В биохимии и метаболизме бета-окисление (также β-окисление) представляет собой катаболический процесс , в ходе которого молекулы жирных кислот расщепляются в цитозоле у прокариот и в митохондриях у эукариот с образованием ацетил-КоА . Ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты , генерируя НАДН и ФАДН 2 , которые являются переносчиками электронов, используемыми в цепи переноса электронов . Он назван так потому, что бета-углерод цепи жирной кислоты подвергается окислению и превращается в карбонильную группу, чтобы начать цикл заново. Бета-окислению в первую очередь способствует митохондриальный трифункциональный белок , ферментный комплекс, связанный с внутренней митохондриальной мембраной , хотя жирные кислоты с очень длинной цепью окисляются в пероксисомах .
Общая реакция одного цикла бета-окисления:
Свободные жирные кислоты не могут проникнуть ни в какую биологическую мембрану из-за своего отрицательного заряда. Свободные жирные кислоты должны проникать через клеточную мембрану посредством специфических транспортных белков , таких как транспортный белок жирных кислот семейства SLC27 . [1] Попав в цитозоль , следующие процессы переносят жирные кислоты в митохондриальный матрикс, так что может происходить бета-окисление.
Как только жирная кислота оказывается внутри митохондриального матрикса , происходит бета-окисление путем отщепления двух атомов углерода в каждом цикле с образованием ацетил-КоА. Процесс состоит из 4 шагов. [2]
Затем этот ацетил-КоА входит в митохондриальный цикл трикарбоновых кислот (цикл ТСА). Как бета-окисление жирных кислот, так и цикл ТСА производят НАДН и ФАДН 2 , которые используются цепью переноса электронов для генерации АТФ.
Жирные кислоты окисляются большинством тканей организма. Однако некоторые ткани, такие как эритроциты млекопитающих (которые не содержат митохондрий) и клетки центральной нервной системы , не используют жирные кислоты для удовлетворения своих энергетических потребностей, а вместо этого используют углеводы (эритроциты и нейроны) или кетоновые тела. (только нейроны).
Поскольку многие жирные кислоты не являются полностью насыщенными или не имеют четного числа атомов углерода, возникло несколько различных механизмов, описанных ниже.
Попав внутрь митохондрий, каждый цикл β-окисления, высвобождающий двухуглеродную единицу ( ацетил-КоА ), происходит в виде последовательности из четырех реакций: [3]
Этот процесс продолжается до тех пор, пока вся цепь не расщепится на звенья ацетил-КоА. В последнем цикле образуются два отдельных ацетил-КоА вместо одного ацил-КоА и одного ацетил-КоА. В каждом цикле ацил-КоА укорачивается на два атома углерода. Одновременно образуется по одной молекуле ФАДН 2 , НАДН и ацетил-КоА.
Жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода содержатся в липидах растений и некоторых морских организмов. Многие жвачные животные образуют большое количество 3-углеродного пропионата во время ферментации углеводов в рубце. [4] Длинноцепочечные жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода содержатся, в частности, в жире и молоке жвачных животных. [5]
Цепи с нечетным числом атомов углерода окисляются так же, как и цепи с четным числом, но конечными продуктами являются пропионил-КоА и ацетил-КоА.
Пропионил-КоА сначала карбоксилируется с использованием иона бикарбоната в D-стереоизомер метилмалонил-КоА. В этой реакции участвуют кофактор биотина , АТФ и фермент пропионил-КоА-карбоксилаза . [6] Углерод бикарбонат-иона присоединяется к среднему углероду пропионил-КоА, образуя D-метилмалонил-КоА. Однако D-конформация ферментативно превращается в L-конформацию под действием метилмалонил-КоА-эпимеразы . Затем он подвергается внутримолекулярной перегруппировке, которая катализируется мутазой метилмалонил-КоА (требующей В 12 в качестве кофермента) с образованием сукцинил-КоА. Образующийся сукцинил -КоА затем входит в цикл лимонной кислоты .
Однако в то время как ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты путем конденсации с существующей молекулой оксалоацетата , сукцинил-КоА входит в цикл как самостоятельный принцип. Таким образом, сукцинат просто пополняет популяцию циркулирующих молекул в цикле и не подвергается чистой метаболизации во время этого цикла. Когда это введение промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты превышает катаплеротическую потребность (например, для синтеза аспартата или глутамата ), некоторые из них могут быть экстрагированы по пути глюконеогенеза в печени и почках посредством фосфоенолпируваткарбоксикиназы и преобразованы в свободную глюкозу. [7]
β-Окисление ненасыщенных жирных кислот представляет собой проблему, поскольку расположение цис-связи может предотвратить образование транс-Δ 2- связи, которая необходима для продолжения β-окисления, поскольку эта конформация идеальна для ферментативного катализа. За это отвечают еще два фермента: эноил-КоА-изомераза и 2,4-диеноил-КоА-редуктаза . [8]
β-окисление происходит обычно до тех пор, пока ацил-КоА (из-за наличия двойной связи) не перестанет быть подходящим субстратом для ацил-КоА-дегидрогеназы или еноил-КоА-гидратазы :
Окисление жирных кислот также происходит в пероксисомах , когда цепи жирных кислот слишком длинные, чтобы их могли обрабатывать митохондрии. В пероксисомах используются те же ферменты, что и в митохондриальном матриксе, и образуется ацетил-КоА. Жирные кислоты с очень длинной цепью (больше, чем C-22), разветвленные жирные кислоты, [9] некоторые простагландины и лейкотриены [10] подвергаются первоначальному окислению в пероксисомах до образования октаноил-КоА , после чего он подвергается митохондриальному окислению. [11]
Одно существенное отличие состоит в том, что окисление в пероксисомах не связано с синтезом АТФ . Вместо этого электроны с высоким потенциалом передаются O 2 , что дает перекись водорода . Фермент каталаза , обнаруженный преимущественно в пероксисомах и цитозоле эритроцитов (а иногда и в митохондриях [ 12] ), превращает перекись водорода в воду и кислород .
Пероксисомальное β-окисление также требует ферментов, специфичных к пероксисомам и очень длинным жирным кислотам. Существует четыре ключевых различия между ферментами, используемыми для митохондриального и пероксисомального β-окисления:
Пероксисомальное окисление индуцируется диетой с высоким содержанием жиров и применением гиполипидемических препаратов, таких как клофибрат .
Теоретически выход АТФ для каждого цикла окисления, при котором одновременно расщепляются два углерода, составляет 17, поскольку каждый НАДН производит 3 АТФ, ФАДН 2 производит 2 АТФ, а полное вращение ацетил-КоА в цикле лимонной кислоты дает 12 АТФ. [13] На практике это ближе к 14 АТФ для полного цикла окисления, поскольку на каждую молекулу НАДН производится 2,5 АТФ, на каждую молекулу ФАДН 2 производится 1,5 АТФ, а ацетил-КоА производит 10 АТФ за один оборот цикла лимонной кислоты [ 13] 13] (по соотношению P/O ). Эта разбивка выглядит следующим образом:
Для насыщенного жира с четным числом (Cn ) необходимо 0,5*n-1 окислений, а в конечном процессе образуется дополнительный ацетил-КоА. Кроме того, при активации жирной кислоты теряются два эквивалента АТФ . Таким образом, общий выход АТФ можно выразить как:
или
Например, выход АТФ пальмитата ( C 16 , n = 16 ) составляет:
Представлено в виде таблицы:
Для нечетного насыщенного жира (C n ) необходимо 0,5 * n - 1,5 окислений, и в конечном процессе получается 8 ацетил-КоА и 1 пропионил-КоА. Затем он превращается в сукцинил-КоА в результате реакции карбоксилирования и генерирует дополнительно 5 АТФ (1 АТФ расходуется в процессе карбоксилирования, в результате чего образуется всего 4 АТФ). Кроме того, при активации жирной кислоты теряются два эквивалента АТФ . Таким образом, общий выход АТФ можно выразить как:
или
Например, выход АТФ нонадециловой кислоты (C 19 , n = 19 ) составляет:
Представлено в виде таблицы:
В пути β-окисления участвуют по меньшей мере 25 ферментов и специфических транспортных белков. [16] Из них 18 были связаны с заболеваниями человека как врожденные нарушения метаболизма .
Кроме того, исследования показывают, что липидные нарушения участвуют в различных аспектах онкогенеза, а метаболизм жирных кислот делает злокачественные клетки более устойчивыми к гипоксической среде. Соответственно, раковые клетки могут проявлять нерегулярный липидный метаболизм в отношении как синтеза жирных кислот, так и митохондриального окисления жирных кислот (FAO), которые участвуют в различных аспектах онкогенеза и роста клеток. [17] Было выявлено несколько специфических нарушений β-окисления.
Дефицит среднецепочечного ацил-коэнзима А-дегидрогеназы (MCAD) [18] является наиболее распространенным нарушением β-окисления жирных кислот и распространенной врожденной метаболической ошибкой. Его часто выявляют при скрининге новорожденных. Хотя дети при рождении нормальны, симптомы обычно появляются в возрасте от трех месяцев до двух лет, а в некоторых случаях появляются и во взрослом возрасте.
Среднецепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа (MCAD) играет решающую роль в β-окислении митохондриальных жирных кислот, процессе, жизненно важном для выработки энергии во время длительного голодания или периодов высокой потребности в энергии. Этот процесс, особенно важный при истощении гликогена в печени, поддерживает печеночный кетогенез. Конкретная стадия, катализируемая MCAD, включает дегидрирование ацил-КоА. На этом этапе ацил-КоА со средней длиной цепи преобразуется в транс-2-еноил-КоА, который затем метаболизируется с получением энергии в форме АТФ.
Симптомы
Лечение
Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD) [19] является митохондриальным эффектом нарушения функции фермента.
LCHAD осуществляет дегидрирование производных гидроксиацил-КоА, способствуя удалению водорода и образованию кетогруппы . Эта реакция необходима для последующих этапов бета-окисления, которые приводят к выработке ацетил-КоА, НАДН и ФАДН2, которые важны для генерации АТФ, энергетической валюты клетки.
Дефицит длинноцепочечной гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD) — это состояние, которое влияет на функцию митохондрий из-за нарушений ферментов. Дефицит LCHAD вызван дефицитом фермента длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы. Это приводит к неспособности организма преобразовывать определенные жиры в энергию, особенно в периоды голодания.
Симптомы
Лечение
Дефицит ацил-коэнзима А с очень длинной цепью ( дефицит VLCAD ) — это генетическое заболевание, которое влияет на способность организма расщеплять определенные жиры. В цикле β-окисления роль VLCAD заключается в удалении двух атомов водорода из молекулы ацил-КоА, образовании двойной связи и превращении ее в транс-2-еноил-КоА. Этот решающий первый шаг в цикле необходим для дальнейшей обработки жирных кислот и производства энергии. При дефиците VLCAD организму сложно эффективно расщеплять длинноцепочечные жирные кислоты. Это может привести к накоплению этих жиров и нехватке энергии, особенно в периоды голодания или повышенной физической активности. [20]
Симптомы
Лечение