stringtranslate.com

Бета-окисление

В биохимии и метаболизме бета-окисление (также β-окисление) представляет собой катаболический процесс , в ходе которого молекулы жирных кислот расщепляются в цитозоле у ​​прокариот и в митохондриях у эукариот с образованием ацетил-КоА . Ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты , генерируя НАДН и ФАДН 2 , которые являются переносчиками электронов, используемыми в цепи переноса электронов . Он назван так потому, что бета-углерод цепи жирной кислоты подвергается окислению и превращается в карбонильную группу, чтобы начать цикл заново. Бета-окислению в первую очередь способствует митохондриальный трифункциональный белок , ферментный комплекс, связанный с внутренней митохондриальной мембраной , хотя жирные кислоты с очень длинной цепью окисляются в пероксисомах .

Общая реакция одного цикла бета-окисления:

C n -ацил-КоА + ФАД + НАД + + H 2 O + КоА → C n -2 -ацил-КоА + ФАДН 2 + НАДН + Н + + ацетил-КоА

Активация и мембранный транспорт

Свободные жирные кислоты не могут проникнуть ни в какую биологическую мембрану из-за своего отрицательного заряда. Свободные жирные кислоты должны проникать через клеточную мембрану посредством специфических транспортных белков , таких как транспортный белок жирных кислот семейства SLC27 . [1] Попав в цитозоль , следующие процессы переносят жирные кислоты в митохондриальный матрикс, так что может происходить бета-окисление.

  1. Длинноцепочечные жирные кислоты — КоА-лигаза катализирует реакцию между жирной кислотой и АТФ с образованием жирного ациладенилата, а также неорганического пирофосфата, который затем реагирует со свободным коферментом А с образованием жирного ацил-КоА-эфира и АМФ .
  2. Если жирный ацил-КоА имеет длинную цепь, необходимо использовать карнитиновый челнок (показан в таблице ниже):
  3. Если жирный ацил-КоА содержит короткую цепь, эти короткоцепочечные жирные кислоты могут просто диффундировать через внутреннюю митохондриальную мембрану.

Общий механизм бета-окисления

Общий механизм бета-окисления

Как только жирная кислота оказывается внутри митохондриального матрикса , происходит бета-окисление путем отщепления двух атомов углерода в каждом цикле с образованием ацетил-КоА. Процесс состоит из 4 шагов. [2]

  1. Длинноцепочечная жирная кислота дегидрируется с образованием двойной транс-связи между C2 и C3. Это катализируется ацил-КоА-дегидрогеназой с образованием транс-дельта-2-еноил-КоА. Он использует FAD в качестве акцептора электронов и восстанавливается до FADH 2 .
  2. Транс-дельта-2-еноил-КоА гидратируется по двойной связи с образованием L-3-гидроксиацил-КоА под действием еноил-КоА-гидратазы .
  3. L-3-гидроксиацил-КоА снова дегидрируется с образованием 3-кетоацил-КоА под действием 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы. Этот фермент использует НАД в качестве акцептора электронов.
  4. Тиолиз происходит между C2 и C3 (альфа- и бета-углеродами) 3-кетоацил-КоА. Фермент тиолаза катализирует реакцию, когда новая молекула кофермента А разрывает связь путем нуклеофильной атаки на С3. При этом высвобождаются первые две углеродные единицы, такие как ацетил-КоА и жирный ацил-КоА минус два атома углерода. Процесс продолжается до тех пор, пока все атомы углерода жирной кислоты не превратятся в ацетил-КоА.

Затем этот ацетил-КоА входит в митохондриальный цикл трикарбоновых кислот (цикл ТСА). Как бета-окисление жирных кислот, так и цикл ТСА производят НАДН и ФАДН 2 , которые используются цепью переноса электронов для генерации АТФ.

Жирные кислоты окисляются большинством тканей организма. Однако некоторые ткани, такие как эритроциты млекопитающих (которые не содержат митохондрий) и клетки центральной нервной системы , не используют жирные кислоты для удовлетворения своих энергетических потребностей, а вместо этого используют углеводы (эритроциты и нейроны) или кетоновые тела. (только нейроны).

