stringtranslate.com

Белок ретинобластомы

Белок ретинобластомы (сокращенное название белка Rb или pRb ; сокращенное название гена Rb , RB или RB1 ) — это белок- супрессор опухолей , который дисфункционален при нескольких основных видах рака . [5] Одной из функций pRb является предотвращение чрезмерного роста клеток путем ингибирования прогрессирования клеточного цикла до тех пор, пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к делению, pRb фосфорилируется , инактивируя его, и клеточный цикл может продолжаться. Он также является рекрутером нескольких ферментов ремоделирования хроматина, таких как метилазы и ацетилазы . [6]

pRb принадлежит к семейству карманных белков , члены которого имеют карман для функционального связывания других белков. [7] [8] Если онкогенный белок, такой как те, которые производятся клетками, инфицированными высокорискованными типами вируса папилломы человека , связывает и инактивирует pRb, это может привести к раку. Ген RB , возможно, был ответственен за эволюцию многоклеточности в нескольких линиях жизни, включая животных. [9]

Имя и генетика

У людей белок кодируется геном RB1 , расположенным на хромосоме 13 , а точнее, 13q14.1-q14.2 . Если оба аллеля этого гена мутируют в клетке сетчатки, белок инактивируется, и клетки растут неконтролируемо, что приводит к развитию рака ретинобластомы , отсюда и «RB» в названии «pRb». Таким образом, большинство нокаутов pRb происходят в тканях сетчатки, когда мутация, вызванная УФ-излучением, инактивирует все здоровые копии гена, но нокаут pRb также был зарегистрирован при некоторых видах рака кожи у пациентов из Новой Зеландии, где количество УФ-излучения значительно выше.

Были отмечены две формы ретинобластомы: двусторонняя, семейная форма и односторонняя, спорадическая форма. У страдающих первой формой в шесть раз выше вероятность развития других типов рака в более позднем возрасте по сравнению с людьми со спорадической ретинобластомой. [10] Это подчеркнуло тот факт, что мутировавший pRb может передаваться по наследству, и подтвердило гипотезу двух ударов . Она гласит, что для его функционирования необходим только один рабочий аллель гена- супрессора опухоли (мутировавший ген является рецессивным ), и поэтому оба должны мутировать, прежде чем проявится фенотип рака. При семейной форме мутировавший аллель наследуется вместе с нормальным аллелем. В этом случае, если клетка выдержит только одну мутацию в другом гене RB , все pRb в этой клетке будут неэффективны в ингибировании прогрессирования клеточного цикла, позволяя клеткам бесконтрольно делиться и в конечном итоге становиться раковыми. Более того, поскольку один аллель уже мутировал во всех других соматических клетках, будущая заболеваемость раком у этих людей наблюдается с линейной кинетикой. [11] Рабочий аллель не обязательно должен подвергаться мутации как таковой, поскольку потеря гетерозиготности (LOH) часто наблюдается в таких опухолях.

Однако в спорадической форме оба аллеля должны были бы выдержать мутацию, прежде чем клетка станет раковой. Это объясняет, почему страдающие спорадической ретинобластомой не подвергаются повышенному риску рака в более позднем возрасте, поскольку оба аллеля функциональны во всех их других клетках. Будущая заболеваемость раком в спорадических случаях pRb наблюдается с полиномиальной кинетикой, а не совсем квадратичной, как ожидалось, потому что первая мутация должна возникнуть через нормальные механизмы, а затем может быть дублирована LOH, чтобы привести к образованию предшественника опухоли .

Ортологи RB1 [12] также были идентифицированы у большинства млекопитающих , для которых имеются полные данные о геномах.

Белки семейства RB / E2F подавляют транскрипцию . [13]

Структура обозначает функцию

pRb — многофункциональный белок со множеством участков связывания и фосфорилирования. Хотя его общая функция рассматривается как связывание и подавление целей E2F , pRb, вероятно, является многофункциональным белком, поскольку он связывается по крайней мере со 100 другими белками. [14]

pRb имеет три основных структурных компонента: карбоксильный конец, «карманную» субъединицу и аминоконец. Внутри каждого домена есть множество сайтов связывания белка, а также в общей сложности 15 возможных сайтов фосфорилирования. Как правило, фосфорилирование вызывает междоменную блокировку, которая изменяет конформацию pRb и предотвращает связывание с целевыми белками. Различные сайты могут фосфорилироваться в разное время, что приводит к появлению множества возможных конформаций и, вероятно, множества функций/уровней активности. [15]

Подавление клеточного цикла

Роль CDK4, циклина D, Rb и E2F в регуляции клеточного цикла

pRb ограничивает способность клетки реплицировать ДНК , предотвращая ее переход из фазы G1 ( первая промежуточная фаза ) в фазу S ( фаза синтеза ) цикла деления клетки. [16] pRb связывает и ингибирует димеры E2-промотор-связывающий-партнер по димеризации белка (E2F-DP), которые являются транскрипционными факторами семейства E2F , которые переводят клетку в фазу S. [17] [18] [19] [20] [21] [22] Сохраняя E2F-DP инактивированным, RB1 поддерживает клетку в фазе G1, предотвращая продвижение по клеточному циклу и действуя как супрессор роста. [8] Комплекс pRb-E2F/DP также привлекает белок гистондеацетилазу (HDAC) к хроматину , снижая транскрипцию факторов, способствующих S-фазе, и еще больше подавляя синтез ДНК.

pRb снижает уровни белка известных целей E2F

pRb обладает способностью обратимо ингибировать репликацию ДНК посредством транскрипционной репрессии факторов репликации ДНК. pRb способен связываться с факторами транскрипции в семействе E2F и тем самым ингибировать их функцию. Когда pRb хронически активирован, это приводит к снижению регуляции необходимых факторов репликации ДНК. В течение 72–96 часов активной индукции pRb в клетках A2-4 целевые белки факторов репликации ДНК — MCMs, RPA34, DBF4 , RFCp37 и RFCp140 — все показали сниженные уровни. Наряду со сниженными уровнями наблюдалось одновременное и ожидаемое ингибирование репликации ДНК в этих клетках. Однако этот процесс обратим. После индуцированного нокаута pRb клетки, обработанные цисплатином , агентом, повреждающим ДНК, смогли продолжить пролиферацию без остановки клеточного цикла, что позволяет предположить, что pRb играет важную роль в запуске хронической остановки S-фазы в ответ на генотоксический стресс.

Одним из таких примеров генов, регулируемых E2F и подавляемых pRb, являются циклин E и циклин A. Оба эти циклина способны связываться с Cdk2 и облегчать вступление в фазу S клеточного цикла. За счет подавления экспрессии циклина E и циклина A pRb способен ингибировать переход G1/S .

Механизмы репрессии E2F

Существует по крайней мере три различных механизма, с помощью которых pRb может подавлять транскрипцию E2F-регулируемых промоторов . Хотя эти механизмы известны, неясно, какие из них наиболее важны для контроля клеточного цикла.

E2F — это семейство белков, сайты связывания которых часто находятся в промоторных областях генов клеточной пролиферации или прогрессии клеточного цикла. Известно, что E2F1 — E2F5 ассоциируются с белками семейства белков pRb, тогда как E2F6 и E2F7 не зависят от pRb. В целом, E2F делятся на активаторные E2F и репрессорные E2F, хотя их роль более гибкая, чем в некоторых случаях. Активаторные E2F — это E2F1, E2F2 и E2F3 , а репрессорные E2F — это E2F4 , E2F5 и E2F6. Активаторные E2F вместе с E2F4 связываются исключительно с pRb. pRb способен связываться с доменом активации активатора E2F, который блокирует их активность, подавляя транскрипцию генов, контролируемых этим промотором E2F.

Блокировка сборки преинициативного комплекса

Преинициативный комплекс (PIC) собирается поэтапно на промоторе генов для инициации транскрипции. TFIID связывается с боксом TATA , чтобы начать сборку TFIIA , привлекая другие факторы транскрипции и компоненты, необходимые в PIC. Данные свидетельствуют о том, что pRb способен подавлять транскрипцию как за счет привлечения pRb к промотору, так и за счет наличия мишени в TFIID.

Присутствие pRb может изменить конформацию комплекса TFIIA/IID в менее активную версию с пониженной аффинностью связывания. pRb также может напрямую влиять на их ассоциацию в качестве белков, не давая TFIIA/IID сформировать активный комплекс.

Изменение структуры хроматина

pRb действует как рекрутер, который позволяет связывать белки, изменяющие структуру хроматина, с промоторами, регулируемыми E2F. Доступ к этим промоторам, регулируемым E2F, транскрипционными факторами блокируется образованием нуклеосом и их дальнейшей упаковкой в ​​хроматин. Образование нуклеосом регулируется посттрансляционными модификациями гистоновых хвостов. Ацетилирование приводит к нарушению структуры нуклеосом. Белки, называемые гистонацетилтрансферазами (HAT), отвечают за ацетилирование гистонов и, таким образом, облегчают ассоциацию факторов транскрипции на промоторах ДНК. Деацетилирование, с другой стороны, приводит к образованию нуклеосом и, таким образом, затрудняет нахождение факторов транскрипции на промоторах. Гистондеацетилазы ( HDAC) — это белки, отвечающие за облегчение образования нуклеосом и, следовательно, связанные с белками-репрессорами транскрипции.

pRb взаимодействует с гистондеацетилазами HDAC1 и HDAC3 . pRb связывается с HDAC1 в своем карманном домене в области, которая независима от его сайта связывания E2F. Привлечение pRb гистондеацетилаз приводит к репрессии генов на регулируемых E2F промоторах из-за образования нуклеосом. Некоторые гены, активированные во время перехода G1/S, такие как циклин E, репрессируются HDAC в течение ранней и средней фазы G1. Это говорит о том, что репрессия генов прогрессирования клеточного цикла с помощью HDAC имеет решающее значение для способности pRb останавливать клетки в G1. Чтобы еще больше дополнить этот момент, показано, что комплекс HDAC-pRb нарушается циклином D/Cdk4, уровни которого увеличиваются и достигают пика в конце фазы G1.

Старение, вызванное pRb

Старение клеток — это состояние, при котором клетки метаболически активны, но больше не способны к репликации. pRb является важным регулятором старения клеток, и поскольку это предотвращает пролиферацию, старение является важным противоопухолевым механизмом. pRb может занимать промоторы, регулируемые E2F, во время старения. Например, pRb был обнаружен на промоторах циклина A и PCNA в стареющих клетках.

S-фаза остановки

Клетки реагируют на стресс в виде повреждения ДНК, активированных онкогенов или неудовлетворительных условий роста и могут войти в состояние, похожее на старение, называемое «преждевременное старение». Это позволяет клетке предотвратить дальнейшую репликацию в периоды поврежденной ДНК или общих неблагоприятных условий. Повреждение ДНК в клетке может вызвать активацию pRb. Роль pRb в подавлении транскрипции генов прогрессии клеточного цикла приводит к остановке S-фазы, что предотвращает репликацию поврежденной ДНК.

Активация и деактивация

Когда клетке пора входить в S-фазу, комплексы циклин-зависимых киназ (CDK) и циклинов фосфорилируют pRb, позволяя E2F-DP отделиться от pRb и стать активным. [8] Когда E2F свободен, он активирует такие факторы, как циклины (например, циклин E и циклин A), которые продвигают клетку через клеточный цикл, активируя циклин-зависимые киназы, и молекулу, называемую ядерным антигеном пролиферирующих клеток, или PCNA , которая ускоряет репликацию и восстановление ДНК , помогая прикрепить полимеразу к ДНК. [18] [21] [7] [8] [19] [23] [24]

Инактивация

С 1990-х годов было известно, что pRb инактивируется посредством фосфорилирования. До тех пор преобладающей моделью была модель, согласно которой циклин D-Cdk 4/6 постепенно фосфорилирует его из нефосфорилированного в гиперфосфорилированное состояние (14+ фосфорилирований). Однако недавно было показано, что pRb существует только в трех состояниях: нефосфорилированное, монофосфорилированное и гиперфосфорилированное. Каждое из них имеет уникальную клеточную функцию. [25]

До разработки 2D IEF только гиперфосфорилированный pRb был отличим от всех других форм, т. е. нефосфорилированный pRb напоминал монофосфорилированный pRb на иммуноблотах. Поскольку pRb находился либо в активном «гипофосфорилированном» состоянии, либо в неактивном «гиперфосфорилированном» состоянии. Однако с 2D IEF теперь известно, что pRb нефосфорилирован в клетках G0 и монофосфорилирован в ранних клетках G1, до гиперфосфорилирования после точки рестрикции в позднем G1. [25]

монофосфорилирование pRb

Когда клетка входит в G1, циклин D-Cdk4/6 фосфорилирует pRb в одном месте фосфорилирования. Прогрессивного фосфорилирования не происходит, поскольку, когда клетки HFF подвергались воздействию устойчивой активности циклина D-Cdk4/6 (и даже нерегулируемой активности) в раннем G1, был обнаружен только монофосфорилированный pRb. Кроме того, эксперименты по тройному нокауту, добавлению p16 и добавлению ингибитора Cdk 4/6 подтвердили, что циклин D-Cdk 4/6 является единственным фосфорилатором pRb. [25]

На протяжении раннего G1 монофосфорилированный pRb существует в виде 14 различных изоформ (15-й сайт фосфорилирования не сохраняется у приматов, на которых проводились эксперименты). Вместе эти изоформы представляют собой «гипофосфорилированное» активное состояние pRb, которое, как считалось, существует. Каждая изоформа имеет различные предпочтения для ассоциации с различными экзогенно экспрессированными E2F. [25]

Недавний отчет показал, что монофосфорилирование контролирует ассоциацию pRb с другими белками и создает функциональные различные формы pRb. [26] Все различные монофосфорилированные изоформы pRb ингибируют транскрипционную программу E2F и способны останавливать клетки в фазе G1. Важно, что различные монофосфорилированные формы pRb имеют различные транскрипционные выходы, которые выходят за рамки регуляции E2F. [26]

Гиперфосфорилирование

После того, как клетка проходит точку рестрикции, циклин E - Cdk 2 гиперфосфорилирует все монофосфорилированные изоформы. Хотя точный механизм неизвестен, одна из гипотез заключается в том, что связывание с хвостом C-конца открывает карманную субъединицу, обеспечивая доступ ко всем сайтам фосфорилирования. Этот процесс является гистерезисным и необратимым, и считается, что накопление монофосфорилированного pRb индуцирует этот процесс. Таким образом, бистабильное, переключающее поведение pRb можно смоделировать как точку бифуркации: [25]

Гиперфосфорилирование монофосфорилированного pRb является необратимым событием, которое позволяет перейти в S-фазу.

Контроль функции pRb путем фосфорилирования

Присутствие нефосфорилированного pRb запускает выход из клеточного цикла и поддерживает старение. В конце митоза PP1 дефосфорилирует гиперфосфорилированный pRb непосредственно в его нефосфорилированное состояние. Кроме того, когда циклические клетки миобластов C2C12 дифференцировались (помещаясь в среду дифференциации), присутствовал только нефосфорилированный pRb. Кроме того, эти клетки имели заметно сниженную скорость роста и концентрацию факторов репликации ДНК (что предполагает остановку G0). [25]

Эта функция нефосфорилированного pRb порождает гипотезу об отсутствии контроля клеточного цикла в раковых клетках: Дерегуляция циклина D - Cdk 4/6 фосфорилирует нефосфорилированный pRb в стареющих клетках до монофосфорилированного pRb, заставляя их входить в G1. Механизм переключения для активации циклина E неизвестен, но одна из гипотез заключается в том, что это метаболический сенсор. Монофосфорилированный pRb вызывает усиление метаболизма, поэтому накопление монофосфорилированного pRb в ранее G0 клетках затем вызывает гиперфосфорилирование и митотический вход. Поскольку любой нефосфорилированный pRb немедленно фосфорилируется, клетка затем не может выйти из клеточного цикла, что приводит к непрерывному делению. [25]

Повреждение ДНК клеток G0 активирует Cyclin D - Cdk 4/6, что приводит к монофосфорилированию нефосфорилированного pRb. Затем активный монофосфорилированный pRb вызывает репрессию генов, нацеленных на E2F. Поэтому считается, что монофосфорилированный pRb играет активную роль в реакции на повреждение ДНК, так что репрессия гена E2F происходит до тех пор, пока повреждение не будет исправлено и клетка не сможет пройти точку рестрикции. В качестве побочного замечания, открытие того, что повреждения вызывают активацию Cyclin D - Cdk 4/6 даже в клетках G0, следует иметь в виду, когда пациенты проходят как химиотерапию, повреждающую ДНК, так и ингибиторы Cyclin D - Cdk 4/6. [25]

Активация

Во время перехода от M к G1 pRb затем постепенно дефосфорилируется PP1 , возвращаясь в свое гипофосфорилированное состояние, подавляющее рост. [8] [27]

Белки семейства pRb являются компонентами комплекса DREAM , состоящего из DP, E2F4/5, RB-подобного (p130/p107) и MuvB (Lin9:Lin37:Lin52:RbAbP4:Lin54). Комплекс DREAM собирается в Go/G1 и поддерживает состояние покоя, собираясь на промоторах > 800 генов клеточного цикла и опосредуя транскрипционную репрессию. Сборка DREAM требует зависимого от DYRK1A (Ser/Thr киназа) фосфорилирования компонента ядра MuvB, Lin52 на серине28. Этот механизм имеет решающее значение для рекрутирования p130/p107 в ядро ​​MuvB и, таким образом, сборки DREAM.

