Последовательность генов рецепторов H 3 имеет лишь около 22% и 20% гомологии с рецепторами H 1 и H 2 соответственно.
Существует большой интерес к рецептору гистамина H 3 как к потенциальной терапевтической мишени из-за его участия в нейрональном механизме, лежащем в основе многих когнитивных расстройств, и особенно из-за его расположения в центральной нервной системе. [6] [7]
Как и все гистаминовые рецепторы, рецептор H3 является рецептором, связанным с G-белком . Рецептор H3 связан с G i G - белком , что приводит к ингибированию образования цАМФ . Кроме того, субъединицы β и γ взаимодействуют с потенциалзависимыми кальциевыми каналами N-типа , уменьшая опосредованный потенциалом действия приток кальция и, следовательно, уменьшая высвобождение нейромедиаторов. H3 - рецепторы функционируют как пресинаптические ауторецепторы на гистаминсодержащих нейронах. [8]
Разнообразная экспрессия Н3 - рецепторов в коре и подкорке указывает на его способность модулировать высвобождение большого количества нейромедиаторов.
Считается, что рецепторы H 3 играют роль в контроле насыщения. [9]
Изоформы
У человека существует по меньшей мере шесть изоформ рецептора H3 , и к настоящему времени обнаружено более 20. [10] На данный момент у крыс идентифицировано шесть подтипов рецепторов H 3 . У мышей также есть три изоформы. [11] Все эти подтипы имеют тонкие различия в своей фармакологии (и, предположительно, в распространении, основанном на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ до сих пор неясна.
В настоящее время не существует терапевтических продуктов, действующих как селективные агонисты H3 - рецепторов, хотя в качестве исследовательских инструментов используются несколько соединений, которые являются достаточно селективными агонистами. Некоторые примеры:
Ципрализант (первоначально оцениваемый как антагонист H3 , позже признанный агонистом, проявляет функциональную селективность , активируя некоторые пути, связанные с G-белком, но не другие) [12]
Проксифан (комплексная функциональная селективность; частичное агонистическое действие на ингибирование цАМФ и активность МАРК, антагонист на высвобождение гистамина и обратный агонист на высвобождение арахидоновой кислоты)
Антагонисты
К ним относятся: [13]
A-304121 (Нет формирования толерантности, молчаливый антагонист) [14]
H3-рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, вызванных гистаминергической дисфункцией H3R, поскольку он связан с центральной нервной системой и ее регуляцией других нейротрансмиттеров. [6] [16] [17] Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, Паркинсона, ОКР, СДВГ, АСС и наркотическая зависимость. [6] [17]
Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения нарушений сна . [18] Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения нейропатической боли . [19]
Из-за своей способности модулировать другие нейротрансмиттеры лиганды рецепторов H3 исследуются для лечения многочисленных неврологических состояний, включая ожирение (из-за взаимодействия гистамин/ орексинергической системы), двигательные расстройства (из-за модуляции рецептором H3 дофамина и ГАМК в базальных ганглиях ), шизофрении и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), а также проводятся исследования, чтобы определить, могут ли лиганды рецептора H 3 быть полезны в модуляции бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин). [20] [7]
Есть также данные о том, что H3-рецептор играет важную роль в синдроме Туретта . [21] Модели на мышах и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело уменьшает симптомы. [22] [23] [24] Взаимодействие между гистамином (H3-рецептор) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важным механизмом, лежащим в основе расстройства. [25]
История
1983 Рецептор H 3 фармакологически идентифицирован. [26]
1988 Обнаружено, что рецептор H 3 опосредует ингибирование высвобождения серотонина в коре головного мозга крыс. [27]
^ Руло А, Эрон А, Кошуа В, Пиллот С, Шварц Дж. К., Арран Дж. М. (сентябрь 2004 г.). «Клонирование и экспрессия мышиного гистаминового рецептора H3: свидетельства существования нескольких изоформ». Журнал нейрохимии . 90 (6): 1331–8. дои : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . PMID 15341517. S2CID 29078902.
^ Крюгер К.М., Витте Д.Г., Ирландия-Денни Л. и др. (июль 2005 г.). «Зависимая от G-белка фармакология лигандов гистаминовых рецепторов H3: доказательства гетерогенных конформаций рецепторов в активном состоянии». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 314 (1): 271–81. дои : 10.1124/jpet.104.078865. PMID 15821027. S2CID 20470970.
^ Тедфорд CE, Филлипс Дж.Г., Грегори Р., Павловски Г.П., Фаднис Л., Хан М.А. и др. (май 1999 г.). «Разработка производных транс-2-[1H-имидазол-4-ил] циклопропана как новых высокоаффинных лигандов гистаминовых H3-рецепторов» (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 289 (2): 1160–8. ПМИД 10215700.
^ Пан Дж.Б., Яо Б.Б., Миллер Т.Р., Крегер П.Е., Беннани Ю.Л., Коматер В.А. и др. (август 2006 г.). «Доказательства толерантности после повторного введения крысам ципроксифана, но не A-304121». Естественные науки . 79 (14): 1366–1379. doi :10.1016/j.lfs.2006.04.002. ПМИД 16730751.
^ Эсбеншаде Т.А., Фокс ГБ, Крюгер К.М. и др. (сентябрь 2004 г.). «Фармакологические и поведенческие свойства A-349821, селективного и мощного антагониста гистаминовых H3-рецепторов человека». Биохим. Фармакол . 68 (5): 933–45. дои :10.1016/j.bcp.2004.05.048. ПМИД 15294456.
^ Болам, Дж. Пол и Томмас Дж. Эллендер. «Гистамин и полосатое тело». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 74–84.
^ Аб Садек, Бассем, Али Саад, Адель Садек, Фахрея Джалал и Хольгер Старк. «Гистаминовый H3-рецептор как потенциальная мишень когнитивных симптомов при нервно-психических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга 312 (октябрь 2016 г.): 415–430.
^ Пассани М.Б., Лин Дж.С., Хэнкок А., Кроше С., Бландина П. (декабрь 2004 г.). «Гистаминовые рецепторы H3 как новая терапевтическая мишень при когнитивных расстройствах и расстройствах сна». Тенденции в фармакологических науках . 25 (12): 618–25. дои : 10.1016/j.tips.2004.10.003. ПМИД 15530639.
^ Медхерст С.Дж., Коллинз С.Д., Биллинтон А., Бингхэм С., Далзиел Р.Г., Брасс А. и др. (август 2008 г.). «Новые антагонисты гистаминовых рецепторов H3 GSK189254 и GSK334429 эффективны на крысиных моделях нейропатической боли, вызванной хирургическим путем и вирусами». Боль . 138 (1): 61–9. дои : 10.1016/j.pain.2007.11.006. PMID 18164820. S2CID 43724064.
^ Леурс Р., Баккер Р.А., Тиммерман Х., де Эш И.Дж. (февраль 2005 г.). «Гистаминовый рецептор H3: от клонирования гена до препаратов рецептора H3». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (2): 107–20. дои : 10.1038/nrd1631 . PMID 15665857. S2CID 32781560.
^ Кокс, Джоанна Х., Стефано Сери и Андреа Э. Каванна. «Гистаминергическая модуляция при синдроме Туретта». Экспертное заключение по орфанным лекарствам 4, вып. 2 (1 февраля 2016 г.): 205–213.
^ Болам, Дж. Пол и Томмас Дж. Эллендер. «Гистамин и полосатое тело». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 74–84.
^ Рапанелли, Максимилиано, Лусиана Фрик, Харухико Бито и Кристофер Питтенджер. «Гистаминовая модуляция цепей базальных ганглиев при развитии патологического ухода». Труды Национальной академии наук (5 июня 2017 г.): 6599–6604.
^ Рапанелли, Максимилиано и Кристофер Питтенджер. «Гистамин и гистаминовые рецепторы при синдроме Туретта и других нейропсихиатрических состояниях». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 85–90.
^ Балдан, Лиссандра Кастеллан, Кайл А. Уильямс, Жан-Доминик Галлезо, Владимир Погорелов, Максимилиано Рапанелли, Майкл Кроули, Джордж М. Андерсон и др. «Дефицит гистидиндекарбоксилазы вызывает синдром Туретта: параллельные данные у людей и мышей». Нейрон 81, нет. 1 (8 января 2014 г.): 77–90.
^ Арранг Дж.М., Гарбарг М., Шварц Дж.К. (апрель 1983 г.). «Аутоингибирование высвобождения гистамина в мозге, опосредованное новым классом (H3) рецепторов гистамина». Природа . 302 (5911): 832–7. Бибкод : 1983Natur.302..832A. дои : 10.1038/302832a0. PMID 6188956. S2CID 4302564.
^ Шликер Э., Бетц Р., Гётерт М. (май 1988 г.). «Ингибирование высвобождения серотонина в коре головного мозга крысы, опосредованное рецептором гистамина H3». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 337 (5): 588–90. дои : 10.1007/BF00182737. PMID 3412497. S2CID 24168192.
^ Хатта Э., Ясуда К., Леви Р. (ноябрь 1997 г.). «Активация гистаминовых H3-рецепторов ингибирует опосредованное переносчиком высвобождение норадреналина на человеческой модели длительной ишемии миокарда» (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 283 (2): 494–500. ПМИД 9353362.
^ Ловенберг Т.В., Роланд Б.Л., Уилсон С.Дж., Цзян X, Пяти Дж., Хувар А. и др. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого гистаминового рецептора H3». Молекулярная фармакология . 55 (6): 1101–7. дои :10.1124/моль.55.6.1101. PMID 10347254. S2CID 25542667.
^ Леви Р., Смит, Северная Каролина (март 2000 г.). «Гистаминовые H(3)-рецепторы: новый рубеж в ишемии миокарда» (аннотация) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 292 (3): 825–30. ПМИД 10688593.
^ Тойота Х, Дугович С, Кёль М, Лапоски А.Д., Вебер С, Нго К и др. (август 2002 г.). «Поведенческая характеристика мышей, у которых отсутствуют рецепторы гистамина H (3)». Молекулярная фармакология . 62 (2): 389–97. дои :10.1124/моль.62.2.389. PMID 12130692. S2CID 25583387.
дальнейшее чтение
Хилл С.Дж., Ганеллин С.Р., Тиммерман Х., Шварц Дж.К., Шенкли Н.П., Янг Дж.М. и др. (сентябрь 1997 г.). «Международный союз фармакологии. XIII. Классификация гистаминовых рецепторов». Фармакологические обзоры . 49 (3): 253–78. ПМИД 9311023.
Малиновска Б., Годлевски Г., Шликер Э. (июнь 1998 г.). «Гистаминовые рецепторы H3 - общая характеристика и их функция в сердечно-сосудистой системе». Журнал физиологии и фармакологии . 49 (2): 191–211. ПМИД 9670104.
Леурс Р., Хоффманн М., Виланд К., Тиммерман Х. (январь 2000 г.). «Наконец-то клонирован ген рецептора H3». Тенденции в фармакологических науках . 21 (1): 11–2. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01411-X. ПМИД 10637648.
Леурс Р., Баккер Р.А., Тиммерман Х., де Эш И.Дж. (февраль 2005 г.). «Гистаминовый рецептор H3: от клонирования гена до препаратов рецептора H3». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (2): 107–20. дои : 10.1038/nrd1631 . PMID 15665857. S2CID 32781560.
Эсбеншейд Т.А., Фокс ГБ, Коварт, доктор медицинских наук (апрель 2006 г.). «Антагонисты гистаминовых рецепторов H3: доклинические перспективы лечения ожирения и когнитивных расстройств». Молекулярные вмешательства . 6 (2): 77–88, 59. дои : 10.1124/ми.6.2.5. ПМИД 16565470.
Ловенберг Т.В., Роланд Б.Л., Уилсон С.Дж., Цзян Х., Пяти Дж., Хувар А. и др. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого гистаминового рецептора H3». Молекулярная фармакология . 55 (6): 1101–7. дои :10.1124/моль.55.6.1101. PMID 10347254. S2CID 25542667.
Накамура Т., Итадани Х., Хидака Ю., Ота М., Танака К. (декабрь 2000 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового человеческого гистаминового рецептора HH4R». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 279 (2): 615–20. дои : 10.1006/bbrc.2000.4008. ПМИД 11118334.
Коже Ф., Генен С.П., Одино В., Ренуар-Три А., Боверже П., Масия С. и др. (апрель 2001 г.). «Геномная организация и характеристика вариантов сплайсинга человеческого гистаминового рецептора H3». Биохимический журнал . 355 (Часть 2): 279–88. дои : 10.1042/0264-6021: 3550279. ПМЦ 1221737 . ПМИД 11284713.
Сильвер РБ, Пунваси К.С., Сейеди Н., Уилсон С.Дж., Ловенберг Т.В., Леви Р. (январь 2002 г.). «Снижение внутриклеточного кальция опосредует индуцированное гистаминовыми H3-рецепторами ослабление экзоцитоза норадреналина из окончаний симпатических нервов сердца». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (1): 501–6. Бибкод : 2002PNAS...99..501S. дои : 10.1073/pnas.012506099 . ПМК 117589 . ПМИД 11752397.
Видеманн П., Бениш Х., Эртерс Ф., Брюсс М. (апрель 2002 г.). «Структура гена рецептора гистамина H3 человека (HRH3) и идентификация естественных вариаций». Журнал нейронной передачи . 109 (4): 443–53. дои : 10.1007/s007020200036. PMID 11956964. S2CID 32434148.
Веллендорф П., Гудман М.В., Бурштейн Э.С., Нэш Н.Р., Бранн М.Р., Вайнер Д.М. (июнь 2002 г.). «Молекулярное клонирование и фармакология функционально различных изоформ человеческого гистаминового рецептора H (3)». Нейрофармакология . 42 (7): 929–40. дои : 10.1016/S0028-3908(02)00041-2. PMID 12069903. S2CID 54326678.
Лозева В., Туомисто Л., Тарханен Дж., Баттерворт Р.Ф. (октябрь 2003 г.). «Повышение концентрации гистамина и его метаболита, телеметилгистамина и снижение активности рецепторов гистамина H3 в аутопсированной ткани головного мозга пациентов с циррозом печени, умерших в печеночной коме». Журнал гепатологии . 39 (4): 522–7. дои : 10.1016/S0168-8278(03)00353-2. ПМИД 12971961.
Липперт У., Артук М., Грюцкау А., Бабина М., Гуль С., Хаазе И. и др. (июль 2004 г.). «Тучные клетки кожи человека экспрессируют рецепторы H2 и H4, но не H3». Журнал исследовательской дерматологии . 123 (1): 116–23. дои : 10.1111/j.0022-202X.2004.22721.x . ПМИД 15191551.
Внешние ссылки
«Гистаминовые рецепторы: H3». База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 25 декабря 2013 г. Проверено 20 июля 2006 г.