Поскольку многие жирные кислоты не являются полностью насыщенными или не имеют четного числа атомов углерода, возникло несколько различных механизмов, описанных ниже.

Чётные насыщенные жирные кислоты

Попав внутрь митохондрий, каждый цикл β-окисления, высвобождающий двухуглеродную единицу ( ацетил-КоА ), происходит в виде последовательности из четырех реакций: [3]

Этот процесс продолжается до тех пор, пока вся цепь не расщепится на звенья ацетил-КоА. В последнем цикле образуются два отдельных ацетил-КоА вместо одного ацил-КоА и одного ацетил-КоА. В каждом цикле ацил-КоА укорачивается на два атома углерода. Одновременно образуется по одной молекуле ФАДН 2 , НАДН и ацетил-КоА.

Нечетные насыщенные жирные кислоты

Модификация пропионил-КоА после бета-окисления жирных кислот с нечетной цепью

Жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода содержатся в липидах растений и некоторых морских организмов. Многие жвачные животные образуют большое количество 3-углеродного пропионата во время ферментации углеводов в рубце. [4] Длинноцепочечные жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода содержатся, в частности, в жире и молоке жвачных животных. [5]

Цепи с нечетным числом атомов углерода окисляются так же, как и цепи с четным числом, но конечными продуктами являются пропионил-КоА и ацетил-КоА.

Пропионил-КоА сначала карбоксилируется с использованием иона бикарбоната в D-стереоизомер метилмалонил-КоА. В этой реакции участвуют кофактор биотина , АТФ и фермент пропионил-КоА-карбоксилаза . [6] Углерод бикарбонат-иона присоединяется к среднему углероду пропионил-КоА, образуя D-метилмалонил-КоА. Однако D-конформация ферментативно превращается в L-конформацию под действием метилмалонил-КоА-эпимеразы . Затем он подвергается внутримолекулярной перегруппировке, которая катализируется мутазой метилмалонил-КоА (требующей В 12 в качестве кофермента) с образованием сукцинил-КоА. Образующийся сукцинил -КоА затем входит в цикл лимонной кислоты .

Однако в то время как ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты путем конденсации с существующей молекулой оксалоацетата , сукцинил-КоА входит в цикл как самостоятельный принцип. Таким образом, сукцинат просто пополняет популяцию циркулирующих молекул в цикле и не подвергается чистой метаболизации во время этого цикла. Когда это введение промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты превышает катаплеротическую потребность (например, для синтеза аспартата или глутамата ), некоторые из них могут быть экстрагированы по пути глюконеогенеза в печени и почках посредством фосфоенолпируваткарбоксикиназы и преобразованы в свободную глюкозу. [7]

Ненасыщенные жирные кислоты

β-Окисление ненасыщенных жирных кислот представляет собой проблему, поскольку расположение цис-связи может предотвратить образование транс-Δ 2- связи, которая необходима для продолжения β-окисления, поскольку эта конформация идеальна для ферментативного катализа. За это отвечают еще два фермента: эноил-КоА-изомераза и 2,4-диеноил-КоА-редуктаза . [8]

Полное бета-окисление линолевой кислоты (ненасыщенной жирной кислоты).

β-окисление происходит обычно до тех пор, пока ацил-КоА (из-за наличия двойной связи) не перестанет быть подходящим субстратом для ацил-КоА-дегидрогеназы или еноил-КоА-гидратазы :

Пероксисомальное бета-окисление

Окисление жирных кислот также происходит в пероксисомах , когда цепи жирных кислот слишком длинные, чтобы их могли обрабатывать митохондрии. В пероксисомах используются те же ферменты, что и в митохондриальном матриксе, и образуется ацетил-КоА. Жирные кислоты с очень длинной цепью (больше, чем C-22), разветвленные жирные кислоты, [9] некоторые простагландины и лейкотриены [10] подвергаются первоначальному окислению в пероксисомах до образования октаноил-КоА , после чего он подвергается митохондриальному окислению. [11]

Одно существенное отличие состоит в том, что окисление в пероксисомах не связано с синтезом АТФ . Вместо этого электроны с высоким потенциалом передаются O 2 , что дает перекись водорода . Фермент каталаза , обнаруженный преимущественно в пероксисомах и цитозоле эритроцитов (а иногда и в митохондриях [ 12] ), превращает перекись водорода в воду и кислород .