Последствия потери pRb

Последствия потери функции pRb зависят от типа клетки и статуса клеточного цикла, поскольку супрессорная роль pRb в опухолях меняется в зависимости от состояния и текущей идентичности клетки.

В покоящихся стволовых клетках G0 pRb, как предполагается, поддерживает остановку G0, хотя механизм остается в значительной степени неизвестным. Потеря pRb приводит к выходу из состояния покоя и увеличению числа клеток без потери способности к обновлению клеток. В циклических клетках-предшественниках pRb играет роль в контрольных точках G1, S и G2 и способствует дифференциации. В дифференцированных клетках, которые составляют большинство клеток в организме и, как предполагается, находятся в необратимом G0, pRb поддерживает как остановку, так и дифференциацию. [28]

Потеря pRb, таким образом, демонстрирует множественные различные реакции в разных клетках, которые в конечном итоге все могут привести к раковым фенотипам. Для инициации рака потеря pRb может вызвать повторный вход в клеточный цикл как в покоящиеся, так и в постмитотические дифференцированные клетки через дедифференциацию. При прогрессировании рака потеря pRb снижает дифференцирующий потенциал циклических клеток, увеличивает хромосомную нестабильность, предотвращает индукцию клеточного старения, способствует ангиогенезу и увеличивает метастатический потенциал. [28]

Хотя большинство видов рака зависят от гликолиза для производства энергии ( эффект Варбурга ), [29] виды рака, вызванные потерей pRb, имеют тенденцию к повышению окислительного фосфорилирования . [30] Повышенное окислительное фосфорилирование может увеличить стволовость , метастазирование и (при наличии достаточного количества кислорода) клеточную энергию для анаболизма . [30]

In vivo до сих пор не совсем ясно, как и в каких типах клеток происходит инициация рака при одной лишь потере pRb, но очевидно, что путь pRb изменяется при большом количестве видов рака у человека.[110] У мышей потеря pRb достаточна для инициации опухолей гипофиза и щитовидной железы, и механизмы инициации этой гиперплазии в настоящее время изучаются. [31]

Неканонические роли

Классический взгляд на роль pRb как супрессора опухолей и регулятора клеточного цикла был разработан в ходе исследований механизмов взаимодействия с белками семейства E2F. Тем не менее, больше данных, полученных в ходе биохимических экспериментов и клинических испытаний, раскрывают другие функции pRb в клетке, не связанные (или косвенно связанные) с подавлением опухолей. [32]

Функциональный гиперфосфорилированный pRb

В пролиферирующих клетках определенные конформации pRb (когда мотив RxL связан с протеинфосфатазой 1 или когда он ацетилирован или метилирован) устойчивы к фосфорилированию CDK и сохраняют другие функции на протяжении всего клеточного цикла, что позволяет предположить, что не все pRb в клетке предназначены для защиты перехода G1/S. [32]

Исследования также продемонстрировали, что гиперфосфорилированный pRb может специфически связывать E2F1 и образовывать стабильные комплексы на протяжении всего клеточного цикла для выполнения уникальных неисследованных функций, что является удивительным контрастом с классическим представлением о том, что pRb высвобождает факторы E2F при фосфорилировании. [32]

Подводя итог, можно сказать, что в ходе исследований pRb появляется много новых данных об устойчивости pRb к фосфорилированию CDK, которые проливают свет на новые роли pRb, выходящие за рамки регуляции клеточного цикла.

Стабильность генома

pRb способен локализоваться в местах разрывов ДНК во время процесса репарации и помогать в негомологичном соединении концов и гомологичной рекомбинации посредством комплексообразования с E2F1. Оказавшись на разрывах, pRb способен привлекать регуляторы структуры хроматина, такие как активатор транскрипции ДНК-хеликазы BRG1. Было показано, что pRb также способен привлекать белковые комплексы, такие как конденсин и когезин, для содействия структурному поддержанию хроматина. [32]

Такие результаты показывают, что в дополнение к своей роли подавления опухолей с помощью E2F, pRb также распределен по всему геному, помогая в важных процессах поддержания генома, таких как восстановление разрывов ДНК, репликация ДНК, конденсация хромосом и образование гетерохроматина. [32]

Регуляция обмена веществ

pRb также участвует в регуляции метаболизма посредством взаимодействия с компонентами клеточных метаболических путей. Мутации RB1 могут вызывать изменения в метаболизме, включая снижение митохондриального дыхания, снижение активности в цепи переноса электронов и изменения в потоке глюкозы и/или глутамина. Было обнаружено, что определенные формы pRb локализуются на внешней митохондриальной мембране и напрямую взаимодействуют с Bax, способствуя апоптозу. [33]

Как мишень для наркотиков

Реактивация pRb

В то время как частота изменений гена RB существенна для многих типов рака человека, включая рак легких, пищевода и печени, изменения в регуляторных компонентах pRb, расположенных выше по потоку, таких как CDK4 и CDK6, были основными целями для потенциальных терапевтических средств для лечения рака с нарушением регуляции в пути RB. [34] Этот фокус привел к недавней разработке и клиническому одобрению FDA трех низкомолекулярных ингибиторов CDK4/6 (Palbociclib (IBRANCE, Pfizer Inc. 2015), Ribociclib (KISQUALI, Novartis. 2017) и Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly. 2017)) для лечения определенных подтипов рака молочной железы. Однако недавние клинические исследования, обнаружившие ограниченную эффективность, высокую токсичность и приобретенную резистентность [35] [36] этих ингибиторов, указывают на необходимость дальнейшего выяснения механизмов, которые влияют на активность CDK4/6, а также изучения других потенциальных целей ниже по течению в пути pRb для реактивации функций подавления опухоли pRb. Лечение рака ингибиторами CDK4/6 зависит от присутствия pRb внутри клетки для терапевтического эффекта, ограничивая их использование только раком, где RB не мутировал и уровни белка pRb не были значительно истощены. [34]

Прямая реактивация pRb у людей не была достигнута. Однако в мышиных моделях новые генетические методы позволили провести эксперименты по реактивации pRb in vivo. Потеря pRb, вызванная у мышей с онкогенными опухолями аденокарциномы легких, вызванными KRAS, сводит на нет необходимость усиления сигнала MAPK для прогрессирования в карциному и способствует потере приверженности линии, а также ускоряет приобретение метастатической компетентности. Реактивация pRb у этих мышей спасает опухоли в сторону менее метастатического состояния, но не полностью останавливает рост опухоли из-за предполагаемой перестройки сигнализации пути MAPK, которая подавляет pRb через CDK-зависимый механизм. [37]

Проапоптотические эффекты потери pRb

Помимо попыток реактивировать функцию подавления опухоли pRb, еще один особый подход к лечению рака с нарушенной регуляцией пути pRb заключается в использовании определенных клеточных последствий, вызванных потерей pRb. Было показано, что E2F стимулирует экспрессию проапоптотических генов в дополнение к генам перехода G1/S, однако раковые клетки выработали защитные сигнальные пути, которые защищают себя от смерти за счет нарушенной регуляции активности E2F. Разработка ингибиторов этих защитных путей может, таким образом, стать синтетически летальным методом уничтожения раковых клеток с повышенной активностью E2F. [34]

Кроме того, было показано, что проапоптотическая активность p53 сдерживается путем pRb, так что опухолевые клетки с дефицитом pRb становятся чувствительными к клеточной смерти, опосредованной p53. Это открывает двери для исследования соединений, которые могли бы активировать активность p53 в этих раковых клетках и вызывать апоптоз и снижать пролиферацию клеток. [34]

Регенерация

В то время как потеря супрессора опухоли, такого как pRb, приводящая к неконтролируемой пролиферации клеток, пагубна в контексте рака, может быть полезно истощить или ингибировать подавляющие функции pRb в контексте клеточной регенерации. [38] Сбор пролиферативных способностей клеток, индуцированных до контролируемого «ракоподобного» состояния, может помочь в восстановлении поврежденных тканей и задержке фенотипов старения. Эту идею еще предстоит тщательно изучить в качестве потенциального лечения клеточных повреждений и борьбы со старением.

