stringtranslate.com

Глициновый рецептор

Глицин

Рецептор глицина (сокращенно GlyR или GLR ) представляет собой рецептор аминокислотного нейромедиатора глицина . GlyR — это ионотропный рецептор , действие которого осуществляется посредством хлоридных токов . Это один из наиболее широко распространенных тормозных рецепторов в центральной нервной системе , который играет важную роль в различных физиологических процессах, особенно в обеспечении тормозной нейротрансмиссии в спинном мозге и стволе головного мозга . [1]

Рецептор может быть активирован рядом простых аминокислот, включая глицин, β-аланин и таурин , и может избирательно блокироваться высокоаффинным конкурентным антагонистом стрихнином . [2] Кофеин является конкурентным антагонистом GlyR. [3] Каннабиноиды усиливают эту функцию. [4]

Было показано, что белок гефирин необходим для кластеризации GlyR в тормозных синапсах. [5] [6] Известно, что GlyR колокализуется с рецептором ГАМК А на некоторых нейронах гиппокампа . [5] Тем не менее, некоторые исключения могут произойти в центральной нервной системе, где субъединица GlyR α1 и гефирин, ее якорный белок, не обнаруживаются в нейронах ганглиев дорсальных корешков, несмотря на наличие рецепторов ГАМК А. [7]

История

Впервые было высказано предположение, что глицин и его рецептор играют роль в торможении клеток в 1965 году. [8] Два года спустя эксперименты показали, что глицин оказывает гиперполяризующее действие на мотонейроны спинного мозга [9] из-за увеличения проводимости хлоридов через рецептор. [10] Затем, в 1971 году, с помощью авторадиографии было обнаружено, что глицин локализуется в спинном мозге. [11] Все эти открытия привели к выводу, что глицин является основным тормозным нейромедиатором спинного мозга, который действует через его рецептор.

Расположение подразделений

(а): показаны три агониста и один антагонист глицинового рецептора. (б): фетальная форма рецептора состоит из пяти субъединиц α2, тогда как взрослая форма состоит из субъединиц α1 и β.

Чувствительные к стрихнину GlyR относятся к семейству лиганд-управляемых ионных каналов . Рецепторы этого семейства расположены в виде пяти субъединиц , окружающих центральную пору, причем каждая субъединица состоит из четырех α-спиральных трансмембранных сегментов. [12] В настоящее время известны четыре изоформы лиганд - связывающей α-субъединицы (α 1-4 ) GlyR ( GLRA1 , GLRA2 , GLRA3 , GLRA4 ) и одной β-субъединицы ( GLRB ). Взрослая форма GlyR представляет собой гетеромерный α 1 β-рецептор, который, как полагают, имеет стехиометрию (пропорцию) трех α 1 -субъединиц и двух β-субъединиц [13] или четырех α 1- субъединиц и одной β-субъединицы. [14] С другой стороны, эмбриональная форма состоит из пяти субъединиц α2. [15] α-субъединицы также способны образовывать функциональные гомопентамеры в гетерологичных системах экспрессии в ооцитах африканской шпорцевой лягушки или клеточных линиях млекопитающих , которые полезны для исследований фармакокинетики и фармакодинамики каналов . [14] β-субъединица не способна формировать функциональные каналы без α-субъединицы, но определяет синаптическую локализацию GlyR и фармакологический профиль глицинергических токов. [16]

Функция

Взрослые

У зрелых взрослых глицин является тормозным нейромедиатором, обнаруженным в спинном мозге и областях головного мозга. [15] Когда он связывается с глициновым рецептором, индуцируются конформационные изменения, и канал, созданный рецептором, открывается. [17] Когда канал открывается, ионы хлорида могут проникать в клетку, что приводит к гиперполяризации . В дополнение к этой гиперполяризации, которая снижает вероятность распространения потенциала действия, глицин также отвечает за уменьшение высвобождения как тормозных, так и возбуждающих нейротрансмиттеров при связывании со своим рецептором. [18] Это называется эффектом «шунтирования» и может быть объяснено законом Ома . Когда рецептор активируется, проводимость мембраны увеличивается, а сопротивление мембраны снижается. Согласно закону Ома, с уменьшением сопротивления уменьшается и напряжение. Снижение постсинаптического напряжения приводит к снижению высвобождения нейромедиаторов. [18]

