Как и другие лиганд-зависимые ионные каналы, рецептор 5-HT 3 состоит из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной ионпроводящей поры, которая проницаема для ионов натрия (Na), калия (K) и кальция (Ca). Связывание нейромедиатора 5-гидрокситриптамина ( серотонина ) с рецептором 5-НТ 3 открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждающему ответу в нейронах. Быстро активирующий, десенсибилизирующий внутренний ток преимущественно переносится ионами натрия и калия . [2] Рецепторы 5-НТ 3 обладают незначительной проницаемостью для анионов . [1] Они наиболее тесно связаны по гомологии с никотиновым рецептором ацетилхолина .
Состав
Рецептор 5-НТ3 заметно отличается по структуре и механизму от других подтипов рецепторов 5-НТ , которые все связаны с G-белком . Функциональный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT 3A (гомопентамерных) или смеси 5-HT 3A и одного из четырех других 5-HT 3B , [4] [5] [6] [7] 5- Субъединицы HT 3C , 5-HT 3D или 5-HT 3E (гетеропентамерные). [8] Похоже, что только субъединицы 5-HT 3A образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все остальные подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT 3A для образования функциональных каналов. Кроме того, в настоящее время не обнаружено каких-либо фармакологических различий между гетеромерными 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE и гомомерными 5-HT 3A рецепторами. [9] N-концевое гликозилирование субъединиц рецептора имеет решающее значение для сборки субъединиц и транспорта через плазматическую мембрану. [10]
Субъединицы псевдосимметрично окружают центральный ионный канал (рис.1). Каждая субъединица содержит внеклеточный N-концевой домен, который содержит ортостерический сайт связывания лиганда; трансмембранный домен , состоящий из четырех взаимосвязанных альфа-спиралей (М1-М4), при этом внеклеточная петля М2-М3 участвует в воротном механизме; большой цитоплазматический домен между М3 и М4, участвующий в транспортировке и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный С-конец (рис.1). [1] В то время как внеклеточный домен является местом действия агонистов и конкурентных антагонистов , трансмембранный домен содержит центральную ионную пору, рецепторные ворота и основной селективный фильтр, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану . [2]
Гены человека и мыши
Гены, кодирующие рецепторы 5-HT3 человека, расположены на хромосомах 11 (HTR3A, HTR3B) и 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), поэтому представляется, что они возникли в результате дупликации генов . Гены HTR3A и HTR3B кодируют субъединицы 5-HT 3A и 5-HT 3B , а HTR3C , HTR3D и HTR3E кодируют субъединицы 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E . HTR3C и HTR3E, по-видимому, не образуют функциональные гомомерные каналы, но при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс со сниженной или повышенной эффективностью 5-НТ . Патофизиологическая роль этих дополнительных субъединиц еще не определена. [11]
Ген рецептора 5- HT3A человека по структуре подобен гену мыши, который имеет 9 экзонов и занимает площадь ~13 т.п.н. Четыре его интрона находятся точно в том же положении, что и интроны в гомологичном гене рецептора α7-ацетилхолина , что ясно показывает их эволюционное родство. [12] [13]
Выражение . Гены 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E имеют тенденцию проявлять периферически ограниченный характер экспрессии с высокими уровнями в кишечнике . Например, в двенадцатиперстной кишке и желудке человека количество мРНК 5-HT 3C и 5-HT 3E может быть больше, чем у 5-HT 3A и 5-HT 3B .
Полиморфизм . У пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, определенный полиморфизм гена HTR3B может предсказать успешное противорвотное лечение. Это может указывать на то, что субъединицу рецептора 5-HTR3B можно использовать в качестве биомаркера эффективности противорвотных препаратов.
Распределение тканей
Рецептор 5-HT3 экспрессируется в центральной и периферической нервной системе и опосредует множество физиологических функций. [14] На клеточном уровне было показано, что постсинаптические 5-HT3- рецепторы опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах крыс, миндалевидном теле и гиппокампе, а также в зрительной коре хорька . [15] [16] [17] [18] 5-HT3 - рецепторы также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Есть некоторые доказательства его роли в модуляции высвобождения нейромедиаторов [19] [20] , но данные неубедительны. [21]
Последствия
Когда рецептор активируется для открытия ионного канала агонистами , наблюдаются следующие эффекты:
ЦНС : центр тошноты и рвоты в стволе мозга , тревога [22] , а также противосудорожная [23] и проноцицептивная активность. [24] [25]
Идентификация рецептора 5-HT 3 не состоялась до 1986 года из-за отсутствия селективных фармакологических инструментов. [14] Однако с открытием того, что рецептор 5-НТ 3 играет заметную роль в рвоте , вызванной химиотерапией и лучевой терапией , и сопутствующей разработкой селективных антагонистов рецептора 5-НТ 3 для подавления этих побочных эффектов, вызвали интенсивный интерес со стороны исследователей. фармацевтической промышленности [2] [33] и, следовательно, быстро последовала идентификация рецепторов 5-НТ 3 в клеточных линиях и нативных тканях. [14]
^ Ривз, округ Колумбия, Ламмис, Южная Каролина (2002). «Молекулярные основы структуры и функции рецептора 5-HT3: модельный лиганд-управляемый ионный канал (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 19 (1): 11–26. дои : 10.1080/09687680110110048 . PMID 11989819. S2CID 36985954.
^ Бойд Г.В., Лоу П., Данлоп Дж.И., Уорд М., Варди А.В., Ламберт Дж.Дж., Питерс Дж., Конолли CN (2002). «Сборка и экспрессия на клеточной поверхности гомомерных и гетеромерных 5-НТ3-рецепторов: роль олигомеризации и белков-шаперонов». Мол клеточные нейроны . 21 (1): 38–50. дои : 10.1006/mcne.2002.1160. PMID 12359150. S2CID 37832903.
^ Нислер Б., Уолстаб Дж., Комбринк С., Мёллер Д., Капеллер Дж., Ритдорф Дж., Бениш Х., Гётерт М., Раппольд Г., Брюсс М. (2007). «Характеристика новых субъединиц рецептора серотонина человека 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E ». Мол Фармакол . 72 (28 марта): 8–17. дои : 10.1124/моль.106.032144. PMID 17392525. S2CID 40072549.
^ Нислер, Беате (февраль 2011 г.). «Рецепторы 5-HT 3 : потенциал отдельных изоформ для персонализированной терапии». Современное мнение в фармакологии . 11 (1): 81–86. doi :10.1016/j.coph.2011.01.011. ПМИД 21345729.
^ Квирк, Филипп Л.; Рао, Сума; Рот, Брайан Л.; Сигел, Рут Э. (15 августа 2004 г.). «Три предполагаемых сайта N-гликозилирования в последовательности мышиного рецептора 5-HT3A влияют на нацеливание на плазматическую мембрану, связывание лиганда и приток кальция в гетерологичные клетки млекопитающих». Журнал нейробиологических исследований . 77 (4): 498–506. дои : 10.1002/мл.20185. ISSN 0360-4012. PMID 15264219. S2CID 25811139.
^ Сэнгер GJ (сентябрь 2008 г.). «5-гидрокситриптамин и желудочно-кишечный тракт: что дальше?». Тенденции в фармакологических науках . 29 (9): 465–471. doi :10.1016/j.tips.2008.06.008. ПМИД 19086255.
^ abc Уец, П; Абделатти, Ф; Вильярроэль, А; Раппольд, Дж .; Вайс, Б; Коенен, М (1994). «Организация гена мышиного рецептора 5-HT3 и его расположение на хромосоме 11 человека». Письма ФЭБС . 339 (3): 302–306. Бибкод : 1994FEBSL.339..302U. дои : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . PMID 8112471. S2CID 28979681.
^ Уетц, П. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Дипломная работа, Гейдельбергский университет, 143 стр.
^ abc Якель, JL (2000). Эндо, М; Курачи, Ю; Мишина, М (ред.). Канал рецептора 5-HT 3 : функция, активация и регуляция в фармакологии Функция ионного канала: активаторы и ингибиторы . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 147. Берлин: Springer-Verlag . стр. 541–560. ISBN3-540-66127-1.
^ Ферезу I, Каули Б, Хилл Э.Л., Россье Дж., Хамель Э., Ламболес Б. (2002). «Рецепторы 5-HT3 опосредуют серотонинергическое быстрое синаптическое возбуждение неокортикальных вазоактивных интестинальных пептидов / холецистокининовых интернейронов». Дж. Нейроски . 22 (17): 7389–7397. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . ПМК 6757992 . ПМИД 12196560.
^ Казуёси Кава (1994). «Распределение и функциональные свойства рецепторов 5HT 3 в зубчатой извилине гиппокампа крысы». Журнал нейрофизиологии . 71 (5): 1935–1947. дои : 10.1152/янв.1994.71.5.1935. ПМИД 7520482.
^ Дэвис, Пол А (2011). «Аллостерическая модуляция рецептора 5-HT3». Современное мнение в фармакологии . 11 (1). Эльзевир Б.В.: 75–80. doi : 10.1016/j.coph.2011.01.010. ISSN 1471-4892. ПМЦ 3072441 . ПМИД 21342788.
^ abc Солт, Кен; Стивенс, Ренна Дж.; Дэвис, Пол А.; Рейнс, Дуглас Э. (4 августа 2005 г.). «Усиление открытия каналов рецепторов 5-гидрокситриптамина типа 3, индуцированное общей анестезией, зависит от состава субъединиц рецептора». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (2). Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии (ASPET): 771–776. дои : 10.1124/jpet.105.090621. ISSN 0022-3565. PMID 16081679. S2CID 22050514.