Улитка

Белок ретинобластомы участвует в росте и развитии волосковых клеток улитки млекопитающих и, по-видимому, связан с неспособностью клеток к регенерации. Эмбриональным волосковым клеткам требуется pRb, среди других важных белков, для выхода из клеточного цикла и прекращения деления, что позволяет созревать слуховой системе. После того, как млекопитающие дикого типа достигают взрослого возраста, их волосковые клетки улитки становятся неспособными к пролиферации. В исследованиях, где ген pRb удаляется в улитке мышей, волосковые клетки продолжают пролиферировать в раннем взрослом возрасте. Хотя это может показаться положительным событием, у мышей с нокдауном pRb, как правило, развивается тяжелая потеря слуха из-за дегенерации кортиева органа . По этой причине pRb, по-видимому, играет важную роль в завершении развития волосковых клеток млекопитающих и поддержании их жизни. [39] [40] Однако ясно, что без pRb волосковые клетки обладают способностью пролиферировать, поэтому pRb известен как супрессор опухолей . Временное и точное выключение pRb у взрослых млекопитающих с поврежденными волосковыми клетками может привести к размножению и, следовательно, успешной регенерации . Было обнаружено, что подавление функции белка ретинобластомы в улитке взрослого крысы вызывает пролиферацию поддерживающих клеток и волосковых клеток . pRb можно подавить, активируя сигнальный путь sonic hedgehog , который фосфорилирует белки и снижает транскрипцию генов. [41]

Нейроны

Нарушение экспрессии pRb in vitro, либо путем удаления гена, либо путем отключения короткой интерферирующей РНК pRb , приводит к тому, что дендриты разветвляются дальше. Кроме того, шванновские клетки , которые обеспечивают необходимую поддержку для выживания нейронов, перемещаются вместе с нейритами , распространяясь дальше, чем обычно. Ингибирование pRb поддерживает непрерывный рост нервных клеток. [42]

Взаимодействия

Известно, что pRb взаимодействует более чем с 300 белками, некоторые из которых перечислены ниже:

Обнаружение

Было разработано несколько методов обнаружения мутаций гена RB1 [120], включая метод, который может обнаруживать крупные делеции, которые коррелируют с поздней стадией ретинобластомы. [121]

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000139687 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022105 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Murphree AL, Benedict WF (март 1984). «Ретинобластома: ключи к человеческому онкогенезу». Science . 223 (4640): 1028–33. Bibcode :1984Sci...223.1028L. doi :10.1126/science.6320372. PMID  6320372.
  6. ^ Шао З, Роббинс ПД (январь 1995). «Дифференциальная регуляция транскрипции, опосредованной E2F и Sp1 циклинами G1». Онкоген . 10 (2): 221–8. PMID  7838522.
  7. ^ ab Korenjak M, Brehm A (октябрь 2005 г.). «Комплексы E2F-Rb, регулирующие транскрипцию генов, важных для дифференциации и развития». Current Opinion in Genetics & Development . 15 (5): 520–7. doi :10.1016/j.gde.2005.07.001. PMID  16081278.
  8. ^ abcde Münger K, Howley PM (ноябрь 2002 г.). "Функции иммортализации и трансформации вируса папилломы человека". Virus Research . 89 (2): 213–28. doi :10.1016/S0168-1702(02)00190-9. PMID  12445661.
  9. ^ Gallego J (май 2016 г.). «Многоклеточная жизнь была вызвана тем же геном, который подавляет рак». Университет штата Канзас.
  10. ^ Кляйнерман Р.А., Такер М.А., Тарон Р.Э., Абрамсон Д.Х., Седдон Дж.М., Стовалл М. и др. (апрель 2005 г.). «Риск возникновения новых видов рака после лучевой терапии у долговременно выживших после ретинобластомы: расширенное наблюдение». Журнал клинической онкологии . 23 (10): 2272–9. дои : 10.1200/JCO.2005.05.054 . ПМИД  15800318.
  11. ^ Knudson AG (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–3. Bibcode :1971PNAS...68..820K. doi : 10.1073/pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID  5279523. 
  12. ^ "OrthoMaM phylogenetic marker: RB1 coding sequence". Архивировано из оригинала 2015-09-24 . Получено 2009-12-02 .
  13. ^ Фролов МВ, Дайсон НДж (май 2004). «Молекулярные механизмы E2F-зависимой активации и pRB-опосредованной репрессии». Журнал клеточной науки . 117 (Pt 11): 2173–81. doi : 10.1242/jcs.01227 . PMID  15126619.
  14. ^ Моррис Э.Дж., Дайсон Н.Дж. (2001). «Партнеры белков ретинобластомы». Достижения в исследовании рака . 82 : 1–54. doi :10.1016/S0065-230X(01)82001-7. ISBN 9780120066827. PMID  11447760.
  15. ^ Dick FA, Rubin SM (май 2013). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе функции белка pRB». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 14 (5): 297–306. doi :10.1038/nrm3567. PMC 4754300. PMID  23594950 . 
  16. ^ Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY , Lee WH (октябрь 1991 г.). «Продукт гена ретинобластомы регулирует прогрессирование через фазу G1 клеточного цикла». Cell . 67 (2): 293–302. doi :10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID  1655277. S2CID  12990398.
  17. ^ ab Wu CL, Zukerberg LR, Ngwu C, Harlow E, Lees JA (май 1995). "In vivo ассоциация белков семейства E2F и DP". Молекулярная и клеточная биология . 15 (5): 2536–46. doi :10.1128/mcb.15.5.2536. PMC 230484. PMID  7739537 . 
  18. ^ ab Funk JO, Waga S, Harry JB, Espling E, Stillman B, Galloway DA (август 1997 г.). «Ингибирование активности CDK и PCNA-зависимой репликации ДНК с помощью p21 блокируется взаимодействием с онкобелком HPV-16 E7». Genes & Development . 11 (16): 2090–100. doi :10.1016/0168-9525(97)90029-9. PMC 316456 . PMID  9284048. 
  19. ^ ab De Veylder L, Joubès J, Inzé D (декабрь 2003 г.). «Переходы цикла растительной клетки». Current Opinion in Plant Biology . 6 (6): 536–43. Bibcode :2003COPB....6..536V. doi :10.1016/j.pbi.2003.09.001. PMID  14611951.
  20. ^ de Jager SM, Maughan S, Dewitte W, Scofield S, Murray JA (июнь 2005 г.). «Контекст развития контроля клеточного цикла у растений». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 16 (3): 385–96. doi :10.1016/j.semcdb.2005.02.004. PMID  15840447.
  21. ^ ab Greenblatt RJ (2005). «Вирусы папилломы человека: заболевания, диагностика и возможная вакцина». Clinical Microbiology Newsletter . 27 (18): 139–45. doi :10.1016/j.clinmicnews.2005.09.001.
  22. ^ Sinal SH, Woods CR (октябрь 2005 г.). «Инфекции вируса папилломы человека половых и дыхательных путей у детей младшего возраста». Семинары по инфекционным заболеваниям у детей . 16 (4): 306–16. doi :10.1053/j.spid.2005.06.010. PMID  16210110.
  23. ^ Дас СК, Хасимото Т, Симидзу К, Ёсида Т, Сакаи Т, Сова Ю и др. (ноябрь 2005 г.). «Фукоксантин индуцирует остановку клеточного цикла на фазе G0/G1 в клетках карциномы толстой кишки человека посредством повышения регуляции p21WAF1/Cip1». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1726 (3): 328–35. дои : 10.1016/j.bbagen.2005.09.007. ПМИД  16236452.
  24. ^ Bartkova J, Grøn B, Dabelsteen E, Bartek J (февраль 2003 г.). «Регуляторные белки клеточного цикла при заживлении ран у человека». Архивы Oral Biology . 48 (2): 125–32. doi :10.1016/S0003-9969(02)00202-9. PMID  12642231.
  25. ^ abcdefgh Narasimha AM, Kaulich M, Shapiro GS, Choi YJ, Sicinski P, Dowdy SF (июнь 2014 г.). "Cyclin D активирует супрессор опухолей Rb путем монофосфорилирования". eLife . 3 . doi : 10.7554/eLife.02872 . PMC 4076869 . PMID  24876129. 
  26. ^ аб Санидас I, Моррис Р., Фелла К.А., Румде П.Х., Бухали М., Тай ЕС и др. (март 2019 г.). «Код монофосфорилирования модулирует функцию RB». Молекулярная клетка . 73 (5): 985–1000.e6. doi :10.1016/j.molcel.2019.01.004. ПМК 6424368 . ПМИД  30711375. 
  27. ^ Vietri M, Bianchi M, Ludlow JW, Mittnacht S, Villa-Moruzzi E (февраль 2006 г.). "Прямое взаимодействие между каталитической субъединицей протеинфосфатазы 1 и pRb". Cancer Cell International . 6 : 3. doi : 10.1186/1475-2867-6-3 . PMC 1382259 . PMID  16466572. 
  28. ^ ab Burkhart DL, Sage J (сентябрь 2008 г.). «Клеточные механизмы подавления опухолей геном ретинобластомы». Nature Reviews. Cancer . 8 (9): 671–82. doi :10.1038/nrc2399. PMC 6996492. PMID 18650841  . 
  29. ^ Сейфрид ТН, Шелтон ЛМ (2010). «Рак как метаболическое заболевание». Питание и метаболизм . 7 : 7. doi : 10.1186/1743-7075-7-7 . PMC 2845135. PMID  20181022 . 
  30. ^ ab Zacksenhaus E, Shrestha M, Liu JC, Jiang Z (2017). «Митохондриальный OXPHOS, вызванный дефицитом RB1 при раке молочной железы: последствия для анаболического метаболизма, стволовости и метастазирования». Trends in Cancer . 3 (11): 768–779. doi :10.1016/j.trecan.2017.09.002. PMID  29120753.
  31. ^ Sage J (июль 2012 г.). «Супрессор опухоли ретинобластомы и биология стволовых клеток». Genes & Development . 26 (13): 1409–20. doi : 10.1101/gad.193730.112. PMC 3403009. PMID  22751497. 
  32. ^ abcde Dick FA, Goodrich DW, Sage J, Dyson NJ (июль 2018 г.). «Неканонические функции белка RB при раке». Nature Reviews. Cancer . 18 (7): 442–451. doi :10.1038/s41568-018-0008-5. PMC 6693677 . PMID  29692417. 
  33. ^ Dyson NJ (июль 2016 г.). «RB1: прототип супрессора опухолей и загадка». Genes & Development . 30 (13): 1492–502. doi :10.1101/gad.282145.116. PMC 4949322. PMID  27401552 . 
  34. ^ abcd Knudsen ES, Wang JY (февраль 2010 г.). «Нацеливание на RB-путь в терапии рака». Clinical Cancer Research . 16 (4): 1094–9. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-0787. PMC 2822892. PMID  20145169 . 
  35. ^ Bui TB, Burgers DM, Agterof MJ, van de Garde EM (2019). «Реальная эффективность палбоциклиба по сравнению с результатами клинических испытаний у пациентов с распространенным/метастатическим раком молочной железы, которые прогрессировали на предыдущей эндокринной терапии». Рак молочной железы . 13 : 1178223418823238. doi : 10.1177/1178223418823238. PMC 6330732. PMID  30675102 . 
  36. ^ Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, Tolcher AW, Goldman JW, Gandhi L, et al. (Июль 2016 г.). «Эффективность и безопасность абемациклиба, ингибитора CDK4 и CDK6, для пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких и другими солидными опухолями». Cancer Discovery . 6 (7): 740–53. doi : 10.1158/2159-8290.CD-16-0095 . PMID  27217383.
  37. ^ Walter DM, Yates TJ, Ruiz-Torres M, Kim-Kiselak C, Gudiel AA, Deshpande C и др. (май 2019 г.). «RB ограничивает точность линии и множественные стадии прогрессирования опухоли и метастазирования». Nature . 569 (7756): 423–427. Bibcode :2019Natur.569..423W. doi :10.1038/s41586-019-1172-9. PMC 6522292 . PMID  31043741. 
  38. ^ Pomerantz JH, Blau HM (июнь 2013 г.). «Супрессоры опухолей: усилители или супрессоры регенерации?». Development . 140 (12): 2502–12. doi :10.1242/dev.084210. PMC 3666379. PMID  23715544 . 
  39. ^ Sage C, Huang M, Vollrath MA, Brown MC, Hinds PW, Corey DP и др. (май 2006 г.). «Важная роль белка ретинобластомы в развитии волосковых клеток млекопитающих и слухе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (19): 7345–50. Bibcode : 2006PNAS..103.7345S. doi : 10.1073/pnas.0510631103 . PMC 1450112. PMID  16648263 . 
  40. ^ Вебер Т., Корбетт М.К., Чоу Л.М., Валентайн М.Б., Бейкер С.Дж., Цзо Дж. (январь 2008 г.). «Быстрый повторный вход в клеточный цикл и гибель клеток после острой инактивации продукта гена ретинобластомы в постнатальных волосковых клетках улитки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (2): 781–5. Bibcode : 2008PNAS..105..781W. doi : 10.1073/pnas.0708061105 . PMC 2206613. PMID  18178626 . 
  41. ^ Lu N, Chen Y, Wang Z, Chen G, Lin Q, Chen ZY, Li H (январь 2013 г.). «Sonic hedgehog инициирует регенерацию волосковых клеток улитки посредством снижения регуляции белка ретинобластомы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 430 (2): 700–5. doi :10.1016/j.bbrc.2012.11.088. PMC 3579567. PMID  23211596 . 
  42. ^ Christie KJ, Krishnan A, Martinez JA, Purdy K, Singh B, Eaton S, Zochodne D (апрель 2014 г.). «Усиление регенерации нервов у взрослых посредством подавления белка ретинобластомы». Nature Communications . 5 : 3670. Bibcode :2014NatCo...5.3670C. doi :10.1038/ncomms4670. PMC 5028199 . PMID  24752312. 
  43. ^ Миямура Т., Нисимура Дж., Юфу Ю., Навата Х. (февраль 1997 г.). «Взаимодействие BCR-ABL с белком ретинобластомы в клеточных линиях, положительных по филадельфийской хромосоме». Международный журнал гематологии . 65 (2): 115–21. дои : 10.1016/S0925-5710(96)00539-7. ПМИД  9071815.
  44. ^ Welch PJ, Wang JY (ноябрь 1993 г.). "С-концевой белок-связывающий домен в белке ретинобластомы регулирует ядерную тирозинкиназу c-Abl в клеточном цикле". Cell . 75 (4): 779–90. doi : 10.1016/0092-8674(93)90497-E . PMID  8242749.
  45. ^ Lu J, Danielsen M (ноябрь 1998 г.). «Дифференциальная регуляция андрогеновых и глюкокортикоидных рецепторов белком ретинобластомы». Журнал биологической химии . 273 (47): 31528–33. doi : 10.1074/jbc.273.47.31528 . PMID  9813067.
  46. ^ Yeh S, Miyamoto H, Nishimura K, Kang H, Ludlow J, Hsiao P и др. (июль 1998 г.). «Ретинобластома, супрессор опухолей, является коактиватором рецептора андрогена в клетках рака простаты человека DU145». Biochemical and Biophysical Research Communications . 248 (2): 361–7. doi : 10.1006/bbrc.1998.8974 . PMID  9675141.
  47. ^ Бруно Т., Де Анджелис Р., Де Никола Ф., Барбато К., Ди Падова М., Корби Н. и др. (ноябрь 2002 г.). «Che-1 влияет на рост клеток, вмешиваясь в набор HDAC1 Rb». Cancer Cell . 2 (5): 387–99. doi : 10.1016/S1535-6108(02)00182-4 . PMID  12450794.
  48. ^ Фанчулли М., Бруно Т., Ди Падова М., Де Анжелис Р., Иецци С., Якобини С. и др. (май 2000 г.). «Идентификация нового партнера субъединицы 11 РНК-полимеразы II, Che-1, который взаимодействует с функцией подавления роста Rb и влияет на нее». Журнал ФАСЭБ . 14 (7): 904–12. дои : 10.1096/fasebj.14.7.904 . PMID  10783144. S2CID  43175069.
  49. ^ abcd Lai A, Lee JM, Yang WM, DeCaprio JA, Kaelin WG, Seto E, Branton PE (октябрь 1999 г.). "RBP1 привлекает как гистондеацетилаза-зависимые, так и -независимые репрессивные активности к белкам семейства ретинобластомы". Molecular and Cellular Biology . 19 (10): 6632–41. doi :10.1128/mcb.19.10.6632. PMC 84642 . PMID  10490602. 
  50. ^ Ge NL, Elferink CJ (август 1998). «Прямое взаимодействие между арильным углеводородным рецептором и белком ретинобластомы. Связь сигнализации диоксина с клеточным циклом». Журнал биологической химии . 273 (35): 22708–13. doi : 10.1074/jbc.273.35.22708 . PMID  9712901.
  51. ^ Aprelikova ON, Fang BS, Meissner EG, Cotter S, Campbell M, Kuthiala A, et al. (октябрь 1999 г.). "BRCA1-ассоциированная остановка роста зависит от RB". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (21): 11866–71. Bibcode : 1999PNAS...9611866A. doi : 10.1073/pnas.96.21.11866 . PMC 18378. PMID  10518542 . 
  52. ^ Fan S, Yuan R, Ma YX, Xiong J, Meng Q, Erdos M и др. (август 2001 г.). «Нарушение мотива BRCA1 LXCXE изменяет функциональную активность BRCA1 и регуляцию семейства RB, но не связывание белка RB». Oncogene . 20 (35): 4827–41. doi : 10.1038/sj.onc.1204666 . PMID  11521194.
  53. ^ ab Yarden RI, Brody LC (апрель 1999 г.). «BRCA1 взаимодействует с компонентами комплекса гистондеацетилазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4983–8. Bibcode : 1999PNAS...96.4983Y. doi : 10.1073/pnas.96.9.4983 . PMC 21803. PMID  10220405 . 
  54. ^ Johnston IM, Allison SJ, Morton JP, Schramm L, Scott PH, White RJ (июнь 2002 г.). «CK2 образует стабильный комплекс с TFIIIB и активирует транскрипцию РНК-полимеразы III в клетках человека». Molecular and Cellular Biology . 22 (11): 3757–68. doi :10.1128/MCB.22.11.3757-3768.2002. PMC 133823 . PMID  11997511. 
  55. ^ Sutcliffe JE, Cairns CA, McLees A, Allison SJ, Tosh K, White RJ (июнь 1999). "Фактор транскрипции РНК-полимеразы III IIIB является мишенью для репрессии карманными белками p107 и p130". Molecular and Cellular Biology . 19 (6): 4255–61. doi :10.1128/mcb.19.6.4255. PMC 104385 . PMID  10330166. 
  56. ^ Nishitani J, Nishinaka T, Cheng CH, Rong W, Yokoyama KK, Chiu R (февраль 1999). «Набор белка ретинобластомы в c-Jun усиливает транскрипционную активность, опосредованную сайтом связывания AP-1». Журнал биологической химии . 274 (9): 5454–61. doi : 10.1074/jbc.274.9.5454 . PMID  10026157.
  57. ^ Wang S, Ghosh RN, Chellappan SP (декабрь 1998 г.). «Raf-1 физически взаимодействует с Rb и регулирует его функцию: связь между митогенной сигнализацией и регуляцией клеточного цикла». Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 7487–98. doi :10.1128/mcb.18.12.7487. PMC 109329. PMID  9819434 . 
  58. ^ ab Wang S, Nath N, Fusaro G, Chellappan S (ноябрь 1999 г.). «Rb и прогибитин нацелены на различные регионы E2F1 для репрессии и реагируют на различные сигналы вверх по течению». Молекулярная и клеточная биология . 19 (11): 7447–60. doi :10.1128/mcb.19.11.7447. PMC 84738. PMID  10523633 . 
  59. ^ ab Simone C, Bagella L, Bellan C, Giordano A (июнь 2002 г.). «Физическое взаимодействие между pRb и комплексом cdk9/cyclinT2». Oncogene . 21 (26): 4158–65. doi : 10.1038/sj.onc.1205511 . PMID  12037672.
  60. ^ Gupta S, Luong MX, Bleuming SA, Miele A, Luong M, Young D и др. (сентябрь 2003 г.). «Супрессор опухолей pRB функционирует как корепрессор белка смещения CCAAT (CDP/cut) для регулирования транскрипции гистона H4, контролируемой клеточным циклом». Журнал клеточной физиологии . 196 (3): 541–56. doi :10.1002/jcp.10335. PMID  12891711. S2CID  2287673.
  61. ^ Yang R, Müller C, Huynh V, Fung YK, Yee AS, Koeffler HP (март 1999). "Функции циклина A1 в клеточном цикле и его взаимодействие с фактором транскрипции E2F-1 и семейством белков Rb". Молекулярная и клеточная биология . 19 (3): 2400–7. doi :10.1128/mcb.19.3.2400. PMC 84032. PMID  10022926 . 
  62. ^ ab Siegert JL, Rushton JJ, Sellers WR, Kaelin WG, Robbins PD (ноябрь 2000 г.). «Циклин D1 подавляет опосредованное белком ретинобластомы ингибирование активности киназы TAFII250». Oncogene . 19 (50): 5703–11. doi : 10.1038/sj.onc.1203966 . PMID  11126356.
  63. ^ Dowdy SF, Hinds PW, Louie K, Reed SI, Arnold A, Weinberg RA (май 1993). "Физическое взаимодействие белка ретинобластомы с человеческими D-циклинами". Cell . 73 (3): 499–511. doi :10.1016/0092-8674(93)90137-F. PMID  8490963. S2CID  24708871.
  64. ^ Robertson KD, Ait-Si-Ali S, Yokochi T, Wade PA, Jones PL, Wolffe AP (июль 2000 г.). «DNMT1 образует комплекс с Rb, E2F1 и HDAC1 и подавляет транскрипцию с промоторов, чувствительных к E2F». Nature Genetics . 25 (3): 338–42. doi :10.1038/77124. PMID  10888886. S2CID  10983932.
  65. ^ ab Nicolas E, Ait-Si-Ali S, Trouche D (август 2001 г.). «Гистондеацетилаза HDAC3 нацеливает RbAp48 на белок ретинобластомы». Nucleic Acids Research . 29 (15): 3131–6. doi :10.1093/nar/29.15.3131. PMC 55834. PMID  11470869 . 
  66. ^ abc Pardo PS, Leung JK, Lucchesi JC, Pereira-Smith OM (декабрь 2002 г.). «MRG15, новый хромодоменный белок, присутствует в двух различных мультипротеиновых комплексах, участвующих в активации транскрипции». Журнал биологической химии . 277 (52): 50860–6. doi : 10.1074/jbc.M203839200 . PMID  12397079.
  67. ^ Choubey D, Li SJ, Datta B, Gutterman JU, Lengyel P (октябрь 1996 г.). «Ингибирование транскрипции, опосредованной E2F, p202». The EMBO Journal . 15 (20): 5668–78. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00951.x. PMC 452311. PMID  8896460 . 
  68. ^ ab Fajas L, Paul C, Zugasti O, Le Cam L, Polanowska J, Fabbrizio E и др. (июль 2000 г.). "pRB связывается с трансрепрессирующей активностью регулируемого E1A фактора транскрипции p120E4F и модулирует ее". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (14): 7738–43. Bibcode : 2000PNAS...97.7738F. doi : 10.1073/pnas.130198397 . PMC 16614. PMID  10869426 . 
  69. ^ Дайсон Н., Дембски М., Фаттай А., Нгву С., Эвен М., Хелин К. (декабрь 1993 г.). «Анализ белков, ассоциированных с p107: p107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от E2F-1, ассоциированного с pRB». Журнал вирусологии . 67 (12): 7641–7. doi :10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993. PMC 238233. PMID  8230483 . 
  70. ^ Taniura H, Taniguchi N, Hara M, Yoshikawa K (январь 1998). «Necdin, постмитотический нейрон-специфический супрессор роста, взаимодействует с вирусными трансформирующими белками и клеточным фактором транскрипции E2F1». Журнал биологической химии . 273 (2): 720–8. doi : 10.1074/jbc.273.2.720 . PMID  9422723.
  71. ^ Lee C, Chang JH, Lee HS, Cho Y (декабрь 2002 г.). «Структурная основа распознавания домена трансактивации E2F супрессором опухоли ретинобластомы». Genes & Development . 16 (24): 3199–212. doi :10.1101/gad.1046102. PMC 187509 . PMID  12502741. 
  72. ^ Miyake S, Sellers WR, Safran M, Li X, Zhao W, Grossman SR и др. (декабрь 2000 г.). «Клетки разрушают новый ингибитор дифференциации со свойствами, подобными E1A, при выходе из клеточного цикла». Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8889–902. doi :10.1128/MCB.20.23.8889-8902.2000. PMC 86544. PMID  11073989 . 
  73. ^ MacLellan WR, Xiao G, Abdellatif M, Schneider MD (декабрь 2000 г.). «Новый белок, связывающий Rb и p300, ингибирует трансактивацию MyoD». Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8903–15. doi :10.1128/MCB.20.23.8903-8915.2000. PMC 86545. PMID  11073990 . 
  74. ^ Kim TA, Lim J, Ota S, Raja S, Rogers R, Rivnay B, et al. (Май 1998). "NRP/B, новый ядерный матричный белок, ассоциируется с p110(RB) и участвует в нейрональной дифференцировке". The Journal of Cell Biology . 141 (3): 553–66. doi :10.1083/jcb.141.3.553. PMC 2132755 . PMID  9566959. 
  75. ^ Craven RJ, Cance WG, Liu ET (сентябрь 1995 г.). «Ядерная тирозинкиназа Rak ассоциируется с белком ретинобластомы pRb». Cancer Research . 55 (18): 3969–72. PMID  7664264.
  76. ^ Лавендер П., Вандель Л., Баннистер А.Дж., Кузаридес Т. (июнь 1997 г.). «Транскрипционный фактор HMG-box HBP1 нацелен на белки кармана и E1A». Онкоген . 14 (22): 2721–8. doi : 10.1038/sj.onc.1201243 . PMID  9178770.
  77. ^ ab Dick FA, Sailhamer E, Dyson NJ (май 2000 г.). «Мутагенез кармана pRB показывает, что функции остановки клеточного цикла отделимы от связывания с вирусными онкопротеинами». Molecular and Cellular Biology . 20 (10): 3715–27. doi :10.1128/MCB.20.10.3715-3727.2000. PMC 85672 . PMID  10779361. 
  78. ^ Fuks F, Burgers WA, Brehm A, Hughes-Davies L, Kouzarides T (январь 2000 г.). «ДНК-метилтрансфераза Dnmt1 ассоциируется с активностью гистондеацетилазы». Nature Genetics . 24 (1): 88–91. doi :10.1038/71750. PMID  10615135. S2CID  20428600.
  79. ^ Puri PL, Iezzi S, Stiegler P, Chen TT, Schiltz RL, Muscat GE и др. (октябрь 2001 г.). «Гистондеацетилазы класса I последовательно взаимодействуют с MyoD и pRb во время скелетного миогенеза». Molecular Cell . 8 (4): 885–97. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00373-2 . ​​PMID  11684023.
  80. ^ Wang S, Fusaro G, Padmanabhan J, Chellappan SP (декабрь 2002 г.). «Прохибитин локализуется совместно с Rb в ядре и привлекает N-CoR и HDAC1 для репрессии транскрипции». Oncogene . 21 (55): 8388–96. doi : 10.1038/sj.onc.1205944 . PMID  12466959.
  81. ^ Luo RX, Postigo AA, Dean DC (февраль 1998). «Rb взаимодействует с гистондеацетилазой, подавляя транскрипцию». Cell . 92 (4): 463–73. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80940-X . PMID  9491888. S2CID  18857544.
  82. ^ Ferreira R, Magnaghi-Jaulin L, Robin P, Harel-Bellan A, Trouche D (сентябрь 1998 г.). «Три члена семейства карманных белков обладают общей способностью подавлять активность E2F посредством привлечения гистондеацетилазы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (18): 10493–8. Bibcode : 1998PNAS ...9510493F. doi : 10.1073/pnas.95.18.10493 . PMC 27922. PMID  9724731. 
  83. ^ ab Fajas L, Egler V, Reiter R, Hansen J, Kristiansen K, Debril MB и др. (декабрь 2002 г.). «Комплекс ретинобластомы-гистондеацетилаза 3 ингибирует PPARgamma и дифференцировку адипоцитов». Developmental Cell . 3 (6): 903–10. doi : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . PMID  12479814.
  84. ^ Radulescu RT, Bellitti MR, Ruvo M, Cassani G, Fassina G (январь 1995 г.). «Связывание мотива инсулина LXCXE с гексапептидом, полученным из белка ретинобластомы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 206 (1): 97–102. doi :10.1006/bbrc.1995.1014. PMID  7818556.
  85. ^ Chan SW, Hong W (июль 2001 г.). «Ретинобластома-связывающий белок 2 (Rbp2) усиливает транскрипцию, опосредованную ядерным гормональным рецептором». Журнал биологической химии . 276 (30): 28402–12. doi : 10.1074/jbc.M100313200 . PMID  11358960.
  86. ^ Kim YW, Otterson GA, Kratzke RA, Coxon AB, Kaye FJ (ноябрь 1994 г.). «Дифференциальная специфичность связывания белка 2, связывающего ретинобластому, с RB, p107 и белком, связывающим TATA». Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7256–64. doi :10.1128/mcb.14.11.7256. PMC 359260. PMID  7935440 . 
  87. ^ An P, Sáenz Robles MT, Pipas JM (13 октября 2012 г.). «Большие T-антигены полиомавирусов: удивительные молекулярные машины». Annual Review of Microbiology . 66 (1): 213–236. doi :10.1146/annurev-micro-092611-150154. PMID  22994493.
  88. ^ Arora R, Chang Y, Moore PS (август 2012 г.). «MCV и карцинома из клеток Меркеля: история молекулярного успеха». Current Opinion in Virology . 2 (4): 489–498. doi :10.1016/j.coviro.2012.05.007. PMC 3422445. PMID  22710026 . 
  89. ^ Gagrica S, Hauser S, Kolfschoten I, Osterloh L, Agami R, Gaubatz S (ноябрь 2004 г.). «Ингибирование онкогенной трансформации млекопитающим Lin-9, pRB-ассоциированным белком». The EMBO Journal . 23 (23): 4627–38. doi :10.1038/sj.emboj.7600470. PMC 533054 . PMID  15538385. 
  90. ^ Sterner JM, Dew-Knight S, Musahl C, Kornbluth S, Horowitz JM (май 1998). «Отрицательная регуляция репликации ДНК белком ретинобластомы опосредована его ассоциацией с MCM7». Molecular and Cellular Biology . 18 (5): 2748–57. doi :10.1128/mcb.18.5.2748. PMC 110654 . PMID  9566894. 
  91. ^ ab Leung JK, Berube N, Venable S, Ahmed S, Timchenko N, Pereira-Smith OM (октябрь 2001 г.). «MRG15 активирует промотор B-myb посредством образования ядерного комплекса с белком ретинобластомы и новым белком PAM14». Журнал биологической химии . 276 (42): 39171–8. doi : 10.1074/jbc.M103435200 . PMID  11500496.
  92. ^ Mal A, Sturniolo M, Schiltz RL, Ghosh MK, Harter ML (апрель 2001 г.). «Роль гистондеацетилазы HDAC1 в модуляции транскрипционной активности MyoD: ингибирование миогенной программы». The EMBO Journal . 20 (7): 1739–53. doi :10.1093/emboj/20.7.1739. PMC 145490. PMID  11285237 . 
  93. ^ Гу В., Шнайдер Дж. В., Кондорелли Г., Каушал С., Махдави В., Надаль-Жинард Б. (февраль 1993 г.). «Взаимодействие миогенных факторов и белка ретинобластомы опосредует детерминацию и дифференцировку мышечных клеток». Клетка . 72 (3): 309–24. дои : 10.1016/0092-8674(93)90110-C. PMID  8381715. S2CID  21581966.