Эмбрионы

На развивающиеся эмбрионы глицин оказывает противоположный эффект, чем на взрослых. Это возбуждающий нейромедиатор. [18] Это связано с тем, что хлорид имеет более положительный равновесный потенциал на ранних стадиях жизни из-за высокой экспрессии NKCC1 . Это перемещает в клетку один ион натрия, один ион калия и два иона хлорида, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации хлоридов. Когда глицин связывается со своим рецептором, в результате происходит отток хлоридов, а не приток, как это происходит у зрелых взрослых. Отток хлоридов приводит к тому, что мембранный потенциал становится более положительным или деполяризуется. По мере созревания клеток экспрессируется котранспортер K+-Cl- 2 ( KCC2 ), который выводит калий и хлорид из клетки, снижая внутриклеточную концентрацию хлоридов. Это позволяет рецептору переключиться на тормозной механизм, как описано выше для взрослых. [18]

Глициновые рецепторы при заболеваниях

Нарушение поверхностной экспрессии GlyR или снижение способности экспрессированных GlyR проводить ионы хлорида приводит к редкому неврологическому заболеванию — гиперэкплексии . Расстройство характеризуется усиленной реакцией на неожиданные раздражители, за которой следует временная, но полная мышечная ригидность, часто приводящая к незащищенному падению. Симптомами заболевания являются хронические травмы в результате падений. [1] Мутация GLRA1 ответственна за некоторые случаи синдрома скованности . [19]

Лиганды

Агонисты

Положительные аллостерические модуляторы

Антагонисты

Рекомендации

  1. ^ аб Линч JW (октябрь 2004 г.). «Молекулярная структура и функция хлоридного канала глицинового рецептора». Физиологические обзоры . 84 (4): 1051–95. CiteSeerX  10.1.1.326.8827 . doi : 10.1152/physrev.00042.2003. ПМИД  15383648.
  2. ^ Раджендра С., Линч Дж.В., Шофилд PR (1997). «Глициновый рецептор». Фармакология и терапия . 73 (2): 121–146. дои : 10.1016/S0163-7258(96)00163-5. ПМИД  9131721.
  3. ^ Дуань Л., Ян Дж., Slaughter MM (август 2009 г.). «Кофеин ингибирует ионотропные глициновые рецепторы». Журнал физиологии . 587 (Часть 16): 4063–75. doi : 10.1113/jphysical.2009.174797. ПМЦ 2756438 . ПМИД  19564396. 
  4. ^ Сюн, Вэй (2011). «Каннабиноидное усиление глициновых рецепторов способствует анальгезии, вызванной каннабисом». Химическая биология природы . 7 (5): 296–303. дои : 10.1038/nchembio.552. ПМЦ 3388539 . ПМИД  21460829. 
  5. ^ аб Леви С., Логан С.М., Товар КР, Крейг А.М. (январь 2004 г.). «Гефирин имеет решающее значение для кластеризации рецепторов глицина, но не для формирования функциональных ГАМКергических синапсов в нейронах гиппокампа». Журнал неврологии . 24 (1): 207–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1661-03.2004 . ПМЦ 6729579 . ПМИД  14715953. 
  6. ^ Фэн Г., Тинтруп Х., Кирш Дж., Никол MC, Кухсе Дж., Бетц Х., Санес Дж. Р. (ноябрь 1998 г.). «Двойная потребность в гефирине при кластеризации глициновых рецепторов и активности молибдофермента». Наука . 282 (5392): 1321–4. Бибкод : 1998Sci...282.1321F. дои : 10.1126/science.282.5392.1321. ПМИД  9812897.
  7. ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сен-Луи М., Карбонетто С., Уайзман П.В. и др. (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на наличие рецепторов ГАМК (А)». Журнал неврологии . 34 (24): 8300–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014 . ПМК 6608243 . ПМИД  24920633. 
  8. ^ Апризон, штат Миннесота; Верман, Р. (ноябрь 1965 г.). «Распределение глицина в спинном мозге и корешках кошки». Естественные науки . 4 (21): 2075–2083. дои : 10.1016/0024-3205(65)90325-5. ПМИД  5866625.
  9. ^ Верман, Р.; Давидофф, РА; Априсон, Миннесота (май 1967 г.). «Является ли глицин нейротрансмиттером?: Ингибирование мотонейронов с помощью ионтофореза глицина». Природа . 214 (5089): 681–683. Бибкод : 1967Natur.214..681W. дои : 10.1038/214681a0. ISSN  0028-0836. PMID  4292803. S2CID  4198837.
  10. ^ Верман, Р; Давидофф, РА; Априсон, Миннесота (январь 1968 г.). «Ингибирование глицина на нейронах спинного мозга у кошки». Журнал нейрофизиологии . 31 (1): 81–95. дои : 10.1152/jn.1968.31.1.81. ISSN  0022-3077. ПМИД  4384497.
  11. ^ Хёкфельт, Томас; Люнгдал, Оке (сентябрь 1971 г.). «Световая и электронно-микроскопическая авторадиография на срезах спинного мозга после инкубации с меченым глицином». Исследования мозга . 32 (1): 189–194. дои : 10.1016/0006-8993(71)90163-6. ПМИД  4329648.
  12. ^ Миядзава А., Фудзиеси Ю., Анвин Н. (июнь 2003 г.). «Структура и механизм открытия поры рецептора ацетилхолина». Природа . 423 (6943): 949–55. Бибкод : 2003Natur.423..949M. дои : 10.1038/nature01748. PMID  12827192. S2CID  205209809.
  13. ^ Кузе Дж., Лаубе Б., Магалей Д., Бетц Х. (декабрь 1993 г.). «Сборка ингибирующего рецептора глицина: идентификация мотивов аминокислотной последовательности, регулирующих стехиометрию субъединиц». Нейрон . 11 (6): 1049–56. дои : 10.1016/0896-6273(93)90218-G. PMID  8274276. S2CID  25411536.
  14. ^ аб Кузе Дж., Бетц Х., Кирш Дж. (июнь 1995 г.). «Ингибирующий глициновый рецептор: архитектура, синаптическая локализация и молекулярная патология постсинаптического комплекса ион-канал». Современное мнение в нейробиологии . 5 (3): 318–23. дои : 10.1016/0959-4388(95)80044-1. PMID  7580154. S2CID  42056647.
  15. ^ аб Раджендра, Сундран; Линч, Джозеф В.; Шофилд, Питер Р. (январь 1997 г.). «Глициновый рецептор». Фармакология и терапия . 73 (2): 121–146. дои : 10.1016/S0163-7258(96)00163-5. ПМИД  9131721.
  16. ^ Галаз П., Барра Р., Фигероа Х., Марикео Т. (август 2015 г.). «Достижения фармакологии вспомогательных субъединиц LGIC» (PDF) . Фармакол. Рез . 101 (101): 65–73. дои : 10.1016/j.phrs.2015.07.026. ПМИД  26255765.
  17. ^ Брайтингер, Ханс-Георг; Беккер, Корд-Майкл (2002). «Ингибирующий глициновый рецептор - простые взгляды на сложный канал». ХимБиоХим . 3 (11): 1042–1052. doi :10.1002/1439-7633(20021104)3:11<1042::AID-CBIC1042>3.0.CO;2-7. ISSN  1439-7633. PMID  12404628. S2CID  41022948.
  18. ^ abcd Сюй, Тянь-Ле; Гонг, Ненг (август 2010 г.). «Передача сигналов глицина и глициновых рецепторов в нейронах гиппокампа: разнообразие, функции и регуляция». Прогресс нейробиологии . 91 (4): 349–361. doi :10.1016/j.pneurobio.2010.04.008. PMID  20438799. S2CID  247871.
  19. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): СИНДРОМ ЖЕСТКОГО ЧЕЛОВЕКА; СПС - 184850
  20. ^ Шан К., Хэддрилл Дж.Л., Линч Дж.В. (апрель 2001 г.). «Ивермектин, нетрадиционный агонист хлоридного канала глицинового рецептора». Журнал биологической химии . 276 (16): 12556–64. дои : 10.1074/jbc.M011264200 . ПМИД  11278873.

Внешние ссылки