Пероксисомальное β-окисление также требует ферментов, специфичных к пероксисомам и очень длинным жирным кислотам. Существует четыре ключевых различия между ферментами, используемыми для митохондриального и пероксисомального β-окисления:

  1. НАДН, образующийся на третьем этапе окисления, не может повторно окисляться в пероксисоме, поэтому восстанавливающие эквиваленты экспортируются в цитозоль.
  2. β-окисление в пероксисоме требует использования пероксисомальной карнитинацилтрансферазы (вместо карнитинацилтрансферазы I и II, используемых в митохондриях) для транспорта активированной ацильной группы в митохондрии для дальнейшего распада.
  3. Первый этап окисления в пероксисоме катализируется ферментом ацил-КоА-оксидазой .
  4. β -кетотиолаза , используемая при пероксисомальном β-окислении, имеет измененную субстратную специфичность, отличную от митохондриальной β-кетотиолазы .

Пероксисомальное окисление индуцируется диетой с высоким содержанием жиров и применением гиполипидемических препаратов, таких как клофибрат .

Выход энергии

Четные насыщенные жирные кислоты

Теоретически выход АТФ для каждого цикла окисления, при котором одновременно расщепляются два углерода, составляет 17, поскольку каждый НАДН производит 3 АТФ, ФАДН 2 производит 2 АТФ, а полное вращение ацетил-КоА в цикле лимонной кислоты дает 12 АТФ. [13] На практике это ближе к 14 АТФ для полного цикла окисления, поскольку на каждую молекулу НАДН производится 2,5 АТФ, на каждую молекулу ФАДН 2 производится 1,5 АТФ, а ацетил-КоА производит 10 АТФ за один оборот цикла лимонной кислоты [ 13] 13] (по соотношению P/O ). Эта разбивка выглядит следующим образом:

Для насыщенного жира с четным числом (Cn ) необходимо 0,5*n-1 окислений, а в конечном процессе образуется дополнительный ацетил-КоА. Кроме того, при активации жирной кислоты теряются два эквивалента АТФ . Таким образом, общий выход АТФ можно выразить как:

[14]

или

Например, выход АТФ пальмитата ( C 16 , n = 16 ) составляет:

Представлено в виде таблицы:

Нечетные насыщенные жирные кислоты

Этапы бета-окисления нечетных насыщенных жирных кислот [15]

Для нечетного насыщенного жира (C n ) необходимо 0,5 * n - 1,5 окислений, и в конечном процессе получается 8 ацетил-КоА и 1 пропионил-КоА. Затем он превращается в сукцинил-КоА в результате реакции карбоксилирования и генерирует дополнительно 5 АТФ (1 АТФ расходуется в процессе карбоксилирования, в результате чего образуется всего 4 АТФ). Кроме того, при активации жирной кислоты теряются два эквивалента АТФ . Таким образом, общий выход АТФ можно выразить как:

или

Например, выход АТФ нонадециловой кислоты (C 19 , n = 19 ) составляет:

Представлено в виде таблицы:

Клиническое значение

В пути β-окисления участвуют по меньшей мере 25 ферментов и специфических транспортных белков. [16] Из них 18 были связаны с заболеваниями человека как врожденные нарушения метаболизма .

Кроме того, исследования показывают, что липидные нарушения участвуют в различных аспектах онкогенеза, а метаболизм жирных кислот делает злокачественные клетки более устойчивыми к гипоксической среде. Соответственно, раковые клетки могут проявлять нерегулярный липидный метаболизм в отношении как синтеза жирных кислот, так и митохондриального окисления жирных кислот (FAO), которые участвуют в различных аспектах онкогенеза и роста клеток. [17] Было выявлено несколько специфических нарушений β-окисления.

Дефицит среднецепочечной ацил-коэнзима А-дегидрогеназы (MCAD)

Дефицит среднецепочечного ацил-коэнзима А-дегидрогеназы (MCAD) [18] является наиболее распространенным нарушением β-окисления жирных кислот и распространенной врожденной метаболической ошибкой. Его часто выявляют при скрининге новорожденных. Хотя дети при рождении нормальны, симптомы обычно появляются в возрасте от трех месяцев до двух лет, а в некоторых случаях появляются и во взрослом возрасте.

Среднецепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа (MCAD) играет решающую роль в β-окислении митохондриальных жирных кислот, процессе, жизненно важном для выработки энергии во время длительного голодания или периодов высокой потребности в энергии. Этот процесс, особенно важный при истощении гликогена в печени, поддерживает печеночный кетогенез. Конкретная стадия, катализируемая MCAD, включает дегидрирование ацил-КоА. На этом этапе ацил-КоА со средней длиной цепи преобразуется в транс-2-еноил-КоА, который затем метаболизируется с получением энергии в форме АТФ.

Симптомы

Лечение

Схема, демонстрирующая бета-окисление митохондриальных жирных кислот и эффекты дефицита длинноцепочечного 3-гидроксиацил-коэнзима А-дегидрогеназы, дефицита LCHAD

Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD)

Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD) [19] является митохондриальным эффектом нарушения функции фермента.

LCHAD осуществляет дегидрирование производных гидроксиацил-КоА, способствуя удалению водорода и образованию кетогруппы . Эта реакция необходима для последующих этапов бета-окисления, которые приводят к выработке ацетил-КоА, НАДН и ФАДН2, которые важны для генерации АТФ, энергетической валюты клетки.  

Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD) — это состояние, которое влияет на функцию митохондрий из-за нарушений ферментов. Дефицит LCHAD вызван дефицитом фермента длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы. Это приводит к неспособности организма преобразовывать определенные жиры в энергию, особенно в периоды голодания.

Симптомы

Лечение

Дефицит очень длинноцепочечной ацил-коэнзима А-дегидрогеназы (VLCAD)

Дефицит ацил-коэнзима А с очень длинной цепью ( дефицит VLCAD ) — это генетическое заболевание, которое влияет на способность организма расщеплять определенные жиры. В цикле β-окисления роль VLCAD заключается в удалении двух атомов водорода из молекулы ацил-КоА, образовании двойной связи и превращении ее в транс-2-еноил-КоА. Этот решающий первый шаг в цикле необходим для дальнейшей обработки жирных кислот и производства энергии. При дефиците VLCAD организму сложно эффективно расщеплять длинноцепочечные жирные кислоты. Это может привести к накоплению этих жиров и нехватке энергии, особенно в периоды голодания или повышенной физической активности. [20]