  94. ^ Goo YH, Na SY, Zhang H, Xu J, Hong S, Cheong J и др. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие между активирующим сигнальным коинтегратором-2 и супрессором опухолей ретинобластомы при трансактивации андрогеновых рецепторов». Журнал биологической химии . 279 (8): 7131–5. doi : 10.1074/jbc.M312563200 . PMID  14645241.
  95. ^ Xia X, Cheng A, Lessor T, Zhang Y, Hamburger AW (май 2001 г.). «Ebp1, связывающий белок ErbB-3, взаимодействует с Rb и влияет на регуляцию транскрипции Rb». Журнал клеточной физиологии . 187 (2): 209–17. doi :10.1002/jcp.1075. PMID  11268000. S2CID  42721280.
  96. ^ Xia X, Cheng A, Akinmade D, Hamburger AW (март 2003 г.). «N-концевые 24 аминокислоты регуляторной субъединицы p55 gamma фосфоинозитид 3-киназы связывают Rb и вызывают остановку клеточного цикла». Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1717–25. doi :10.1128/MCB.23.5.1717-1725.2003. PMC 151709. PMID 12588990  . 
  97. ^ Darnell GA, Antalis TM, Johnstone RW, Stringer BW, Ogbourne SM, Harrich D, Suhrbier A (сентябрь 2003 г.). «Ингибирование деградации белка ретинобластомы путем взаимодействия с ингибитором активатора плазминогена серпина 2 через новый консенсусный мотив». Молекулярная и клеточная биология . 23 (18): 6520–32. doi :10.1128/MCB.23.18.6520-6532.2003. PMC 193706. PMID  12944478. 
  98. ^ Такемура М., Китагава Т., Изута С., Васа Дж., Такай А., Акияма Т., Ёсида С. (ноябрь 1997 г.). «Фосфорилированный белок ретинобластомы стимулирует ДНК-полимеразу альфа». Онкоген . 15 (20): 2483–92. дои : 10.1038/sj.onc.1201431 . ПМИД  9395244.
  99. ^ Buyse IM, Shao G, Huang S (май 1995). «Белок ретинобластомы связывается с RIZ, белком с цинковыми пальцами, который имеет общий эпитоп с белком аденовируса E1A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (10): 4467–71. Bibcode : 1995PNAS...92.4467B. doi : 10.1073/pnas.92.10.4467 . PMC 41965. PMID  7538672 . 
  100. ^ Simons A, Melamed-Bessudo C, Wolkowicz R, Sperling J, Sperling R, Eisenbach L, Rotter V (январь 1997 г.). "PACT: клонирование и характеристика клеточного белка, связывающего p53, который взаимодействует с Rb". Oncogene . 14 (2): 145–55. doi : 10.1038/sj.onc.1200825 . PMID  9010216.
  101. ^ Wang S, Nath N, Adlam M, Chellappan S (июнь 1999). «Прохибитин, потенциальный супрессор опухолей, взаимодействует с RB и регулирует функцию E2F». Онкоген . 18 (23): 3501–10. doi : 10.1038/sj.onc.1202684 . PMID  10376528.
  102. ^ Alcalay M, Thomassoni L, Colombo E, Stoldt S, Grignani F, Fagioli M и др. (февраль 1998 г.). «Продукт гена промиелоцитарного лейкоза (PML) образует стабильные комплексы с белком ретинобластомы». Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 1084–93. doi :10.1128/mcb.18.2.1084. PMC 108821. PMID  9448006 . 
  103. ^ ab Qian YW, Lee EY (октябрь 1995 г.). «Двойные белки, связывающиеся с ретинобластомой, со свойствами, связанными с отрицательным регулятором ras у дрожжей». Журнал биологической химии . 270 (43): 25507–13. doi : 10.1074/jbc.270.43.25507 . PMID  7503932.
  104. ^ Fusco C, Reymond A, Zervos AS (август 1998 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового белка, связывающего ретинобластому». Genomics . 51 (3): 351–8. doi :10.1006/geno.1998.5368. PMID  9721205.
  105. ^ Woitach JT, Zhang M, Niu CH, Thorgeirsson SS (август 1998 г.). «Связывающий ретинобластому белок, который влияет на контроль клеточного цикла и придает способность к трансформации». Nature Genetics . 19 (4): 371–4. doi :10.1038/1258. PMID  9697699. S2CID  11374970.
  106. ^ ab Hirsch HA, Gu L, Henry RW (декабрь 2000 г.). «Белок-супрессор опухоли ретинобластомы нацелен на различные общие факторы транскрипции для регуляции экспрессии гена РНК-полимеразы III». Молекулярная и клеточная биология . 20 (24): 9182–91. doi :10.1128/MCB.20.24.9182-9191.2000. PMC 102176. PMID  11094070 . 
  107. ^ Ji P, Jiang H, Rekhtman K, Bloom J, Ichetovkin M, Pagano M, Zhu L (октябрь 2004 г.). «Путь Rb-Skp2-p27 опосредует острое ингибирование клеточного цикла Rb и сохраняется в мутанте Rb с частичной пенетрантностью». Molecular Cell . 16 (1): 47–58. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.029 . PMID  15469821.
  108. ^ Wang H, Bauzon F, Ji P, Xu X, Sun D, ​​Locker J и др. (январь 2010 г.). «Skp2 необходим для выживания аберрантно пролиферирующих клеток с дефицитом Rb1 и для образования опухолей у мышей Rb1+/-». Nature Genetics . 42 (1): 83–8. doi :10.1038/ng.498. PMC 2990528 . PMID  19966802. 
  109. ^ Prathapam T, Kühne C, Banks L (декабрь 2002 г.). «Skip взаимодействует с супрессором опухоли ретинобластомы и подавляет его активность по подавлению транскрипции». Nucleic Acids Research . 30 (23): 5261–8. doi :10.1093/nar/gkf658. PMC 137971 . PMID  12466551. 
  110. ^ Nielsen SJ, Schneider R, Bauer UM, Bannister AJ, Morrison A, O'Carroll D, et al. (август 2001 г.). "Rb нацеливает метилирование гистона H3 и HP1 на промоторы". Nature . 412 (6846): 561–5. Bibcode :2001Natur.412..561N. doi :10.1038/35087620. PMID  11484059. S2CID  4378296.
  111. ^ Vandel L, Nicolas E, Vaute O, Ferreira R, Ait-Si-Ali S, Trouche D (октябрь 2001 г.). «Транскрипционная репрессия белком ретинобластомы посредством привлечения гистонметилтрансферазы». Molecular and Cellular Biology . 21 (19): 6484–94. doi : 10.1128/MCB.21.19.6484-6494.2001. PMC 99795. PMID  11533237. 
  112. ^ Shao Z, Ruppert S, Robbins PD (апрель 1995 г.). «Продукт гена восприимчивости к ретинобластоме напрямую связывается с фактором TAFII250, ассоциированным с человеческим TATA-связывающим белком». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3115–9. Bibcode : 1995PNAS...92.3115S. doi : 10.1073 /pnas.92.8.3115 . PMC 42115. PMID  7724524. 
  113. ^ Siegert JL, Robbins PD (январь 1999). "Rb ингибирует внутреннюю киназную активность фактора TAFII250, связанного с белком, связывающим TATA". Molecular and Cellular Biology . 19 (1): 846–54. doi :10.1128/MCB.19.1.846. PMC 83941 . PMID  9858607. 
  114. ^ Shao Z, Siegert JL, Ruppert S, Robbins PD (июль 1997 г.). «Rb взаимодействует с TAF(II)250/TFIID через множественные домены». Oncogene . 15 (4): 385–92. doi : 10.1038/sj.onc.1201204 . PMID  9242374.
  115. ^ Durfee T, Mancini MA, Jones D, Elledge SJ, Lee WH (ноябрь 1994 г.). «Аминоконцевая область продукта гена ретинобластомы связывает новый ядерный матричный белок, который локализуется в центрах процессинга РНК». The Journal of Cell Biology . 127 (3): 609–22. doi :10.1083/jcb.127.3.609. PMC 2120229 . PMID  7525595. 
  116. ^ Chen CF, Chen Y, Dai K, Chen PL, Riley DJ, Lee WH (сентябрь 1996 г.). «Новый член семейства молекулярных шаперонов hsp90 взаимодействует с белком ретинобластомы во время митоза и после теплового шока». Молекулярная и клеточная биология . 16 (9): 4691–9. doi :10.1128/MCB.16.9.4691. PMC 231469. PMID  8756626 . 
  117. ^ Chang KH, Chen Y, Chen TT, Chou WH, Chen PL, Ma YY и др. (август 1997 г.). «Коактиватор рецептора тиреоидного гормона, отрицательно регулируемый белком ретинобластомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (17): 9040–5. Bibcode : 1997PNAS...94.9040C. doi : 10.1073 /pnas.94.17.9040 . PMC 23019. PMID  9256431. 
  118. ^ Ханнан КМ, Ханнан РД, Смит СД, Джефферсон ЛС, Лун М, Ротблум ЛИ (октябрь 2000 г.). «Rb и p130 регулируют транскрипцию РНК-полимеразы I: Rb нарушает взаимодействие между UBF и SL-1». Онкоген . 19 (43): 4988–99. doi : 10.1038/sj.onc.1203875 . PMID  11042686.
  119. ^ Blanchette P, Gilchrist CA, Baker RT, Gray DA (сентябрь 2001 г.). «Связь UNP, убиквитин-специфической протеазы, с карманными белками pRb, p107 и p130». Oncogene . 20 (39): 5533–7. doi : 10.1038/sj.onc.1204823 . PMID  11571651.
  120. ^ Parsam VL, Kannabiran C, Honavar S, Vemuganti GK, Ali MJ (декабрь 2009 г.). «Комплексный, чувствительный и экономичный подход к обнаружению мутаций в гене RB1 при ретинобластоме» (PDF) . Journal of Genetics . 88 (4): 517–27. doi :10.1007/s12041-009-0069-z. PMID  20090211. S2CID  10723496.
  121. ^ Али MJ, Парсам В.Л., Хонавар С.Г., Каннабиран С., Вемуганти Г.К., Редди В.А. (октябрь 2010 г.). «Мутации гена RB1 при ретинобластоме и ее клиническая корреляция». Саудовский журнал офтальмологии . 24 (4): 119–23. doi :10.1016/j.sjopt.2010.05.003. ПМЦ 3729507 . ПМИД  23960888. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .