stringtranslate.com

Ремоделирование хроматина

Ремоделирование хроматина — это динамическая модификация архитектуры хроматина , позволяющая получить доступ конденсированной геномной ДНК к белкам регуляторного механизма транскрипции и тем самым контролировать экспрессию генов. Такое ремоделирование в основном осуществляется за счет 1) ковалентных модификаций гистонов с помощью специфических ферментов, например, гистон-ацетилтрансфераз (HAT), деацетилаз, метилтрансфераз и киназ, и 2) АТФ-зависимых комплексов ремоделирования хроматина, которые либо перемещают, выбрасывают или реструктурируют нуклеосомы . [1] Помимо активной регуляции экспрессии генов, динамическое ремоделирование хроматина придает эпигенетическую регуляторную роль в нескольких ключевых биологических процессах, репликации и репарации ДНК яйцеклеток; апоптоз; сегрегация хромосом, а также развитие и плюрипотентность. Обнаружено, что аберрации в белках ремоделирования хроматина связаны с заболеваниями человека, включая рак. Нацеливание на пути ремоделирования хроматина в настоящее время развивается как основная терапевтическая стратегия при лечении некоторых видов рака.

Обзор

Организация хроматина. Основной единицей организации хроматина является нуклеосома, которая состоит из 147 пар оснований ДНК, обернутых вокруг ядра гистоновых белков. Уровень нуклеосомной упаковки может иметь серьезные последствия для всех ДНК-опосредованных процессов, включая регуляцию генов. Структура эухроматина (рыхлый или открытый хроматин) допустима для транскрипции, тогда как гетерохроматин (плотный или закрытый хроматин) более компактен и устойчив к факторам, которым необходимо получить доступ к матрице ДНК. На положение нуклеосом и уплотнение хроматина может влиять широкий спектр процессов, включая модификацию как гистонов, так и ДНК, а также АТФ-зависимых комплексов ремоделирования хроматина. [2]

Регуляция транскрипции генома контролируется в первую очередь на стадии преинициации путем связывания основных белков транскрипционного аппарата (а именно, РНК-полимеразы, факторов транскрипции, активаторов и репрессоров) с последовательностью основного промотора кодирующей области ДНК. Однако ДНК плотно упакована в ядре с помощью упаковочных белков, главным образом белков-гистонов, образующих повторяющиеся единицы нуклеосом, которые в дальнейшем объединяются вместе, образуя структуру конденсированного хроматина. Такая конденсированная структура закупоривает многие регуляторные области ДНК, не позволяя им взаимодействовать с белками транскрипционного аппарата и регулировать экспрессию генов. Чтобы преодолеть эту проблему и обеспечить динамический доступ к конденсированной ДНК, процесс, известный как ремоделирование хроматина, изменяет архитектуру нуклеосом, открывая или скрывая участки ДНК для регуляции транскрипции.

По определению, ремоделирование хроматина — это процесс с помощью ферментов, облегчающий доступ к нуклеосомной ДНК путем ремоделирования структуры, состава и расположения нуклеосом.

Классификация

Доступ к нуклеосомной ДНК регулируется двумя основными классами белковых комплексов:

  1. Ковалентные гистонмодифицирующие комплексы.
  2. АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина.

Ковалентные комплексы, модифицирующие гистоны

Специфические белковые комплексы, известные как комплексы, модифицирующие гистоны, катализируют добавление или удаление различных химических элементов на гистонах. Эти ферментативные модификации включают ацетилирование , метилирование , фосфорилирование и убиквитинирование и в основном происходят на N-концевых гистоновых хвостах. Такие модификации влияют на аффинность связывания между гистонами и ДНК и, таким образом, ослабляют или уплотняют конденсированную ДНК, обернутую вокруг гистонов, например. Метилирование специфических остатков лизина в H3 и H4 вызывает дальнейшую конденсацию ДНК вокруг гистонов и тем самым предотвращает связывание факторов транскрипции с ДНК, которая приводит к репрессии генов. Напротив, ацетилирование гистонов ослабляет конденсацию хроматина и открывает ДНК для связывания ТФ, что приводит к усилению экспрессии генов. [3]

Известные модификации

Хорошо охарактеризованные модификации гистонов включают: [4]

Известно, что остатки лизина и аргинина метилированы. Метилированные лизины являются наиболее изученными признаками гистонового кода, поскольку специфический метилированный лизин хорошо соответствует состояниям экспрессии генов. Метилирование лизинов H3K4 и H3K36 коррелирует с активацией транскрипции, тогда как деметилирование H3K4 коррелирует с молчанием геномной области. Метилирование лизинов H3K9 и H3K27 коррелирует с репрессией транскрипции. [5] В частности, H3K9me3 сильно коррелирует с конститутивным гетерохроматином. [6]

Ацетилирование имеет тенденцию определять «открытость» хроматина , поскольку ацетилированные гистоны не могут так хорошо упаковываться вместе, как деацетилированные гистоны.

Однако существует гораздо больше модификаций гистонов, и подходы чувствительной масс-спектрометрии в последнее время значительно расширили каталог. [7]

Гипотеза гистонового кода

Код гистонов — это гипотеза о том, что транскрипция генетической информации, закодированной в ДНК, частично регулируется химическими модификациями белков-гистонов, в первую очередь на их неструктурированных концах. Вместе с подобными модификациями, такими как метилирование ДНК , он является частью эпигенетического кода .

Совокупные данные свидетельствуют о том, что такой код пишется специфическими ферментами, которые могут (например) метилировать или ацетилировать ДНК («писатели»), удаляются другими ферментами, обладающими деметилазной или деацетилазной активностью («ластики»), и, наконец, легко идентифицируются белками («ластики»). читателей), которые привлекаются к таким модификациям гистонов и связываются через специфические домены, например, бромодомен, хромодомен. Эти тройные действия «запись», «чтение» и «стирание» создают благоприятную локальную среду для регуляции транскрипции, восстановления повреждений ДНК и т. д. [8]

Критическая концепция гипотезы гистонового кода заключается в том, что модификации гистонов служат для рекрутирования других белков путем специфического узнавания модифицированного гистона через белковые домены, специализированные для таких целей, а не просто путем стабилизации или дестабилизации взаимодействия между гистоном и базовой ДНК. Эти рекрутированные белки затем активно изменяют структуру хроматина или способствуют транскрипции.

Очень простое описание гистонового кода статуса экспрессии генов приведено ниже (номенклатура гистонов описана здесь ):

АТФ-зависимое ремоделирование хроматина

АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина регулируют экспрессию генов путем перемещения, выброса или реструктуризации нуклеосом. Эти белковые комплексы имеют общий домен АТФазы, а энергия гидролиза АТФ позволяет этим комплексам ремоделирования перемещать нуклеосомы (часто называемое «скольжением нуклеосомы») вдоль ДНК, выбрасывать или собирать гистоны на ДНК или облегчать обмен гистонов. варианты и, таким образом, создавая безнуклеосомные участки ДНК для активации генов. [13] Кроме того, некоторые ремоделеры обладают активностью транслокации ДНК для выполнения конкретных задач ремоделирования. [14]

Все АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина содержат субъединицу АТФазы, принадлежащую к суперсемейству белков SNF2. В зависимости от идентичности субъединиц для этих белков были классифицированы две основные группы. Они известны как группа SWI2/SNF2 и группа имитации SWI (ISWI). Недавно описанный третий класс АТФ-зависимых комплексов содержит Snf2-подобную АТФазу и также демонстрирует деацетилазную активность. [15]

Известные комплексы ремоделирования хроматина

INO80 стабилизирует репликационные вилки и противодействует неправильной локализации H2A.Z.

У эукариот существует по крайней мере четыре семейства ремоделеров хроматина: SWI/SNF , ISWI , NuRD /Mi-2/ CHD и INO80, причем первые два ремоделера хроматина на данный момент очень хорошо изучены, особенно на дрожжевой модели. Хотя все ремоделеры имеют общий домен АТФазы, их функции специфичны и зависят от нескольких биологических процессов (восстановление ДНК, апоптоз и т. д.). Это связано с тем, что каждый ремоделирующий комплекс имеет уникальные белковые домены ( геликаза , бромодомен и т. д.) в своей каталитической АТФазной области, а также имеет разные рекрутированные субъединицы.

Конкретные функции

Значение

Комплексы ремоделирования хроматина в динамической регуляции транскрипции: в присутствии ацетилированных гистонов (HAT-опосредовано) и отсутствии активности метилазы (HMT) хроматин упакован рыхло. Дополнительное репозиционирование нуклеосомы с помощью комплекса ремоделирования хроматина, SWI/SNF, открывает область ДНК, где белки транскрипционного аппарата, такие как РНК Pol II, факторы транскрипции и коактиваторы связываются, включая транскрипцию генов. В отсутствие SWI/SNF нуклеосомы не могут двигаться дальше и остаются тесно связанными друг с другом. Дополнительное метилирование с помощью HMT и деацетилирование с помощью белков HDAC конденсирует ДНК вокруг гистонов и, таким образом, делает ДНК недоступной для связывания с РНК Pol II и другими активаторами, что приводит к молчанию генов.

В нормальных биологических процессах

Ремоделирование хроматина играет центральную роль в регуляции экспрессии генов, предоставляя транскрипционному аппарату динамический доступ к плотно упакованному геному. Кроме того, движение нуклеосом с помощью ремоделеров хроматина необходимо для нескольких важных биологических процессов, включая сборку и сегрегацию хромосом, репликацию и репарацию ДНК, эмбриональное развитие и плюрипотентность, а также развитие клеточного цикла. Нарушение регуляции ремоделирования хроматина приводит к потере регуляции транскрипции на этих критических контрольных точках, необходимых для правильных клеточных функций, и, таким образом, вызывает различные синдромы заболеваний, включая рак.