Симптомы

Лечение

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Андерсон, Кортни М.; Шталь, Андреас (2013). «Белки-переносчики жирных кислот SLC27». Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 516–528. дои :10.1016/j.mam.2012.07.010. ПМЦ  3602789 .
  2. ^ Хаутен, Сандер Мишель; Вандерс, Рональд Дж.А. (2010). «Общее введение в биохимию β-окисления митохондриальных жирных кислот». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (5): 469–477. дои : 10.1007/s10545-010-9061-2 . ISSN  0141-8955. ПМК 2950079 . 
  3. ^ Талли, Джейкоб Т.; Мохиуддин, Шамим С. (2023), «Биохимия, окисление жирных кислот», StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID  32310462 , получено 3 декабря 2023 г.
  4. ^ Нельсон Д.Л., Кокс М.М. (2005). Ленингерские принципы биохимии (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 648–649. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  5. ^ Родвелл VW. Иллюстрированная биохимия Харпера (31-е изд.). Издательская компания МакГроу-Хилл.
  6. ^ Шульц, Хорст (1991-01-01), Вэнс, Деннис Э.; Вэнс, Джин Э. (ред.), «Глава 3 Окисление жирных кислот», Новая комплексная биохимия , Новая комплексная биохимия, Elsevier, vol. 20, стр. 87–110, номер документа : 10.1016/s0167-7306(08)60331-2 , получено 3 декабря 2023 г.
  7. ^ Кинг М. «Глюконеогенез: синтез новой глюкозы». Подраздел: «Пропионат» . themedicalbiochemistrypage.org, LLC . Проверено 20 марта 2013 г.
  8. ^ Шульц, Хорст (28 января 1991 г.). «Бета-окисление жирных кислот». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Липиды и липидный обмен . 1081 (2): 109–120. дои : 10.1016/0005-2760(91)90015-А. ISSN  0005-2760.
  9. ^ Сингх I (февраль 1997 г.). «Биохимия пероксисом в здоровье и болезни». Молекулярная и клеточная биохимия . 167 (1–2): 1–29. дои : 10.1023/А: 1006883229684. PMID  9059978. S2CID  22864478.
  10. ^ Гибсон Г.Г., Лейк Б.Г. (8 апреля 2013 г.). Пероксисомы: биология и значение в токсикологии и медицине. ЦРК Пресс. стр. 69–. ISBN 978-0-203-48151-6.
  11. ^ Лазаров П.Б. (март 1978 г.). «Пероксисомы печени крысы катализируют бета-окисление жирных кислот». Журнал биологической химии . 253 (5): 1522–8. дои : 10.1016/S0021-9258(17)34897-4 . ПМИД  627552.
  12. ^ Бай Дж, Седербаум А.И. (2001). «Митохондриальная каталаза и окислительное повреждение». Биологические сигналы и рецепторы . 10 (3–4): 3189–199. дои : 10.1159/000046887. PMID  11351128. S2CID  33795198.
  13. ^ abcd Родвелл, Виктор (2015). Иллюстрированная биохимия Харпера, 30-е издание . США: Образование Макгроу Хилл. п. 164. ИСБН 978-0-07-182537-5.
  14. ^ Джайн П., Сингх С., Арья А. (январь 2021 г.). «Студенческий метод расчета энергетики жирных кислот: интегрированная формула и веб-инструмент». Образование в области биохимии и молекулярной биологии . 1 (1): 492–499. дои : 10.1002/bmb.21486. PMID  33427394. S2CID  231577993.
  15. ^ «Биосинтез изо-жирных кислот в миксобактериях: изо-четные жирные кислоты образуются путем а-окисления из изо-нечетных жирных кислот». dx.doi.org . Проверено 7 ноября 2023 г.
  16. ^ Тейн I (2013). «Нарушения окисления жирных кислот». Детская неврология Часть III . Справочник по клинической неврологии. Том. 113. стр. 1675–88. дои : 10.1016/B978-0-444-59565-2.00035-6. ISBN 9780444595652. ПМИД  23622388.
  17. ^ Эззеддини Р., Тагихани М., Салек Фаррохи А., Соми М.Х., Самади Н., Исфахани А., Расаи, MJ (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот за счет участия HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. дои : 10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  18. ^ Вишванат, Виджай А. (2016). «Нарушения бета-окисления жирных кислот: краткий обзор». Анналы нейронаук . 23 (1): 51–55. дои : 10.1159/000443556 . ISSN  0972-7531. ПМЦ 4934411 . 
  19. ^ Прасун, Панкадж; ЛоПикколо, Мэри Кейт; Гиневич, Илона (1993), Адам, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы / дефицит трифункционального белка», GeneReviews®, Сиэтл (Вашингтон): Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID 36063482, получено 3 декабря 2023 г.
  20. ^ Лесли, Нэнси Д.; Саенс-Аяла, София (1993), Адам, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «Дефицит дегидрогеназы очень длинной цепи ацил-коэнзима А», GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  20301763 , получено 4 декабря 2023 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки