Селективность связывания

В биохимии предпочтение лигандов связываться с одним рецептором по сравнению с другим

В химии селективность связывания определяется по отношению к связыванию лигандов с субстратом, образуя комплекс . Селективность связывания описывает , как лиганд может связываться более предпочтительно с одним рецептором , чем с другим. Коэффициент селективности — это константа равновесия для реакции вытеснения одним лигандом другого лиганда в комплексе с субстратом. Селективность связывания имеет большое значение в биохимии ^[1] и в процессах химического разделения .

Коэффициент селективности

Концепция селективности используется для количественной оценки степени, в которой одно химическое вещество, A, связывает каждое из двух других химических веществ, B и C. Простейший случай — когда образованные комплексы имеют стехиометрию 1:1 . Тогда два взаимодействия могут быть охарактеризованы константами равновесия K _AB и K _AC . ^{[примечание 1]} где [X] представляет собой концентрацию вещества X (A, B, C, …). $${\displaystyle {\begin{aligned}{\ce {A + B <=> AB}};&\quad K_{\rm {AB}}={\frac {[{\ce {AB}}]}{{\ce {[A][B]}}}}\\{\ce {A + C <=> AC}};&\quad K_{\rm {AC}}={\frac {{\ce {[AC]}}}{{\ce {[A][C]}}}}\end{aligned}}}$$

Коэффициент селективности определяется как отношение двух констант равновесия. Этот коэффициент селективности фактически является константой равновесия для реакции замещения $${\displaystyle K_{\rm {B,C}}={\frac {K_{\rm {AC}}}{K_{\rm {AB}}}}}$$

$${\displaystyle {\ce {AB + C <=> AC + B}};\quad K_{\rm {B,C}}={\frac {{\ce {[AC][B]}}}{{\ce {[AB][C]}}}}={\frac {K_{\rm {AC}}{\ce {[A][B][C]}}}{K_{\rm {AB}}{\ce {[A][B][C]}}}}={\frac {K_{\rm {AC}}}{K_{\rm {AB}}}}}$$

Легко показать, что то же самое определение применимо к комплексам с другой стехиометрией, A _p B _q и A _p C _q . Чем больше коэффициент селективности, тем больше лиганд C вытеснит лиганд B из комплекса, образованного с субстратом A. Альтернативная интерпретация заключается в том, что чем больше коэффициент селективности, тем ниже концентрация C, необходимая для вытеснения B из AB. Коэффициенты селективности определяются экспериментально путем измерения двух констант равновесия, K _AB и K _AC .

Приложения

Биохимия

В биохимии субстрат известен как рецептор. Рецептор — это молекула белка , встроенная либо в плазматическую мембрану , либо в цитоплазму клетки, с которой могут связываться один или несколько определенных видов сигнальных молекул. Лигандом может быть пептид или другая небольшая молекула, такая как нейротрансмиттер , гормон , фармацевтический препарат или токсин. Специфичность рецептора определяется его пространственной геометрией и тем, как он связывается с лигандом посредством нековалентных взаимодействий , таких как водородные связи или силы Ван-дер-Ваальса . ^[2]

Если рецептор может быть изолирован, можно разработать синтетический препарат, который будет либо стимулировать рецептор, агонист , либо блокировать его, антагонист . Лекарство от язвы желудка циметидин было разработано как антагонист H2 путем химической _{инженерии} молекулы для максимальной специфичности к изолированной ткани, содержащей рецептор. Дальнейшее использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов, таких как ранитидин .

«Селективность» в отношении препарата относительна. Например, в более высокой дозе конкретная молекула препарата может также связываться с другими рецепторами, чем те, которые называются «селективными».

Хелатная терапия

Хелатная терапия — это форма медицинского лечения, при котором хелатирующий лиганд ^{[примечание 2]} используется для селективного удаления металла из организма. Когда металл существует в виде двухвалентного иона, например, свинца , Pb ²⁺ или ртути , селективность Hg ^{2+ по отношению к} кальцию , Ca ²⁺ и магнию , Mg ²⁺ , имеет важное значение для того, чтобы лечение не удаляло необходимые металлы. ^[3]

Селективность определяется различными факторами. В случае перегрузки железом , которая может возникнуть у людей с β- талессемией , которым делали переливание крови , целевой ион металла находится в степени окисления +3 и, таким образом, образует более прочные комплексы, чем двухвалентные ионы. Он также образует более прочные комплексы с лигандами-донорами кислорода, чем с лигандами-донорами азота. дефероксамин , встречающийся в природе сидерофор, вырабатываемый актинобактером Streptomyces pilosus и первоначально использовавшийся в качестве агента хелатной терапии. Были разработаны синтетические сидерофоры, такие как деферипрон и деферазирокс , с использованием известной структуры дефероксамина в качестве отправной точки. ^{[4] [5]} Хелатирование происходит с двумя атомами кислорода.

Болезнь Вильсона вызвана дефектом метаболизма меди , что приводит к накоплению металлической меди в различных органах тела. Целевой ион в этом случае двухвалентный, Cu2 ⁺ . Этот ион классифицируется как пограничный в схеме Арланда, Чатта и Дэвиса. ^[6] Это означает, что он образует примерно одинаково прочные комплексы с лигандами, донорными атомами которых являются N, O или F, как и с лигандами, донорными атомами которых являются P, S или Cl. Пеницилламин , который содержит донорные атомы азота и серы, используется, поскольку этот тип лиганда сильнее связывается с ионами меди, чем с ионами кальция и магния.

Лечение отравления тяжелыми металлами, такими как свинец и ртуть, более проблематично, поскольку используемые лиганды не обладают высокой специфичностью по отношению к кальцию. Например, ЭДТА может вводиться в виде кальциевой соли для снижения удаления кальция из костей вместе с тяжелым металлом. Факторы, определяющие селективность свинца по отношению к цинку, кадмию и кальцию, были рассмотрены, ^[7]

Хроматография

В колоночной хроматографии смесь веществ растворяется в подвижной фазе и пропускается через неподвижную фазу в колонке. Фактор селективности определяется как отношение коэффициентов распределения , которые описывают равновесное распределение аналита между неподвижной фазой и подвижной фазой. Фактор селективности равен коэффициенту селективности с добавленным предположением, что активность неподвижной фазы, субстрата в данном случае, равна 1, стандартное предположение для чистой фазы. ^[8] Разрешение хроматографической колонки, R _S, связано с фактором селективности следующим образом:

${\displaystyle R_{S}={\frac {\sqrt {N}}{4}}\left({\frac {\alpha -1}{\alpha }}\right)\left({\frac {k_{B}}{1+k_{B}}}\right)}$

где α — фактор селективности, N — число теоретических тарелок, k _A и k _B — факторы удерживания двух аналитов. Факторы удерживания пропорциональны коэффициентам распределения. На практике можно разделить вещества с фактором селективности, очень близким к 1. Это особенно актуально в газожидкостной хроматографии , где возможны колонки длиной до 60 м, что обеспечивает очень большое число теоретических тарелок.

В ионообменной хроматографии коэффициент селективности определяется несколько иначе ^[9]

Экстракция растворителем

Экстракция растворителем ^[10] используется для извлечения отдельных лантаноидов из смесей, встречающихся в природе в рудах, таких как монацит . В одном процессе ионы металла в водном растворе заставляют образовывать комплексы с трибутилфосфатом (ТБФ), которые извлекаются в органический растворитель, такой как керосин . Полное разделение осуществляется с помощью метода противоточного обмена . Несколько ячеек расположены в виде каскада . После уравновешивания водный компонент каждой ячейки переносится в предыдущую ячейку, а органический компонент переносится в следующую ячейку, которая изначально содержит только воду. Таким образом, ион металла с наиболее стабильным комплексом проходит вниз по каскаду в органической фазе, а металл с наименее стабильным комплексом проходит вверх по каскаду в водной фазе. ^[11]

Если растворимость в органической фазе не является проблемой, коэффициент селективности равен отношению констант устойчивости комплексов ТБФ двух ионов металлов. Для лантаноидов, которые являются соседними в периодической таблице, это отношение не намного больше 1, поэтому в каскаде требуется много ячеек.

Химические датчики

Типы хемосенсоров. (1.) Индикатор-спейсер-рецептор (ISR) (2.) Анализ смещенного индикатора (IDA)

Коэффициент потенциометрической селективности определяет способность ион-селективного электрода отличать один конкретный ион от других. Коэффициент селективности, K _B,C, оценивается с помощью отклика ЭДС ион-селективного электрода в смешанных растворах первичного иона, B, и мешающего иона, C (метод фиксированной интерференции) или, что менее желательно, в отдельных растворах B и C (метод раздельного раствора). ^[12] Например, калий -селективный мембранный электрод использует встречающийся в природе макроциклический антибиотик валиномицин . В этом случае полость в макроциклическом кольце имеет как раз нужный размер для инкапсуляции иона калия, но слишком велика для прочного связывания иона натрия, наиболее вероятного источника помех.

Химические сенсоры [ ^{13] [14]} разрабатываются для специфических целевых молекул и ионов, в которых мишень (гость) образует комплекс с сенсором (хозяином). Сенсор разработан так, чтобы идеально соответствовать размеру и форме мишени, чтобы обеспечить максимальную селективность связывания. С сенсором связан индикатор, который претерпевает изменение, когда мишень образует комплекс с сенсором. Изменение индикатора обычно представляет собой изменение цвета (с серого на желтый на иллюстрации), наблюдаемое в поглощении или, с большей чувствительностью, люминесценции . Индикатор может быть прикреплен к сенсору через спейсер в компоновке ISR или может быть смещен от сенсора в компоновке IDA.

Смотрите также

• Связывание
• Сродство
• Функциональная селективность

Примечания

1. Константы, используемые здесь, являются константами ассоциации . Константы диссоциации используются в некоторых контекстах. Константа диссоциации является обратной величиной константы ассоциации.
2. Термин «лиганд» здесь относится к связыванию с металлом. В определении коэффициента селективности этот «лиганд» на самом деле является субстратом, а лиганд в этом определении — ионом металла.

Ссылки

1. Клотц, ИМ (1997). Лиганд-рецепторная энергетика: руководство для растерянных . Wiley. ISBN 978-0-471-17626-8.
2. Форман, JC; Йохансен Т., ред. (2003). Учебник рецепторной фармакологии (2-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-0-8493-1029-4.
3. Уокер, М.; Шах, ХХ (1997). Все, что вы должны знать о хелаторной терапии (4-е изд.). Нью-Канаан, Коннектикут: Keats Pub. ISBN 978-0-87983-730-3.
4. Железоселективные хелаторы с терапевтическим потенциалом в Hider, Robert C.; Kong, Xiaole (2013). "Глава 8. Железо: Эффект перегрузки и дефицита". В Astrid Sigel, Helmut Sigel и Roland KO Sigel (ред.). Взаимосвязи между ионами основных металлов и болезнями человека . Ионы металлов в науках о жизни. Том 13. Дордрехт: Springer. стр. 229–294. doi :10.1007/978-94-007-7500-8_8. ISBN 9789400774995. PMID  24470094.
5. Миллер, Марвин Дж. (1989). «Синтезы и терапевтический потенциал сидерофоров и аналогов на основе гидроксамовой кислоты». Chemical Reviews . 89 (7): 1563–1579. doi :10.1021/cr00097a011.
6. Ahrland, S.; Chatt, J.; Davies, NR (1958). «Относительное сродство атомов лигандов к молекулам-акцепторам и ионам». Quart. Rev. 12 ( 3): 265–276. doi :10.1039/QR9581200265.
7. Фаркас, Этелька; Буглио, Петер (2017). «Глава 8. Комплексы аминокислот, пептидов и других родственных лигандов биологического интереса свинца (II)». В Astrid, S.; Helmut, S.; Sigel, RKO (ред.). Свинец: его влияние на окружающую среду и здоровье . Ионы металлов в науках о жизни. Том 17. Берлин, Бостон: de Gruyter. стр. 201–240. doi :10.1515/9783110434330-008. ISBN 9783110434330. PMID  28731301.
8. Скуг, ДА; Уэст, ДМ; Холлер, ДжФ; Крауч, С.Р. (2004). Основы аналитической химии (8-е изд.). Thomson Brooks/Cole. ISBN 978-0-03-035523-3.Раздел 30Е
9. IUPAC , Compendium of Chemical Terminology , 2nd ed. (The "Gold Book") (1997). Онлайн-исправленная версия: (2006–) "selectivity factor, kA/B in ion exchangechromation". doi :10.1351/goldbook.S05566.html
10. Райс, Н. М.; Ирвинг, Х. М. Н. Х.; Леонард, МА (1993). «Номенклатура для распределения жидкость-жидкость (экстракция растворителем)». Pure Appl. Chem . 65 (11). IUPAC: 2373–2396. doi : 10.1351/pac199365112373 . S2CID  98514016.
11. Ридберг, Дж.; Мусикас, К.; Чоппин, Г. Р., ред. (2004). Принципы и практика экстракции растворителем ( 2-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN 978-0-8247-5063-3.
12. Бак, RP; Линдер, E. (1994). «Рекомендации по номенклатуре ионселективных электродов». Pure Appl. Chem . 66 (12). IUPAC: 2527–2536. doi : 10.1351/Pac199466122527 . S2CID  97126225.
13. Флоринел-Габриэль Бэника, Химические сенсоры и биосенсоры: основы и применение, John Wiley and Sons, Чичестер, 2012, печатный ISBN 978-0-470-71066-1 
14. Cattrall, RW (1997). Химические сенсоры . Oxford University Press. ISBN 978-0-19-850090-2.