oncogene . 17 (24): 3145–56. doi : 10.1038/sj.onc.1202237 . PMID  9872330.
  46. ^ Katoh Y, Itoh K, Yoshida E, Miyagishi M, Fukamizu A, Yamamoto M (октябрь 2001 г.). «Два домена Nrf2 кооперативно связывают CBP, белок, связывающий CREB, и синергически активируют транскрипцию». Genes to Cells . 6 (10): 857–68. doi :10.1046/j.1365-2443.2001.00469.x. PMID  11683914. S2CID  22999855.
  47. ^ ab Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (октябрь 2003 г.). «Nrf2 — прямой субстрат PERK и эффектор PERK-зависимого выживания клеток». Молекулярная и клеточная биология . 23 (20): 7198–209. doi :10.1128/MCB.23.20.7198-7209.2003. PMC 230321. PMID 14517290  . 
  48. ^ Guo Y, Yu S, Zhang C, Kong AN (ноябрь 2015 г.). «Эпигенетическая регуляция сигнализации Keap1-Nrf2». Free Radical Biology & Medicine . 88 (Pt B): 337–349. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.013. PMC 4955581. PMID  26117320 . 
  49. ^ ab Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K и др. (сентябрь 2008 г.). «Связанные с раком мутации в NRF2 ухудшают его распознавание лигазой Keap1-Cul3 E3 и способствуют злокачественности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (36): 13568–73. Bibcode : 2008PNAS..10513568S. doi : 10.1073/pnas.0806268105 . PMC 2533230. PMID  18757741 . 
  50. ^ Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (август 2008 г.). «Активация Nrf2 арсенитом и монометиларсоновой кислотой не зависит от Keap1-C151: усиленное взаимодействие Keap1-Cul3». Токсикология и прикладная фармакология . 230 (3): 383–9. doi :10.1016/j.taap.2008.03.003. PMC 2610481. PMID  18417180 . 
  51. ^ Patel R, Maru G (июнь 2008 г.). «Полимерные полифенолы черного чая индуцируют ферменты фазы II через Nrf2 в печени и легких мышей». Free Radical Biology & Medicine . 44 (11): 1897–911. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2008.02.006. PMID  18358244.

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .