Реакция Стилле — химическая реакция, широко используемая в органическом синтезе . Реакция включает в себя соединение двух органических групп, одна из которых представляет собой оловоорганическое соединение (также известное как оловоорганические соединения ). Вторым партнером соединения являются различные органические электрофилы . Реакция Стилле — одна из многих реакций сочетания, катализируемых палладием . [1] [2] [3]
Группа R 1 , присоединенная к триалкилолово, обычно находится в состоянии sp 2 -гибридизации, включая винильную и арильную группы.
Эти органостаннаны также стабильны как к воздуху, так и к влаге, и многие из этих реагентов либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы на основании литературных данных. Однако эти оловянные реагенты, как правило, очень токсичны. X обычно представляет собой галогенид , такой как Cl , Br или I , однако также можно использовать псевдогалогениды, такие как трифлаты , сульфонаты и фосфаты . [4] [5] Опубликовано несколько обзоров. [6] [2] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [ 15] [ чрезмерное цитирование ]
О первом примере катализируемого палладием сочетания арилгалогенидов с оловоорганическими реагентами сообщил Колин Иборн в 1976 году. [16] Эта реакция давала от 7% до 53% диарилового продукта. Этот процесс был расширен до сочетания ацилхлоридов с реагентами алкилолова в 1977 году Тошихико Мигитой, что дало от 53% до 87% кетонового продукта. [17]
В 1977 году Мигита опубликовал дальнейшую работу по сочетанию реагентов аллил -олова как с арил ( C ), так и с ацил ( D ) галогенидами. Большая способность аллильных групп мигрировать к палладиевому катализатору позволила проводить реакции при более низких температурах. Выходы арилгалогенидов колебались от 4% до 100%, ацилгалогенидов - от 27% до 86%. [18] [19] Отражая ранние вклады Мигиты и Косуги, реакцию Стилле иногда называют связью Мигиты-Косуги-Стилле .
Джон Кеннет Стилл впоследствии сообщил о сочетании различных реагентов алкилолова в 1978 году с многочисленными арил- и ацилгалогенидами в мягких условиях реакции с гораздо лучшими выходами (76–99%). [18] [20] В 1980-х годах Стилле продолжил свою работу по синтезу множества кетонов, используя этот широкий и мягкий процесс, и выяснил механизм этого преобразования. [21] [22]
К середине 1980-х годов было опубликовано более 65 статей по теме реакций сочетания с участием олова, в которых продолжалось изучение области субстратов этой реакции. Хотя первоначальные исследования в этой области были сосредоточены на связывании алкильных групп, большая часть будущих работ включала гораздо более полезное с синтетической точки зрения связывание виниловых , алкенильных , арильных и аллилорганостаннанов с галогенидами. Благодаря устойчивости этих оловоорганических реагентов на воздухе и простоте их синтеза реакция Стилле стала распространенной в органическом синтезе. [8]
Механизм реакции Стилле хорошо изучен. [11] [23] Каталитический цикл включает окислительное присоединение галогенида или псевдогалогенида ( 2 ) к палладиевому катализатору ( 1 ), переметаллирование 3 оловоорганическим реагентом ( 4 ) и восстановительное отщепление 5 с образованием связанного продукта . ( 7 ) и регенерированный палладиевый катализатор ( 1 ). [24]
Однако подробный механизм сочетания Стилле чрезвычайно сложен и может происходить по многочисленным путям реакции. Как и другие реакции сочетания, катализируемые палладием , активным палладиевым катализатором считается 14-электронный комплекс Pd(0), который можно генерировать различными способами. При использовании источника Pd(0) с 18 или 16 электронами Pd (PPh 3 ) 4 , Pd(dba) 2 может подвергаться диссоциации лиганда с образованием активных частиц. Во-вторых, к безлигандному палладию(0) можно добавить фосфины . Наконец, как показано на рисунке, восстановление источника Pd(II) ( 8 ) (Pd(OAc) 2 , PdCl 2 (MeCN) 2 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , BnPdCl(PPh 3 ) 2 и т.д.) добавлением также распространены фосфиновые лиганды или оловоорганические реагенты [6]
Предложено окислительное присоединение к 14-электронному комплексу Pd(0). В результате этого процесса образуется 16-электронная разновидность Pd(II). Было высказано предположение, что анионные лиганды , такие как OAc , ускоряют этот этап за счет образования [Pd(OAc)(PR 3 ) n ] - , делая виды палладия более нуклеофильными. [11] [25] В некоторых случаях, особенно когда используется sp 3 -гибридизированный органогалогенид , механизм типа S N 2 имеет тенденцию преобладать, однако это не так часто встречается в литературе. [11] [25] Однако, несмотря на то, что обычно после согласованного окислительного присоединения образуется цис -промежуточное соединение , этот продукт находится в быстром равновесии со своим транс -изомером. [26] [27]
Есть несколько причин, по которым здесь предпочтительна изомеризация . Во-первых, в этих процессах обычно используется объемный набор лигандов , например фосфины , и для них крайне неблагоприятно принимать цис- ориентацию относительно друг друга, что приводит к изомеризации в более выгодный транс-продукт. [26] [27] Альтернативное объяснение этого явления, получившего название антисимбиоза или трансфобии, заключается в использовании модели SD n . [24] [28] Согласно этой теории, палладий является гипервалентным видом . Следовательно, R 1 и транс-лиганд, будучи транс-по отношению друг к другу, будут конкурировать за связывание с одной орбиталью палладия. Эта 4-электронная 3-центровая связь является самой слабой, когда присутствуют две сильные донорные группы, которые активно конкурируют за орбиталь палладия. По сравнению с любым обычно используемым лигандом , C-донорный лиганд R 1 обладает гораздо более высоким транс-эффектом . Это транс-влияние является мерой того, насколько конкурирующие транс-лиганды друг с другом будут конкурировать за орбиталь палладия. Обычный набор лигандов, фосфины и C-доноры (R 1 ) являются мягкими лигандами, а это означает, что они образуют прочные связи с палладием и активно конкурируют друг с другом за связывание. [29] [30] Поскольку галогениды или псевдогалогениды значительно более электроотрицательны , их связь с палладием будет сильно поляризованной , при этом большая часть электронной плотности приходится на группу X, что делает их лигандами с низким транс-эффектом . Следовательно, для R 1 будет очень выгодно находиться в транс-положении к X, поскольку группа R 1 сможет образовывать более прочную связь с палладием. [24] [28] [30]
Считается, что трансметаллирование транс - промежуточного продукта на стадии окислительного присоединения происходит по различным механизмам в зависимости от субстратов и условий. Наиболее распространенный тип трансметаллирования для связи Стилле включает ассоциативный механизм . Этот путь подразумевает, что станнан , обычно атом олова , связанный с аллильной, алкенильной или арильной группой, может координироваться с палладием посредством одной из этих двойных связей. В результате образуется мимолетная пятивалентная 18-электронная разновидность , которая затем может подвергнуться отсоединению лиганда, чтобы снова сформировать плоский квадратный комплекс. Несмотря на координацию станнана с палладием через группу R 2 , формально R 2 должен перейти к палладию (связь R 2 -Sn должна быть разорвана), а группа X должна уйти вместе с оловом, завершив трансметаллирование. Считается, что это происходит посредством двух механизмов. [31]
Во-первых, когда станнан изначально присоединяется к трансметаллическому комплексу, группа X может координироваться с оловом , в дополнение к палладию, создавая циклическое переходное состояние . Распад этого аддукта приводит к потере R 3 Sn-X и трехвалентного комплекса палладия , в котором R 1 и R 2 находятся в цис -отношении. Другой часто встречающийся механизм включает то же первоначальное добавление органостаннана к транспалладиевому комплексу, как показано выше; однако в этом случае группа X не координируется с оловом, образуя открытое переходное состояние . После того, как α-углерод по отношению к олову атакует палладий, комплекс олова уйдет с чистым положительным зарядом. Обратите внимание, что на схеме ниже двойная связь, координирующая олово, обозначает R 2 , поэтому любая алкенильная , аллильная или арильная группа. Более того, группа X может диссоциировать в любой момент механизма и на конце связываться с комплексом Sn + . Расчеты теории функционала плотности предсказывают, что открытый механизм будет преобладать, если два лиганда останутся прикрепленными к палладию и листьям группы X, тогда как циклический механизм более вероятен, если лиганд диссоциирует до трансметаллирования . Следовательно, хорошие уходящие группы, такие как трифлаты, в полярных растворителях отдают предпочтение циклическому переходному состоянию, тогда как объемистые фосфиновые лиганды предпочитают открытое переходное состояние. [31]
Менее распространенный путь трансметаллирования - это диссоциативный механизм или механизм с участием растворителя. Здесь лиганд четырехвалентного палладия диссоциирует, и к палладию может быть добавлен координирующий растворитель. Когда растворитель отсоединяется с образованием трехвалентного промежуточного соединения с 14 электронами, станнан может присоединиться к палладию , подвергаясь процессу открытого или циклического типа, как указано выше. [31]
Для того чтобы R 1 -R 2 могло восстановиться , эти группы должны занять взаимно цис -координационные места. Поэтому любые транс -аддукты должны изомеризоваться с цис- промежуточным соединением, иначе связывание будет нарушено. Существует множество механизмов редукционной элиминации, и они обычно считаются согласованными. [11] [32] [33]
Во-первых, 16-электронный четырехвалентный промежуточный продукт со стадии трансметаллирования может подвергаться самостоятельному восстановительному элиминированию из плоско-квадратного комплекса. Эта реакция протекает в две стадии: сначала за восстановительным элиминированием следует координация вновь образованной сигма-связи между R 1 и R 2 с металлом, при этом конечная диссоциация приводит к образованию связанного продукта. [11] [32] [33]
Однако предыдущий процесс иногда протекает медленно и может быть значительно ускорен за счет диссоциации лиганда с образованием 14-электронного Т-образного промежуточного продукта . Затем этот промежуточный продукт может перегруппироваться с образованием Y-образного аддукта, который может подвергаться более быстрому восстановительному элиминированию. [11] [32] [33]
Наконец, дополнительный лиганд может ассоциироваться с палладием с образованием 18-электронной тригональной бипирамидальной структуры, в которой R 1 и R 2 цис-по отношению друг к другу в экваториальных положениях. Геометрия этого промежуточного продукта делает его похожим на Y-образный, описанный выше. [11] [32] [33]
Присутствие объемистых лигандов также может увеличить скорость элиминации. Лиганды, такие как фосфины, с большими углами прикусывания вызывают стерическое отталкивание между L и R1 и R2 , в результате чего угол между L и группами R увеличивается, а угол между R1 и R2 , следовательно, уменьшается, что позволяет ускорить восстановительное элиминирование . . [11] [24]
Скорость трансметаллирования оловоорганических соединений на палладиевых катализаторах показана ниже. Sp 2 -гибридизированные углеродные группы, присоединенные к олову, являются наиболее часто используемыми партнерами сочетания, а sp 3 -гибридизированные углероды требуют более жестких условий, а концевые алкины могут соединяться через связь CH посредством реакции Соногаширы .
В качестве оловоорганического соединения обычно используют триметилстаннил или трибутилстаннил. Хотя соединения триметилстаннила проявляют более высокую реакционную способность по сравнению с соединениями трибутилстаннила и имеют гораздо более простые спектры 1 H-ЯМР, токсичность первых намного выше. [34]
Оптимизация того, какие лиганды лучше всего подходят для проведения реакции с высоким выходом и скоростью оборота, может быть затруднена. Это связано с тем, что для окислительного присоединения требуется металл, богатый электронами, поэтому предпочтение отдается лигандам, отдающим электроны. Однако электронодефицитный металл более благоприятен для стадий трансметаллирования и восстановительного элиминирования , что делает электроноакцепторные лиганды лучшими здесь. Следовательно, оптимальный набор лигандов во многом зависит от индивидуальных субстратов и используемых условий. Это может изменить стадию определения скорости, а также механизм стадии трансметаллирования . [35]
Обычно используют лиганды промежуточной доничности, такие как фосфины. Увеличение скорости можно увидеть при использовании лигандов с умеренной электронами, таких как три-2-фурилфосфин или трифениларсенин. Аналогичным образом, лиганды с большим количеством доноров могут замедлять или ингибировать реакции сочетания. [35] [36]
Эти наблюдения подразумевают, что обычно стадией, определяющей скорость реакции Стилле, является трансметаллирование . [36]
Наиболее распространенной добавкой к реакции Стилле является стехиометрическая или сокаталитическая медь(I) , в частности йодид меди , который может увеличить скорость более чем в 10 3 раза. Было высказано предположение, что в полярных растворителях медь трансметаллируется с органостаннаном . Полученный органокупратный реагент затем может трансметаллироваться с палладиевым катализатором. Кроме того, в эфирных растворителях медь также может способствовать удалению фосфинового лиганда , активируя Pd-центр. [9] [37] [38] [39] [40]
Было обнаружено, что хлорид лития является мощным ускорителем скорости в случаях, когда группа X диссоциирует от палладия (т.е. по открытому механизму). Считается, что хлорид-ион либо замещает группу X в палладии, делая катализатор более активным в отношении трансметаллирования , либо координируется с аддуктом Pd(0) для ускорения окислительного присоединения . Кроме того, соль LiCl усиливает полярность растворителя, облегчая выход этого обычно анионного лиганда (–Cl , –Br , –OTf и т. д.). Эта добавка необходима при использовании такого растворителя, как ТГФ ; однако использование более полярного растворителя, такого как NMP , может заменить необходимость в этой солевой добавке. Однако когда стадия трансметаллирования протекает по циклическому механизму, добавление хлорида лития может фактически снизить скорость. Как и в циклическом механизме, вместо анионной группы X должен диссоциировать нейтральный лиганд, например фосфин. [10] [41]
Наконец, на каталитический цикл также влияют источники фторид-ионов , такие как фторид цезия . Во-первых, фторид может увеличивать скорость реакций органотрифлатов , возможно, за счет того же эффекта, что и хлорид лития . Кроме того, ионы фтора могут действовать как поглотители побочных продуктов олова , что облегчает их удаление фильтрацией . [39]
Наиболее распространенной побочной реакционной способностью, связанной с реакцией Стилле, является гомосочетание станнановых реагентов с образованием димера R 2 -R 2 . Считается, что это происходит посредством двух возможных механизмов. Во-первых, реакция двух эквивалентов станнана с предкатализатором Pd (II) после восстановительного элиминирования приведет к получению гомосопряженного продукта . Во-вторых, катализатор Pd(0) может подвергнуться радикальному процессу с образованием димера. Используемый станнановый реагент традиционно является четырехвалентным по олову и обычно состоит из переносимой sp 2 -гибридизированной группы и трех «непереносимых» алкильных групп. Как видно выше, алкильные группы обычно мигрируют на палладиевый катализатор медленнее всего. [10]
Также было обнаружено, что при температуре всего 50 ° C арильные группы как на палладии , так и на координированном фосфине могут обмениваться. Хотя обычно они не обнаруживаются, во многих случаях они могут быть потенциальным второстепенным продуктом. [10]
Наконец, довольно редкая и экзотическая побочная реакция известна как кинозамещение . Здесь, после первоначального окислительного присоединения арилгалогенида , эта разновидность Pd-Ar может внедряться по двойной связи винилового олова. После удаления β-гидрида , миграционной вставки и протодестаннирования можно синтезировать 1,2-дизамещенный олефин. [10]
Могут возникнуть многочисленные другие побочные реакции, в том числе E/Z-изомеризация , которая потенциально может стать проблемой при использовании алкенилстаннана. Механизм этой трансформации в настоящее время неизвестен. Обычно станнаны-органические соединения довольно устойчивы к гидролизу , однако при использовании арилстаннанов с очень высоким содержанием электронов это может стать существенной побочной реакцией. [10]
Винилгалогениды являются обычными партнерами реакции Стилле, и реакции этого типа встречаются в многочисленных процессах полного синтеза природных продуктов . Обычно используются винилиодиды и бромиды. Винилхлориды недостаточно активны в отношении окислительного присоединения к Pd(0). Обычно предпочтение отдается йодидам : они обычно реагируют быстрее и в более мягких условиях, чем бромиды . Это различие продемонстрировано ниже на примере селективного сочетания винилиодида в присутствии винилбромида. [10]
Обычно стереохимия алкена сохраняется на протяжении всей реакции, за исключением суровых условий реакции . Могут быть использованы различные алкены, в том числе α- и β-галоген-α, β-ненасыщенные кетоны , сложные эфиры и сульфоксиды (для работы которых обычно требуется добавка меди (I)) и многое другое (см. пример ниже). . [42] Иногда также используются виниловые трифлаты. Некоторые реакции требуют добавления LiCl , а другие замедляются, что означает наличие двух механизмов. [10]
Другим классом распространенных электрофилов являются арил- и гетероциклические галогениды. Что касается виниловых подложек, то бромиды и йодиды более распространены, несмотря на их большую стоимость. Можно выбрать множество арильных групп, включая кольца, замещенные электронодонорными заместителями, биарильные кольца и т. д. Галогензамещенные гетероциклы также использовались в качестве партнеров сочетания, включая пиридины , фураны , тиофены , тиазолы , индолы , имидазолы , пурины , урацил , цитозины , пиримидины и другие (см. таблицу гетероциклов ниже; галогены могут быть заменены на различные позиций по каждому). [10]
Ниже приведен пример использования реакции Стилле для усложнения гетероциклов нуклеозидов , таких как пурины . [43]
Арилтрифлаты и сульфонаты также сочетаются с широким спектром станнановых реагентов. Трифлаты имеют тенденцию реагировать аналогично бромидам в реакции Стилле. [10]
Ацилхлориды также используются в качестве партнеров сочетания и могут использоваться с широким спектром станнана, даже с реагентами на основе алкилолова, для получения кетонов (см. пример ниже). [44] Однако иногда бывает трудно ввести функциональные группы ацилхлорида в большие молекулы с чувствительными функциональными группами. Альтернативой этому процессу является реакция карбонилирующего кросс-сочетания Стилле, которая вводит карбонильную группу посредством внедрения монооксида углерода . [10]
Также могут быть связаны аллильные , бензильные и пропаргиловые галогениды. Хотя обычно они используются, аллильные галогениды протекают через переходное состояние η 3 , позволяющее связываться с органостаннаном либо в положении α, либо в положении γ, происходящем преимущественно у наименее замещенного углерода (см. пример ниже). [45] Алкенилэпоксиды (соседние эпоксиды и алкены ) также могут подвергаться такому же связыванию через переходное состояние η 3 , что и открытие эпоксида в спирт . Хотя обычно используются аллиловый и бензилацетаты , ацетаты пропаргиловой кислоты не реагируют с оловоорганическими соединениями. [10]
Станнановые органические реагенты широко распространены. Некоторые из них имеются в продаже. [46] Станнановые реагенты могут быть синтезированы реакцией реактива Гриньяра или литийорганического реагента с хлоридами триалкилолова. Например, винилтрибутилолово получают реакцией винилмагнийбромида с хлоридом трибутилолова . [47] Гидростаннилирование алкинов или алкенов дает множество производных . Оловоорганические реагенты устойчивы к воздуху и влаге. Некоторые реакции могут протекать даже в воде. [48] Их можно очистить хроматографией . Они толерантны к большинству функциональных групп. Некоторые оловоорганические соединения сильно токсичны , особенно производные триметилстаннила. [10]
Широко распространено использование винилстаннановых или алкенилстаннановых реагентов. [10] Что касается ограничений, то как очень объемистые станнановые реагенты, так и станнаны с замещением α-углерода имеют тенденцию реагировать вяло или требуют оптимизации. Например, в приведенном ниже случае α-замещенный винилстаннан реагирует только с концевым йодидом из-за стерических затруднений . [49]
Арилстаннановые реагенты также распространены, и как электронодонорные , так и электроноакцепторные группы фактически увеличивают скорость трансметаллирования. Это снова означает, что могут иметь место два механизма трансметаллирования . Единственным ограничением для этих реагентов являются заместители в орто-положении, настолько маленькие, что метильные группы могут снизить скорость реакции. В качестве партнеров сочетания также можно использовать самые разнообразные гетероциклы (см. раздел «Электрофилы») (см. пример с тиазольным кольцом ниже). [10] [50]
Алкинилстаннаны, наиболее реакционноспособные из станнанов, также использовались в муфтах Стилле. Обычно в них нет необходимости, поскольку терминальные алкины могут напрямую связываться с палладиевыми катализаторами через связь CH посредством сочетания Соногашира . Сообщается, что аллилстаннаны эффективны, однако возникают трудности, как и в случае с аллильными галогенидами, связанные с трудностью контроля региоселективности присоединения α и γ. Реагенты дистаннан и ацилстаннан также использовались в соединениях Стилле. [10]
Реакция Стилле использовалась в синтезе различных полимеров. [51] [52] [53] Однако наиболее широкое применение реакции Стилле — это ее использование в органическом синтезе , и в частности, в синтезе природных продуктов .
19-ступенчатый энантиоселективный полный синтез квадригемина С Ларри Овермана включает двойную реакцию перекрестного метатезиса Стилле . [6] [54] Комплекс органостаннана связан с двумя арилиодидными группами. После двойной циклизации Хека получают продукт.
В 32-этапном энантиоселективном полном синтезе ансамицинового антибиотика (+)-микотриенола Панека используется соединение макроциклов поздней стадии тандемного типа Стилле. Здесь станнан имеет две концевые группы трибутилолова, атакованные алкеном. Этот станнан «сшивает» два конца линейного исходного материала в макроцикл, добавляя при этом недостающие два метиленовых звена. После окисления ароматического ядра нитратом церия-аммония (CAN) и снятия защиты плавиковой кислотой получается натуральный продукт с выходом 54% на 3 стадиях. [6] [55]
В 21-этапном энантиоселективном полном синтезе противоопухолевого алкалоида манзамина Ирцинал А Стивена Ф. Мартина и его коллег используется тандемная однореакторная реакция Стилле/Дильса-Альдера. Алкеновая группа добавляется к винилбромиду с последующим циклоприсоединением Дильса-Альдера in situ между добавленным алкеном и алкеном в пирролидиновом кольце. [6] [56]
Многие другие способы полного синтеза используют реакцию Стилле, в том числе синтезы оксазоломицина, [57] ланкацидина C, [58] онамида А, [59] каликулина А, [60] лепицидина А, [61] рипостатина А, [62] и люцилактаена. [6] [63] На изображении ниже показан конечный природный продукт : органогалогенид (синий), станнан (красный) и образующаяся связь (зеленый и обведенный кружком). Из этих примеров видно, что реакцию Стилле можно использовать как на ранних стадиях синтеза (оксазоломицин и каликулин А), так и в конце конвергентного пути (онамид А, ланкацидин С, рипостатин А) или в средний (лепицидин А и люцилактаен). Синтез рипостатина А включает два одновременных связывания Стилле, за которыми следует метатезис с замыканием кольца . Синтез люцилактаена включает среднюю субъединицу, имеющую боран с одной стороны и станнан с другой, что позволяет провести реакцию Стилле с последующим сочетанием Сузуки.
Помимо проведения реакции в различных органических растворителях, были разработаны условия, которые позволяют проводить широкий диапазон реакций Стилле в водном растворителе. [14]
Было показано , что в присутствии солей Cu(I) палладий на угле является эффективным катализатором. [64] [65]
В области зеленой химии сообщается, что реакция Стилле протекает в легкоплавкой и высокополярной смеси сахара, такого как маннит , мочевины , такой как диметилмочевина, и соли, такой как хлорид аммония [66] . [67] Каталитическая система представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) с трифениларсином :
Обычным изменением реакции Стилле является включение карбонильной группы между R 1 и R 2 , что служит эффективным методом образования кетонов . Этот процесс чрезвычайно похож на первоначальные исследования Мигиты и Стилле (см. «Историю») по связыванию станнана с ацилхлоридами . Однако эти фрагменты не всегда легко доступны, и их может быть трудно сформировать, особенно в присутствии чувствительных функциональных групп . Кроме того, контроль их высокой реакционной способности может оказаться сложной задачей. В реакции Стилле-карбонилативного кросс-сочетания используются те же условия, что и в реакции Стилле, за исключением того, что используется атмосфера монооксида углерода (CO). CO может координироваться с палладиевым катализатором ( 9 ) после первоначального окислительного присоединения с последующим внедрением CO в связь Pd-R 1 ( 10 ), что приводит к последующему восстановительному отщеплению до кетона ( 12 ). Стадия трансметаллирования обычно является стадией , определяющей скорость . [6]
Ларри Оверман и его коллеги используют карбонильную перекрестную связь Стилле в своем 20-этапном энантиоселективном полном синтезе стрихнина . Добавленный карбонил позже превращается в терминальный алкен посредством реакции Виттига , что позволяет сформировать ключевой третичный азот и пентациклическое ядро посредством реакции аза- Коупа - Манниха . [6] [68]
Джорджио Ортар и др. исследовал, как можно использовать карбонильную кросс-сочетание Стилле для синтеза бензофеноновых фосфоров. Они были встроены в пептиды 4-бензоил-L-фенилаланина и использованы из-за их фотоаффинных свойств мечения для изучения различных пептид-белковых взаимодействий. [6] [69]
16-ступенчатый полный рацемический синтез ятрафона Луи Хегедуса включал карбонилирующее кросс-сочетание Стилле в качестве последнего этапа формирования 11-членного макроцикла . Вместо галогенида в качестве партнера сочетания здесь используется винилтрифлат. [6] [70]
Используя плодотворную публикацию Иборна в 1976 году, в которой арилстаннаны образуются из арилгалогенидов и дистаннанов, Т. Росс Келли применил этот процесс к внутримолекулярному сочетанию арилгалогенидов. Это тандемное сочетание станнилирование/арилгалогенид использовалось для синтеза различных дигидрофенантренов. Большинство образующихся внутренних колец ограничено 5 или 6 членами, однако сообщалось о некоторых случаях макроциклизации. В отличие от обычного сочетания Стилле, хлор не действует как галоген, возможно, из-за его более низкой реакционной способности в последовательности галогенов (его более короткая длина связи и более сильная энергия диссоциации связи затрудняют разрыв посредством окислительного присоединения ). Начиная с середины схемы ниже и двигаясь по часовой стрелке, палладиевый катализатор ( 1 ) окислительно присоединяется к наиболее реакционноспособной связи CX ( 13 ) с образованием 14 , за которым следует трансметаллирование дистаннаном ( 15 ) с получением 16 и восстановительным элиминированием с образованием соединения 14. арилстаннан ( 18 ). Регенерированный палладиевый катализатор ( 1 ) может окислительно присоединить ко второй связи СХ соединения 18 с образованием 19 , с последующим внутримолекулярным трансметаллированием с получением 20 , после чего следует восстановительное элиминирование с получением связанного продукта ( 22 ). [6]
Цзе Джек Ли и др. использовали реакцию Стилле-Келли в синтезе различных кольцевых систем бензо[4,5]фуропиридинов. Они используют трехэтапный процесс, включающий аминирование Бухвальда-Хартвига , еще одну реакцию сочетания, катализируемую палладием , за которой следует внутримолекулярное сочетание Стилле-Келли. Обратите внимание, что арил-йодидная связь будет окислительно присоединяться к палладию быстрее, чем любая из арил-бромидных связей. [6] [71]
![Синтез бензо[4,5]фуропиридинов](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/25/Benzofuropyridines.png/1280px-Benzofuropyridines.png)
![{\displaystyle {\color {Blue}{\ce {R^{1}-Sn(Alkyl)3}}}+{\color {Red}{\ce {R^{2}-X}}}\ { \ce {->[{\color {Green}{\ce {Pd^{0}}}}{\text{ (каталитический)}}][{\text{набор лигандов}}]}}\ \overbrace { {\color {Blue}{\ce {R^{1}}}}\!-\!{\color {Red}{\ce {R^{2}}}}} ^{coupled\ product}+{ \color {Red}{\ce {X}}}\!-\!{\color {Blue}{\ce {Sn(Alkyl)3}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/5baabb66db61c2d31fa2a5ca2b4e8156ee7c4133 "Общая схема реакции Стилле")
