Рецептор может быть активирован рядом простых аминокислот, включая глицин, β-аланин и таурин , и может избирательно блокироваться высокоаффинным конкурентным антагонистом стрихнином . [2] Кофеин является конкурентным антагонистом GlyR. [3] Каннабиноиды усиливают эту функцию. [4]
Впервые было высказано предположение, что глицин и его рецептор играют роль в торможении клеток в 1965 году. [8] Два года спустя эксперименты показали, что глицин оказывает гиперполяризующее действие на мотонейроны спинного мозга [9] из-за увеличения проводимости хлоридов через рецептор. [10] Затем, в 1971 году, с помощью авторадиографии было обнаружено, что глицин локализуется в спинном мозге. [11] Все эти открытия привели к выводу, что глицин является основным тормозным нейромедиатором спинного мозга, который действует через его рецептор.
Расположение подразделений
Чувствительные к стрихнину GlyR относятся к семейству лиганд-управляемых ионных каналов . Рецепторы этого семейства расположены в виде пяти субъединиц , окружающих центральную пору, причем каждая субъединица состоит из четырех α-спиральных трансмембранных сегментов. [12] В настоящее время известны четыре изоформы лиганд - связывающей α-субъединицы (α 1-4 ) GlyR ( GLRA1 , GLRA2 , GLRA3 , GLRA4 ) и одной β-субъединицы ( GLRB ). Взрослая форма GlyR представляет собой гетеромерный α 1 β-рецептор, который, как полагают, имеет стехиометрию (пропорцию) трех α 1 -субъединиц и двух β-субъединиц [13] или четырех α 1- субъединиц и одной β-субъединицы. [14] С другой стороны, эмбриональная форма состоит из пяти субъединиц α2. [15] α-субъединицы также способны образовывать функциональные гомопентамеры в гетерологичных системах экспрессии в ооцитах африканской шпорцевой лягушки или клеточных линиях млекопитающих , которые полезны для исследований фармакокинетики и фармакодинамики каналов . [14] β-субъединица не способна формировать функциональные каналы без α-субъединицы, но определяет синаптическую локализацию GlyR и фармакологический профиль глицинергических токов. [16]
Функция
Взрослые
У зрелых взрослых глицин является тормозным нейромедиатором, обнаруженным в спинном мозге и областях головного мозга. [15] Когда он связывается с глициновым рецептором, индуцируются конформационные изменения, и канал, созданный рецептором, открывается. [17] Когда канал открывается, ионы хлорида могут проникать в клетку, что приводит к гиперполяризации . В дополнение к этой гиперполяризации, которая снижает вероятность распространения потенциала действия, глицин также отвечает за уменьшение высвобождения как тормозных, так и возбуждающих нейротрансмиттеров при связывании со своим рецептором. [18] Это называется эффектом «шунтирования» и может быть объяснено законом Ома . Когда рецептор активируется, проводимость мембраны увеличивается, а сопротивление мембраны снижается. Согласно закону Ома, с уменьшением сопротивления уменьшается и напряжение. Снижение постсинаптического напряжения приводит к снижению высвобождения нейромедиаторов. [18]
Эмбрионы
На развивающиеся эмбрионы глицин оказывает противоположный эффект, чем на взрослых. Это возбуждающий нейромедиатор. [18] Это связано с тем, что хлорид имеет более положительный равновесный потенциал на ранних стадиях жизни из-за высокой экспрессии NKCC1 . Это перемещает в клетку один ион натрия, один ион калия и два иона хлорида, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации хлоридов. Когда глицин связывается со своим рецептором, в результате происходит отток хлоридов, а не приток, как это происходит у зрелых взрослых. Отток хлоридов приводит к тому, что мембранный потенциал становится более положительным или деполяризуется. По мере созревания клеток экспрессируется котранспортер K+-Cl- 2 ( KCC2 ), который выводит калий и хлорид из клетки, снижая внутриклеточную концентрацию хлоридов. Это позволяет рецептору переключиться на тормозной механизм, как описано выше для взрослых. [18]
Глициновые рецепторы при заболеваниях
Нарушение поверхностной экспрессии GlyR или снижение способности экспрессированных GlyR проводить ионы хлорида приводит к редкому неврологическому заболеванию — гиперэкплексии . Расстройство характеризуется усиленной реакцией на неожиданные раздражители, за которой следует временная, но полная мышечная ригидность, часто приводящая к незащищенному падению. Симптомами заболевания являются хронические травмы в результате падений. [1] Мутация GLRA1 ответственна за некоторые случаи синдрома скованности . [19]
^ аб Линч JW (октябрь 2004 г.). «Молекулярная структура и функция хлоридного канала глицинового рецептора». Физиологические обзоры . 84 (4): 1051–95. CiteSeerX 10.1.1.326.8827 . doi : 10.1152/physrev.00042.2003. ПМИД 15383648.
^ аб Леви С., Логан С.М., Товар КР, Крейг А.М. (январь 2004 г.). «Гефирин имеет решающее значение для кластеризации рецепторов глицина, но не для формирования функциональных ГАМКергических синапсов в нейронах гиппокампа». Журнал неврологии . 24 (1): 207–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1661-03.2004 . ПМЦ 6729579 . ПМИД 14715953.
^ Фэн Г., Тинтруп Х., Кирш Дж., Никол MC, Кухсе Дж., Бетц Х., Санес Дж. Р. (ноябрь 1998 г.). «Двойная потребность в гефирине при кластеризации глициновых рецепторов и активности молибдофермента». Наука . 282 (5392): 1321–4. Бибкод : 1998Sci...282.1321F. дои : 10.1126/science.282.5392.1321. ПМИД 9812897.
^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сен-Луи М., Карбонетто С., Уайзман П.В. и др. (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на наличие рецепторов ГАМК (А)». Журнал неврологии . 34 (24): 8300–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014 . ПМК 6608243 . ПМИД 24920633.
^ Апризон, штат Миннесота; Верман, Р. (ноябрь 1965 г.). «Распределение глицина в спинном мозге и корешках кошки». Естественные науки . 4 (21): 2075–2083. дои : 10.1016/0024-3205(65)90325-5. ПМИД 5866625.
^ Верман, Р.; Давидофф, РА; Априсон, Миннесота (май 1967 г.). «Является ли глицин нейротрансмиттером?: Ингибирование мотонейронов с помощью ионтофореза глицина». Природа . 214 (5089): 681–683. Бибкод : 1967Natur.214..681W. дои : 10.1038/214681a0. ISSN 0028-0836. PMID 4292803. S2CID 4198837.
^ Верман, Р; Давидофф, РА; Априсон, Миннесота (январь 1968 г.). «Ингибирование глицина на нейронах спинного мозга у кошки». Журнал нейрофизиологии . 31 (1): 81–95. дои : 10.1152/jn.1968.31.1.81. ISSN 0022-3077. ПМИД 4384497.
^ Хёкфельт, Томас; Люнгдал, Оке (сентябрь 1971 г.). «Световая и электронно-микроскопическая авторадиография на срезах спинного мозга после инкубации с меченым глицином». Исследования мозга . 32 (1): 189–194. дои : 10.1016/0006-8993(71)90163-6. ПМИД 4329648.
^ Миядзава А., Фудзиеси Ю., Анвин Н. (июнь 2003 г.). «Структура и механизм открытия поры рецептора ацетилхолина». Природа . 423 (6943): 949–55. Бибкод : 2003Natur.423..949M. дои : 10.1038/nature01748. PMID 12827192. S2CID 205209809.