Реакция на повреждение ДНК

Релаксация хроматина — один из самых ранних клеточных ответов на повреждение ДНК. [16] Было проведено несколько экспериментов по кинетике рекрутирования белков, участвующих в ответе на повреждение ДНК. Релаксация, по-видимому, инициируется PARP1 , накопление которого при повреждении ДНК наполовину завершается через 1,6 секунды после возникновения повреждения ДНК. [17] За этим быстро следует накопление ремоделера хроматина Alc1 , который имеет домен, связывающий АДФ-рибозу , что позволяет ему быстро притягиваться к продукту PARP1. Максимальное рекрутирование Alc1 происходит в течение 10 секунд после повреждения ДНК. [16] Около половины максимального расслабления хроматина, предположительно за счет действия Alc1, происходит к 10 секундам. [16] Действие PARP1 в месте двухцепочечного разрыва позволяет задействовать два фермента репарации ДНК MRE11 и NBS1 . Половинное максимальное рекрутирование этих двух ферментов репарации ДНК занимает 13 секунд для MRE11 и 28 секунд для NBS1. [17]

Другой процесс релаксации хроматина после образования двухцепочечного разрыва ДНК использует γH2AX, фосфорилированную форму белка H2AX . Вариант гистонов H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека. [18] γH2AX (фосфорилированный по серину 139 H2AX) обнаруживался через 20 секунд после облучения клеток (с образованием двухцепочечного разрыва ДНК), а накопление γH2AX на половину максимального уровня происходило через одну минуту. [18] Размер хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований в месте двухцепочечного разрыва ДНК. [18]

γH2AX сам по себе не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение нескольких секунд после облучения белок «Медиатор контрольной точки 1 повреждения ДНК» ( MDC1 ) специфически присоединяется к γH2AX. [19] [20] Это сопровождается одновременным накоплением белка RNF8 и белка репарации ДНК NBS1 , которые связываются с MDC1 , когда MDC1 присоединяется к γH2AX. [21] RNF8 опосредует обширную деконденсацию хроматина посредством его последующего взаимодействия с белком CHD4 , [22] компонентом ремоделирования нуклеосом и комплекса деацетилазы NuRD . Накопление CHD4 в месте двухцепочечного разрыва происходит быстро, при этом накопление на половине максимума происходит через 40 секунд после облучения. [23]

За быстрой начальной релаксацией хроматина при повреждении ДНК (с быстрым началом репарации ДНК) следует медленная реконденсация, при этом хроматин восстанавливает состояние уплотнения, близкое к уровню до повреждения, примерно за 20 мин. [16]

Рак

Ремоделирование хроматина обеспечивает точную настройку на важнейших этапах роста и деления клеток, таких как развитие клеточного цикла, репарация ДНК и сегрегация хромосом, и, следовательно, оказывает функцию подавления опухолей. Мутации в таких ремоделировщиках хроматина и дерегулированные ковалентные модификации гистонов потенциально способствуют самодостаточности роста клеток и уклонению от сигналов клеток, регулирующих рост - два важных признака рака . [24]

Геномика рака

Быстрый прогресс в геномике рака и высокопроизводительные методы секвенирования ChIP-chip , ChIP-Seq и Bisulfite позволяют лучше понять роль ремоделирования хроматина в регуляции транскрипции и роль при раке.

Терапевтическое вмешательство

Эпигенетическая нестабильность, вызванная дерегуляцией ремоделирования хроматина, изучается при нескольких видах рака, включая рак молочной железы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы. Такая нестабильность в значительной степени вызывает широко распространенное молчание генов с преимущественным воздействием на гены-супрессоры опухолей. Следовательно, в настоящее время пытаются разработать стратегии преодоления эпигенетического молчания с помощью синергической комбинации ингибиторов HDAC или HDI и агентов, деметилирующих ДНК . ИГД в основном используются в качестве вспомогательной терапии при некоторых типах рака. [36] [37] Ингибиторы HDAC могут индуцировать экспрессию р21 (WAF1), регулятора супрессорной активности р53 . HDAC участвуют в механизме подавления пролиферации клеток белком ретинобластомы (pRb) . [38] Эстроген хорошо известен как митогенный фактор , участвующий в онкогенезе и прогрессировании рака молочной железы посредством его связывания с рецептором эстрогена альфа (ERα). Недавние данные показывают, что инактивация хроматина, опосредованная HDAC и метилированием ДНК, является критическим компонентом подавления ERα в клетках рака молочной железы человека. [39]

В настоящее время фаворитами в качестве новых лекарственных средств являются гистон-лизин-метилтрансферазы (KMT) и протеин-аргинин-метилтрансферазы (PRMT). [44]

Другие синдромы заболевания

Старение

Ремоделирование архитектуры хроматина вовлечено в процесс клеточного старения , который связан со старением организма , но в то же время отличается от него . Репликативное клеточное старение относится к постоянной остановке клеточного цикла , при которой постмитотические клетки продолжают существовать как метаболически активные клетки, но не могут пролиферировать. [47] [48] Старение может возникнуть из-за возрастной деградации , истощения теломер , прогерии , предраковых заболеваний и других форм повреждений или заболеваний. Стареющие клетки претерпевают отчетливые репрессивные фенотипические изменения, потенциально предотвращающие пролиферацию поврежденных или раковых клеток, с измененной организацией хроматина , колебаниями количества ремоделеров и изменениями в эпигенетических модификациях. [49] [50] [47] Стареющие клетки претерпевают изменения в ландшафте хроматина , поскольку конститутивный гетерохроматин мигрирует в центр ядра и вытесняет эухроматин и факультативный гетерохроматин в области на краю ядра. Это нарушает взаимодействия хроматин- ламин и инвертирует паттерн, обычно наблюдаемый в митотически активных клетках. [51] [49] Отдельные ламин-ассоциированные домены (LAD) и топологически ассоциированные домены (TAD) разрушаются в результате этой миграции, что может повлиять на цис-взаимодействия по всему геному. [52] Кроме того, существует общая картина потери канонических гистонов , особенно в отношении нуклеосомных гистонов H3 и H4 и линкерного гистона H1. [51] Варианты гистонов с двумя экзонами активируются в стареющих клетках, вызывая модифицированную сборку нуклеосом, что способствует устойчивости хроматина к стареющим изменениям. [52] Хотя транскрипция вариантов гистоновых белков может быть повышена, канонические гистоновые белки не экспрессируются, поскольку они производятся только во время S-фазы клеточного цикла, а стареющие клетки находятся в постмитотическом состоянии. [51] Во время старения части хромосом могут быть экспортированы из ядра для лизосомальной деградации , что приводит к большему организационному беспорядку и нарушению взаимодействий хроматина. [50]

Обилие ремоделеров хроматина может быть вовлечено в клеточное старение, поскольку нокдаун или нокаут АТФ-зависимых ремоделеров, таких как NuRD, ACF1 и SWI/SNP, может приводить к повреждению ДНК и фенотипам старения у дрожжей, C. elegans, мышей и культур клеток человека. [53] [50] [54] ACF1 и NuRD подавляются в стареющих клетках, что позволяет предположить, что ремоделирование хроматина важно для поддержания митотического фенотипа. [53] [54] Гены, участвующие в передаче сигналов старения, могут быть подавлены посредством подтверждения хроматина и полисотовых репрессивных комплексов, как это видно при подавлении PRC1/PCR2 p16 . [55] [56] Специфическое истощение ремоделеров приводит к активации пролиферативных генов из-за неспособности поддерживать молчание. [50] Некоторые ремоделеры действуют на энхансерные области генов, а не на конкретные локусы, чтобы предотвратить повторный вход в клеточный цикл, образуя области плотного гетерохроматина вокруг регуляторных областей. [56]

Стареющие клетки подвергаются широко распространенным колебаниям эпигенетических модификаций в определенных областях хроматина по сравнению с митотическими клетками. Клетки человека и мыши, претерпевающие репликативное старение, испытывают общее глобальное снижение метилирования; однако отдельные локусы могут отличаться от общей тенденции. [57] [52] [50] [55] Определенные области хроматина, особенно те, которые расположены вокруг промоторов или энхансеров пролиферативных локусов, могут демонстрировать повышенные состояния метилирования с общим дисбалансом репрессивных и активирующих модификаций гистонов. [49] Пролиферативные гены могут демонстрировать увеличение репрессивной метки H3K27me3, в то время как гены, участвующие в молчании или аберрантных продуктах гистонов, могут быть обогащены активирующей модификацией H3K4me3 . [52] Кроме того, активация деацетилаз гистонов, таких как члены семейства сиртуинов , может задерживать старение за счет удаления ацетильных групп, которые способствуют большей доступности хроматина. [58] Общая потеря метилирования в сочетании с добавлением ацетильных групп приводит к более доступной конформации хроматина со склонностью к дезорганизации по сравнению с митотически активными клетками. [50] Общая потеря гистонов препятствует добавлению модификаций гистонов и способствует изменениям в обогащении некоторых областей хроматина во время старения. [51]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Тейф В.Б., Риппе К. (сентябрь 2009 г.). «Прогнозирование положения нуклеосом в ДНК: сочетание предпочтений внутренней последовательности и активности ремоделера». Исследования нуклеиновых кислот . 37 (17): 5641–55. дои : 10.1093/nar/gkp610. ПМК  2761276 . ПМИД  19625488.
  2. ^ Бойер (2009). «Хроматиновая подпись плюрипотентных клеток». Стебель . дои : 10.3824/stembook.1.45.1 . ПМИД  20614601.
  3. ^ Ван Г.Г., Эллис CD, Чи П (сентябрь 2007 г.). «Ремоделирование хроматина и рак, Часть I: Ковалентные модификации гистонов». Тенденции молекулярной медицины . 13 (9): 363–72. doi :10.1016/j.molmed.2007.07.003. ПМИД  17822958.
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (январь 2000 г.). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Природа . 403 (6765): 41–5. Бибкод : 2000Natur.403...41S. дои : 10.1038/47412. PMID  10638745. S2CID  4418993.
  5. ^ abcd Розенфельд Дж. А., Ван З., Шонес Д.Э., Чжао К., ДеСалле Р., Чжан MQ (март 2009 г.). «Определение обогащенных модификаций гистонов в негенных частях генома человека». БМК Геномика . 10 :143. дои : 10.1186/1471-2164-10-143 . ПМК 2667539 . ПМИД  19335899. 
  6. ↑ Хублиц П., Альберт М., Питерс А. (28 апреля 2009 г.). «Механизмы репрессии транскрипции посредством метилирования лизина гистонов». Международный журнал биологии развития . 10 (1387): 335–354. doi : 10.1387/ijdb.082717ph . ISSN  1696-3547. ПМИД  19412890.
  7. ^ Тан М, Луо Х, Ли С, Джин Ф, Ян Дж. С., Монтелье Э, Президент Т, Ченг З, Руссо С, Раджагопал Н, Лу З, Йе З, Чжу К, Высочка Дж, Йе Ю, Хохбин С, Рен Б, Чжао Ю (сентябрь 2011 г.). «Идентификация 67 меток гистонов и кротонилирование лизина гистонов как новый тип модификации гистонов». Клетка . 146 (6): 1016–28. дои : 10.1016/j.cell.2011.08.008. ПМК 3176443 . ПМИД  21925322. 
  8. ^ Дженувейн Т., компакт-диск Эллиса (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . дои : 10.1126/science.1063127. PMID  11498575. S2CID  1883924. 
  9. ^ Беневоленская Е.В. (август 2007 г.). «Деметилазы гистонов H3K4 необходимы для развития и дифференцировки». Биохимия и клеточная биология . 85 (4): 435–43. дои : 10.1139/o07-057. ПМИД  17713579.
  10. ^ abcdefgh Барски А, Кудапа С, Цуй К, Ро Т., Шонес Д.Е., Ван З, Вэй Г, Чепелев И, Чжао К (май 2007 г.). «Профилирование метилирования гистонов в геноме человека с высоким разрешением». Клетка . 129 (4): 823–37. дои : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID  17512414. S2CID  6326093.
  11. ^ abc Стегер DJ, Лефтерова М.И., Инь Л., Стоунстрем А.Дж., Шупп М., Чжо Д., Вакоч А.Л., Ким Дж.Э., Чен Дж., Лазар М.А., Блобель Г.А., Вакок Ч.Р. (апрель 2008 г.). «Привлечение DOT1L/KMT4 и метилирование H3K79 повсеместно связаны с транскрипцией генов в клетках млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология . 28 (8): 2825–39. дои : 10.1128/MCB.02076-07. ПМК 2293113 . ПМИД  18285465. 
  12. ^ abc Кох CM, Эндрюс RM, Фличек П., Диллон СК, Караоз Ю, Клелланд Г.К., Уилкокс С., Беар Д.М., Фаулер Дж.К., Кутте П., Джеймс К.Д., Лефевр Г.К., Брюс А.В., Дови О.М., Эллис П.Д., Дхами П., Лэнгфорд К.Ф., Венг З., Бирни Э., Картер Н.П., Ветри Д., Данэм I (июнь 2007 г.). «Картина модификаций гистонов в 1% человеческого генома в пяти клеточных линиях человека». Геномные исследования . 17 (6): 691–707. дои : 10.1101/гр.5704207. ЧВК 1891331 . ПМИД  17567990. 
  13. ^ Аб Ван Г.Г., Эллис CD, Чи П (сентябрь 2007 г.). «Ремоделирование хроматина и рак, Часть II: АТФ-зависимое ремоделирование хроматина». Тенденции молекулярной медицины . 13 (9): 373–80. doi :10.1016/j.molmed.2007.07.004. ПМЦ 4337864 . ПМИД  17822959. 
  14. ^ Саха А., Виттмейер Дж., Кэрнс БР (июнь 2006 г.). «Ремоделирование хроматина: промышленная революция ДНК вокруг гистонов». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 7 (6): 437–47. дои : 10.1038/nrm1945. PMID  16723979. S2CID  6180120.
  15. ^ Виньяли, М.; Хасан, Ах; Нили, К.Э.; Уоркман, Дж.Л. (15 марта 2000 г.). «АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина». Молекулярная и клеточная биология . 20 (6): 1899–1910. дои : 10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000 . ISSN  0270-7306. ПМК 110808 . ПМИД  10688638. 
  16. ^ abcd Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S (2016). «Поли(АДФ-рибоза)-зависимый ремодератор хроматина Alc1 вызывает локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК». Мол. Биол. Клетка . 27 (24): 3791–3799. doi :10.1091/mbc.E16-05-0269. ПМК 5170603 . ПМИД  27733626. 
  17. ^ ab Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (2008). «PARP1-зависимая кинетика привлечения белков MRE11 и NBS1 к множественным сайтам повреждения ДНК». Ж. Биол. Хим . 283 (2): 1197–208. дои : 10.1074/jbc.M706734200 . ПМИД  18025084.
  18. ^ abc Рогаков Е.П., Пилч Д.Р., Орр А.Х., Иванова В.С., Боннер В.М. (1998). «Двухцепочечные разрывы ДНК индуцируют фосфорилирование гистона H2AX по серину 139». Ж. Биол. Хим . 273 (10): 5858–68. дои : 10.1074/jbc.273.10.5858 . ПМИД  9488723.
  19. ^ Майланд Н., Беккер-Йенсен С., Фауструп Х., Меландер Ф., Бартек Дж., Лукас С., Лукас Дж. (2007). «RNF8 убиквитилирует гистоны в местах двухцепочечных разрывов ДНК и способствует сборке репарационных белков». Клетка . 131 (5): 887–900. дои : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . PMID  18001824. S2CID  14232192.
  20. ^ Стуки М., Клэппертон Дж.А., Мохаммад Д., Яффе М.Б., Смердон С.Дж., Джексон С.П. (2005). «MDC1 напрямую связывает фосфорилированный гистон H2AX, чтобы регулировать клеточные реакции на двухцепочечные разрывы ДНК». Клетка . 123 (7): 1213–26. дои : 10.1016/j.cell.2005.09.038 . ПМИД  16377563.
  21. ^ Чепмен-младший, Джексон С.П. (2008). «Фосфозависимые взаимодействия между NBS1 и MDC1 опосредуют сохранение хроматина комплекса MRN в местах повреждения ДНК». Представитель ЭМБО . 9 (8): 795–801. дои : 10.1038/embor.2008.103. ПМК 2442910 . ПМИД  18583988. 
  22. ^ Луистербург М.С., Акс К., Акерманн Л., Вигант В.В., Беккер-Йенсен С., Ларсен Д.Х., Ханна К.К., ван Аттикум Х., Майланд Н., Дантума Н.П. (2012). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в развертывании структуры хроматина высшего порядка». ЭМБО Дж . 31 (11): 2511–27. дои : 10.1038/emboj.2012.104. ПМЦ 3365417 . ПМИД  22531782. 
  23. ^ Сминк Г., Вигант В.В., Вролийк Х., Солари А.П., Пастинк А., ван Аттикум Х. (2010). «Комплекс ремоделирования хроматина NuRD регулирует передачу сигналов и восстановление повреждений ДНК». Дж. Клеточная Биол . 190 (5): 741–9. дои : 10.1083/jcb.201001048. ПМЦ 2935570 . ПМИД  20805320. 
  24. ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака». Клетка . 100 (1): 57–70. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931. S2CID  1478778.
  25. ^ Верстеге I, Севене Н, Ланге Дж, Руссо-Мерк М.Ф., Амброс П., Хандгретингер Р., Ауриас А., Делатр О (июль 1998 г.). «Усекающие мутации hSNF5/INI1 при агрессивном детском раке». Природа . 394 (6689): 203–6. Бибкод : 1998Natur.394..203V. дои : 10.1038/28212. PMID  9671307. S2CID  6019090.
  26. ^ Шейн А.Х., Поллак-младший (2013). «Спектр мутаций SWI/SNF, повсеместно встречающихся при раке человека». ПЛОС ОДИН . 8 (1): e55119. Бибкод : 2013PLoSO...855119S. дои : 10.1371/journal.pone.0055119 . ПМЦ 3552954 . ПМИД  23355908. 
  27. ^ аб Ходжес С., Киркланд Дж. Г., Крэбтри Г. Р. (август 2016 г.). «Множество ролей комплексов BAF (mSWI/SNF) и PBAF при раке». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 6 (8): а026930. doi : 10.1101/cshperspect.a026930. ПМЦ 4968166 . ПМИД  27413115. 
  28. ^ Медина П.П., Ромеро О.А., Коно Т., Монтуэнга Л.М., Пио Р., Йокота Дж., Санчес-Сеспедес М. (май 2008 г.). «Частые мутации, инактивирующие BRG1/SMARCA4, в клеточных линиях рака легких человека». Человеческая мутация . 29 (5): 617–22. дои : 10.1002/humu.20730 . PMID  18386774. S2CID  8596785.
  29. ^ abc Ходжес ХК, Стэнтон Б.З., Чермакова К., Чанг С.И., Миллер Э.Л., Киркланд Дж.Г., Ку В.Л., Веверка В., Чжао К., Крэбтри Г.Р. (январь 2018 г.). «Доминантно-негативные мутанты SMARCA4 изменяют картину доступности тканенеограниченных энхансеров». Структурная и молекулярная биология природы . 25 (1): 61–72. дои : 10.1038/s41594-017-0007-3. ПМК 5909405 . ПМИД  29323272. 
  30. ^ аб Стэнтон Б.З., Ходжес С., Каларко Дж.П., Браун С.М., Ку В.Л., Кадоч С., Чжао К., Крэбтри GR (февраль 2017 г.). «Мутации АТФазы Smarca4 нарушают прямое вытеснение PRC1 из хроматина». Природная генетика . 49 (2): 282–288. дои : 10.1038/ng.3735. ПМК 5373480 . ПМИД  27941795. 
  31. ^ Балиньяс-Гавира, Карлос; Родригес, Мария И.; Андрадес, Альваро; Куадрос, Марта; Альварес-Перес, Хуан Карлос; Альварес-Прадо, Анхель Ф.; де Йебенес, Вирджиния Г.; Санчес-Эрнандес, Сабина; Фернандес-Виго, Эльвира; Муньос, Хавьер; Мартин, Франциско; Рамиро, Альмудена Р.; Мартинес-Климент, Хосе А.; Медина, Педро П. (октябрь 2020 г.). «Частые мутации в аминоконцевом домене BCL7A ухудшают его роль супрессора опухолей при DLBCL». Лейкемия . 34 (10): 2722–2735. дои : 10.1038/s41375-020-0919-5. ISSN  1476-5551. ПМИД  32576963.
  32. ^ Андрадес, Альваро; Пейнадо, Паола; Альварес-Перес, Хуан Карлос; Санхуан-Идальго, Хуан; Гарсиа, Дэниел Дж.; Аренас, Альберто М.; Матиа-Гонсалес, Ана М.; Медина, Педро П. (21 февраля 2023 г.). «Комплексы SWI/SNF при гематологических злокачественных новообразованиях: биологическое значение и терапевтические возможности». Молекулярный рак . 22 (1): 39. дои : 10.1186/s12943-023-01736-8 . ISSN  1476-4598. ПМЦ 9942420 . ПМИД  36810086. 
  33. ^ Ликори, Алессандро; Ибаньес, Мариам; Саргас, Клаудия; Санс, Мигель Анхель; Барраган, Ева; Сервера, Хосе (08 марта 2020 г.). «Острый промиелоцитарный лейкоз: совокупность молекулярных событий вокруг одного слитого гена PML-RARA». Раки . 12 (3): 624. doi : 10.3390/cancers12030624 . ISSN  2072-6694. ПМЦ 7139833 . ПМИД  32182684. 
  34. ^ Вольф AP (май 2001 г.). «Ремоделирование хроматина: почему это важно при раке». Онкоген . 20 (24): 2988–90. дои : 10.1038/sj.onc.1204322. ПМИД  11420713.
  35. ^ Ту, Уильям Б.; Хеландер, Сара; Пилстол, Роберт; Хикман, К. Эшли; Лоренко, Кори; Юришица, Игорь; Раф, Брайан; Валлнер, Бьёрн; Суннерхаген, Мария; Пенн, Линда З. (май 2015 г.). «Myc и его интеракторы обретают форму». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов . 1849 (5): 469–483. doi :10.1016/j.bbagrm.2014.06.002. ISSN  0006-3002. ПМИД  24933113.
  36. ^ Маркс П.А., Докманович М. (декабрь 2005 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: открытие и разработка в качестве противораковых средств». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 14 (12): 1497–511. дои : 10.1517/13543784.14.12.1497. PMID  16307490. S2CID  1235026.
  37. ^ Ричон В.М., О'Брайен Дж.П. (2002). «Ингибиторы гистондеацетилазы: новый класс потенциальных терапевтических средств для лечения рака» (PDF) . Клинические исследования рака . 8 (3): 662–4. ПМИД  11895892.
  38. ^ Ричон В.М., Сандхофф Т.В., Рифкинд Р.А., Маркс П.А. (август 2000 г.). «Ингибитор гистондеацетилазы избирательно индуцирует экспрессию p21WAF1 и ген-ассоциированное ацетилирование гистонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (18): 10014–9. Бибкод : 2000PNAS...9710014R. дои : 10.1073/pnas.180316197 . ПМК 27656 . ПМИД  10954755. 
  39. ^ Чжан З, Ямасита Х, Тояма Т, Сугиура Х, Андо Ю, Мита К, Хамагути М, Хара Ю, Кобаяши С, Ивасе Х (ноябрь 2005 г.). «Количественное определение экспрессии мРНК HDAC1 при инвазивной карциноме молочной железы *». Исследование и лечение рака молочной железы . 94 (1): 11–6. дои : 10.1007/s10549-005-6001-1. PMID  16172792. S2CID  27550683.
  40. ^ Мунши, Анупама; Танака, Тосимицу; Хоббс, Марветт Л.; Такер, Сьюзен Л.; Ришон, Виктория М.; Мейн, Раймонд Э. (август 2006 г.). «Вориностат, ингибитор гистондеацетилазы, усиливает реакцию опухолевых клеток человека на ионизирующее излучение за счет продления фокусов гамма-H2AX». Молекулярная терапия рака . 5 (8): 1967–1974. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0022. ISSN  1535-7163. PMID  16928817. S2CID  26874948.
  41. ^ «Капсулы Zolinza® (вориностат). Полная информация о назначении» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Архивировано из оригинала (PDF) 20 января 2022 года . Проверено 9 февраля 2023 г.
  42. ^ ВандерМолен, Карен М.; Маккалок, Уильям; Пирс, Седрик Дж.; Оберлис, Николас Х. (август 2011 г.). «Ромидепсин (Истодакс, NSC 630176, FR901228, FK228, депсипептид): натуральный продукт, недавно одобренный для лечения кожной Т-клеточной лимфомы». Журнал антибиотиков . 64 (8): 525–531. дои : 10.1038/я.2011.35. ISSN  1881-1469. ПМК 3163831 . ПМИД  21587264. 
  43. ^ «ИСТОДАКС® (ромидепсин) для инъекций, для внутривенного применения. Полная информация о назначении» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Архивировано из оригинала (PDF) 25 января 2022 года . Проверено 9 февраля 2023 г.
  44. ^ Дауден Дж., Хонг В., Парри Р.В., Пайк Р.А., Уорд С.Г. (апрель 2010 г.). «На пути к разработке мощных и селективных бисубстратных ингибиторов протеинаргининметилтрансфераз». Письма по биоорганической и медицинской химии . 20 (7): 2103–5. doi :10.1016/j.bmcl.2010.02.069. ПМИД  20219369.
  45. ^ Вонг, Ли Х.; МакГи, Джеймс Д.; Сим, Маркус; Андерсон, Мелисса А.; Ан, Соён; Ханнан, Росс Д.; Джордж, Эми Дж.; Морган, Кайли А.; Манн, Джеффри Р.; Чу, К. Х. Энди (март 2010 г.). «ATRX взаимодействует с H3.3, поддерживая структурную целостность теломер в плюрипотентных эмбриональных стволовых клетках». Геномные исследования . 20 (3): 351–360. дои : 10.1101/гр.101477.109. ISSN  1549-5469. ПМК 2840985 . ПМИД  20110566. 
  46. ^ Clapier CR, Кэрнс BR (2009). «Биология комплексов ремоделирования хроматина». Ежегодный обзор биохимии . 78 : 273–304. doi : 10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223. ПМИД  19355820.
  47. ^ аб Парри, Алед Джон; Нарита, Масаси (2016). «Старые клетки, новые трюки: структура хроматина при старении». Геном млекопитающих . 27 (7–8): 320–331. дои : 10.1007/s00335-016-9628-9. ISSN  0938-8990. ПМЦ 4935760 . ПМИД  27021489. 
  48. ^ Хейфлик, Л.; Мурхед, PS (1 декабря 1961 г.). «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Экспериментальные исследования клеток . 25 (3): 585–621. дои : 10.1016/0014-4827(61)90192-6. ISSN  0014-4827. ПМИД  13905658.
  49. ^ abc Чандра, Тамир; Юэлс, Филип Эндрю; Шенфельдер, Стефан; Фурлан-Магарил, Майра; Вингетт, Стивен Уильям; Киршнер, Кристина; Тюре, Жан-Ив; Эндрюс, Саймон; Фрейзер, Питер; Рейк, Вольф (29 января 2015 г.). «Глобальная реорганизация ядерного ландшафта в стареющих клетках». Отчеты по ячейкам . 10 (4): 471–483. дои : 10.1016/j.celrep.2014.12.055. ISSN  2211-1247. ПМЦ 4542308 . ПМИД  25640177. 
  50. ^ abcdef Сунь, Луян; Ю, Руофан; Данг, Вэйвэй (16 апреля 2018 г.). «Изменения архитектуры хроматина во время клеточного старения и старения». Гены . 9 (4): 211. doi : 10.3390/genes9040211 . ISSN  2073-4425. ПМЦ 5924553 . ПМИД  29659513. 
  51. ^ abcd Крисционе, Стивен В.; Тео, Йи Воан; Неретти, Никола (2016). «Хроматиновый ландшафт клеточного старения». Тенденции в генетике . 32 (11): 751–761. дои : 10.1016/j.tig.2016.09.005. ISSN  0168-9525. ПМК 5235059 . ПМИД  27692431. 
  52. ^ abcd Ян, На; Сен, Пайель (3 ноября 2018 г.). «Эпигеном стареющих клеток». Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) . 10 (11): 3590–3609. дои : 10.18632/aging.101617. ISSN  1945-4589. ПМК 6286853 . ПМИД  30391936. 
  53. ^ аб Баста, Жаннин; Раухман, Майкл (2015). «Комплекс ремоделирования нуклеосом и деацетилазы (NuRD) в развитии и заболеваниях». Трансляционные исследования . 165 (1): 36–47. doi :10.1016/j.trsl.2014.05.003. ISSN  1931-5244. ПМЦ 4793962 . ПМИД  24880148. 
  54. ^ Аб Ли, Сюэпин; Дзынь-дзынь; Яо, Цзюнь; Чжоу, Бин; Шен, Тинг; Ци, Юн; Ни, Тинг; Вэй, Банда (15 июля 2019 г.). «Фактор ремоделирования хроматина BAZ1A регулирует клеточное старение как в раковых, так и в нормальных клетках». Естественные науки . 229 : 225–232. doi :10.1016/j.lfs.2019.05.023. ISSN  1879-0631. PMID  31085244. S2CID  155090903.
  55. ^ аб Лопес-Отин, Карлос; Бласко, Мария А.; Партридж, Линда; Серрано, Мануэль; Кремер, Гвидо (6 июня 2013 г.). «Признаки старения». Клетка . 153 (6): 1194–1217. дои : 10.1016/j.cell.2013.05.039. ISSN  0092-8674. ПМЦ 3836174 . ПМИД  23746838. 
  56. ^ аб Тасдемир, Нилгун; Банито, Ана; Роу, Джэ Сок; Алонсо-Курбело, Дирена; Камиоло, Мэтью; Чахаргане, Дарьюс Ф.; Хуан, Чун-Хао; Аксой, Озлем; Болден, Джессика Э.; Чен, Чи-Чао; Феннелл, Майлз (2016). «BRD4 связывает ремоделирование энхансеров с иммунным надзором за старением». Открытие рака . 6 (6): 612–629. дои : 10.1158/2159-8290.CD-16-0217. ISSN  2159-8290. ПМЦ 4893996 . ПМИД  27099234. 
  57. ^ Уилсон, В.Л.; Джонс, Пенсильвания (3 июня 1983 г.). «Метилирование ДНК снижается с возрастом, но не в бессмертных клетках». Наука . 220 (4601): 1055–1057. Бибкод : 1983Sci...220.1055W. дои : 10.1126/science.6844925. ISSN  0036-8075. ПМИД  6844925.
  58. ^ Каберлейн, Мэтт; Маквей, Митч; Гуаренте, Леонард (1 октября 1999 г.). «Комплекс SIR2/3/4 и сам по себе SIR2 способствуют долголетию Saccharomyces cerevisiae двумя разными механизмами». Гены и развитие . 13 (19): 2570–2580. дои : 10.1101/gad.13.19.2570. ISSN  0890-9369. ПМК 317077 . ПМИД  10521401. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки