stringtranslate.com

Костный морфогенетический белок

Костные морфогенетические белки ( BMP ) представляют собой группу факторов роста , также известных как цитокины и метабологены . [1] Профессор Маршалл Урист и профессор Хари Редди открыли их способность вызывать образование костей и хрящей . В настоящее время BMP считаются группой основных морфогенетических сигналов, регулирующих архитектуру тканей по всему телу. [2] [3] Важное функционирование сигналов BMP в физиологии подчеркивается множеством ролей для нерегулируемой сигнализации BMP в патологических процессах. Раковые заболевания часто включают в себя неправильную регуляцию системы сигнализации BMP. Отсутствие сигнализации BMP является, например, важным фактором прогрессирования рака толстой кишки, [4] и наоборот, чрезмерная активация сигнализации BMP после эзофагита, вызванного рефлюксом, провоцирует пищевод Барретта и, таким образом, играет важную роль в развитии аденокарциномы пищевода . [5]

Рекомбинантные человеческие BMP (rhBMP) используются в ортопедических целях, таких как сращение позвонков , несращение переломов и хирургия полости рта. rhBMP-2 и rhBMP-7 одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для некоторых видов применения. rhBMP-2 вызывает более выраженный разрастание костной ткани, чем любые другие BMP, и широко используется не по назначению .

Медицинское применение

BMP для клинического использования производятся с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рекомбинантные человеческие BMP; rhBMP). Рекомбинантные BMP-2 и BMP-7 в настоящее время одобрены для использования человеком. [6]

rhBMP используются в хирургии полости рта. [7] [8] [9] BMP-7 также недавно нашел применение в лечении хронической болезни почек (ХБП). Было показано, что BMP-7 на моделях мышей обращает вспять потерю клубочков из-за склероза .

Исследование 2022 года, проведенное исследователями из клиники Майо , Маастрихтского университета и биотехнологической компании Ethris GmBH, которая специализируется на РНК-терапии, показало, что химически модифицированная мРНК, кодирующая BMP-2, способствовала дозозависимому заживлению остеотомий бедренной кости у самцов крыс. Молекулы мРНК были объединены в невирусные липидные частицы , загружены в губки и хирургически имплантированы в дефекты костей. Они оставались локализованными вокруг места нанесения. По сравнению с получением rhBMP-2 напрямую, костные ткани, регенерированные после лечения мРНК, показали превосходную прочность и меньшее образование массивной мозоли. [10]

Использование не по назначению

Хотя rhBMP-2 и rhBMP-7 используются при лечении различных заболеваний костей, включая спондилодез и несращения , риски этого лечения не по назначению не изучены. [11] Хотя rhBMP одобрены для определенных применений (спондилодез поясничного отдела позвоночника с передним доступом и несращение большеберцовой кости), до 85% всего использования BMP не по назначению . [11] rhBMP-2 широко используется в других методах спондилодеза поясничного отдела позвоночника (например, с использованием заднего доступа, переднего или заднего шейного спондилодеза [11] ).

Альтернатива аутотрансплантации при несращениях длинных трубчатых костей

В 2001 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило rhBMP-7 (он же OP-1 ; Stryker Biotech ) для гуманитарного освобождения от использования устройства в качестве альтернативы аутотрансплантату при несращениях длинных костей. [11] В 2004 году освобождение от использования гуманитарного устройства было расширено в качестве альтернативы аутотрансплантату для заднебокового спондилодеза. [11] В 2002 году rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) был одобрен для переднего поясничного межтелового спондилодеза (ALIF) с помощью поясничного спондилодеза. [11] В 2008 году он был одобрен для восстановления заднебокового поясничного псевдоартроза , открытых переломов диафиза большеберцовой кости с фиксацией интрамедуллярным гвоздем . [11] В этих продуктах BMP доставляются к месту перелома путем включения в костный имплантат и высвобождаются постепенно, чтобы обеспечить формирование кости, поскольку стимуляция роста BMP должна быть локализована и поддерживаться в течение нескольких недель. BMP вымываются через очищенную коллагеновую матрицу, которая имплантируется в место перелома. [6] rhBMP-2 помогает наращивать кость лучше, чем любой другой rhBMP, поэтому он гораздо более широко используется в клинической практике. [6] Существует «мало споров или разногласий» относительно эффективности rhBMP-2 для наращивания кости для достижения сращения позвоночника, [6] и Medtronic получает 700 миллионов долларов годовых продаж от своего продукта. [12]

Противопоказания

передняя шейная дискэктомия и спондилодез

Костный морфогенетический белок (rhBMP) не следует использовать в плановом порядке при любом типе переднего спондилодеза шейного отдела позвоночника, например, при передней шейной дискэктомии и спондилодезе . [13] Имеются сообщения о том, что эта терапия вызывает отек мягких тканей , что, в свою очередь, может вызвать опасные для жизни осложнения из-за затрудненного глотания и давления на дыхательные пути . [13]

Функция

BMP взаимодействуют со специфическими рецепторами на поверхности клеток, называемыми рецепторами костных морфогенетических белков (BMPR).

Передача сигнала через BMPR приводит к мобилизации членов семейства белков SMAD . Сигнальные пути, включающие BMP, BMPR и SMAD, важны для развития сердца, центральной нервной системы и хрящей, а также для постнатального развития костей.

Они играют важную роль в эмбриональном развитии, в формировании эмбрионального рисунка и формировании раннего скелета. Таким образом, нарушение сигнализации BMP может повлиять на план тела развивающегося эмбриона. Например, BMP4 и его ингибиторы ноггин и хордин помогают регулировать полярность эмбриона (т. е. формирование рисунка от спины к фронту). В частности, BMP-4 и его ингибиторы играют важную роль в нейруляции и развитии нервной пластинки . BMP-4 подает сигнал клеткам эктодермы развиваться в клетки кожи, но секреция ингибиторов нижележащей мезодермой блокирует действие BMP-4, позволяя эктодерме продолжать свой нормальный ход развития нервных клеток. Кроме того, секреция BMP пластинкой крыши в развивающемся спинном мозге помогает специфицировать дорсальные сенсорные интернейроны. [14]

Как член суперсемейства трансформирующего фактора роста бета, сигнализация BMP регулирует различные эмбриональные паттерны во время фетального и эмбрионального развития. Например, сигнализация BMP контролирует раннее формирование мюллеровых протоков (MD), которые представляют собой трубчатую структуру на ранней стадии эмбрионального развития и в конечном итоге становятся женскими половыми путями. Химическое ингибирование сигналов BMP в курином эмбрионе вызвало нарушение инвагинации MD и заблокировало эпителиальное утолщение области формирования MD, что указывает на то, что сигналы BMP играют роль в раннем развитии MD. [15] Более того, сигнализация BMP участвует в формировании передней и задней кишки, [16] паттернировании кишечных ворсинок и эндокардиальной дифференцировке. Ворсинки способствуют повышению эффективной абсорбции питательных веществ за счет расширения площади поверхности в тонком кишечнике. Приобретение или потеря функции сигнализации BMP изменили паттернирование кластеров и появление ворсинок в мышиной кишечной модели. [17] Сигнал BMP, полученный из миокарда, также участвует в эндокардиальной дифференцировке во время развития сердца. Ингибированный сигнал BMP в эмбриональной модели данио рерио вызвал сильное снижение эндокардиальной дифференцировки, но оказал лишь незначительное влияние на развитие миокарда . [18] Кроме того, перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp необходимы для радиального паттернирования во время развития улитки у мышей посредством антагонистической манеры. [19]

Мутации в BMP и их ингибиторах связаны с рядом заболеваний человека, которые поражают скелет.

Некоторые BMP также называются «морфогенетическими белками хрящевого происхождения» (CDMP), в то время как другие называются « факторами дифференциации роста » (GDF). [20]

BMP также участвуют в адипогенезе и функциональной регуляции жировой ткани. [21] BMP4 способствует белому адипогенезу, тогда как BMP7 активирует функциональность бурого жира; ингибиторы BMP также участвуют в этой регуляции [21]

Типы

Первоначально было обнаружено семь таких белков. Из них шесть (от BMP2 до BMP7) относятся к суперсемейству белков трансформирующего фактора роста бета . BMP1 — это металлопротеаза . С тех пор было обнаружено еще тринадцать BMP, все из которых относятся к семейству TGF-бета, в результате чего общее число достигло двадцати. [6] Текущая номенклатура признает только 13, поскольку многие другие вместо этого включаются в наименование фактора дифференциации роста.

Последовательные связи между костными морфогенетическими белками млекопитающих (мышь/человек). Изменено по Ducy & Karsenty 2000 [24]

История

Со времен Гиппократа было известно, что кость имеет значительный потенциал для регенерации и восстановления. Николас Сенн, хирург из Медицинского колледжа Раша в Чикаго, описал полезность антисептических декальцинированных костных имплантатов при лечении остеомиелита и некоторых деформаций костей. [25] Пьер Лакруа предположил, что может существовать гипотетическое вещество, остеогенин, которое может инициировать рост костей. [26]

Биологическая основа морфогенеза костей была показана Маршаллом Р. Уристом . Урист сделал ключевое открытие, что деминерализованные, лиофилизированные сегменты кости индуцируют образование новой кости при имплантации в мышечные мешочки у кроликов. Это открытие было опубликовано в 1965 году Уристом в журнале Science . [27] Урист предложил название «Костный морфогенетический белок» в научной литературе в журнале Journal of Dental Research в 1971 году. [28]

Индукция кости представляет собой последовательный многоступенчатый каскад. Ключевыми этапами этого каскада являются хемотаксис , митоз и дифференциация . Ранние исследования Хари Редди раскрыли последовательность событий, вовлеченных в морфогенез кости, индуцированный костным матриксом. [29] На основании вышеизложенной работы казалось вероятным, что морфогены присутствуют в костном матриксе. Используя батарею биопроб для формирования кости, было проведено систематическое исследование для выделения и очистки предполагаемых костных морфогенетических белков.

Главным препятствием для очистки была нерастворимость деминерализованного костного матрикса. Чтобы преодолеть это препятствие, Хари Редди и Кубер Сампат использовали диссоциативные экстрагенты, такие как 4M гуанидин HCL , 8M мочевина или 1% SDS . [30] Растворимый экстракт сам по себе или нерастворимые остатки сами по себе неспособны к индукции новой кости. Эта работа предполагает, что оптимальная остеогенная активность требует синергии между растворимым экстрактом и нерастворимым коллагеновым субстратом. Это не только представляет собой значительный прогресс в направлении окончательной очистки костных морфогенетических белков лабораторией Редди, [31] [32], но в конечном итоге также позволило клонировать BMP Джону Возни и его коллегам из Института генетики. [33]

Общество

Расходы

При стоимости от 6000 до 10 000 долларов США за типичное лечение КМБ может оказаться дорогостоящим по сравнению с другими методами, такими как костная пластика . [ необходима ссылка ] Однако эта стоимость часто намного меньше затрат, необходимых при ортопедической ревизии в ходе нескольких операций.

Хотя мало кто обсуждает, что rhBMPs клинически успешны, [6] существуют разногласия по поводу их использования. Обычно ортопедическим хирургам платят за их вклад в разработку нового продукта, [34] [35] но некоторые хирурги, ответственные за оригинальные исследования эффективности rhBMP-2, поддерживаемые Medtronic, обвинялись в предвзятости и конфликте интересов. [36] Например, один хирург, ведущий автор четырех из этих исследовательских работ, не раскрыл никаких финансовых связей, работая с компанией в трех работах; [37] Medtronic заплатила ему более 4 миллионов долларов. [37] В другом исследовании ведущий автор не раскрыл никаких финансовых связей с Medtronic; компания заплатила ему не менее 11 миллионов долларов. [37] В серии из 12 публикаций медианные финансовые связи авторов с Medtronic составляли 12–16 миллионов долларов. [38] В тех исследованиях, в которых участвовало более 20 и 100 пациентов, один или несколько авторов имели финансовые связи в размере 1 миллиона долларов и 10 миллионов долларов соответственно. [38] Ранние клинические испытания с использованием rhBMP-2 занижали количество побочных эффектов, связанных с лечением. В 13 оригинальных спонсируемых промышленностью публикациях, связанных с безопасностью, было нулевое количество побочных эффектов у 780 пациентов. [38] С тех пор было выявлено, что потенциальные осложнения могут возникнуть в результате использования, включая смещение имплантата, оседание, инфекцию , урогенитальные события и ретроградную эякуляцию . [37] [38]

Согласно исследованию, проведенному кафедрой семейной медицины в Университете здравоохранения и науки штата Орегон, использование BMP быстро возросло с 5,5% случаев сращения в 2003 году до 28,1% случаев сращения в 2008 году. Использование BMP было выше среди пациентов с предыдущими операциями и среди тех, у кого были сложные процедуры сращения (комбинированный передний и задний подход или более 2 уровней дисков). Основные медицинские осложнения, осложнения ран и 30-дневные показатели повторной госпитализации были почти идентичны с BMP или без него. Показатели повторных операций также были очень похожи, даже после стратификации по предыдущей операции или хирургической сложности, а также после корректировки на демографические и клинические характеристики. В среднем скорректированные больничные расходы на операции с использованием BMP были примерно на 15 000 долларов больше, чем больничные расходы на сращения без BMP, хотя возмещение в рамках системы Medicare Diagnosis-Related Group в среднем составляло всего около 850 долларов больше. Значительно меньше пациентов, получавших BMP, были выписаны в квалифицированное учреждение сестринского ухода. [39]

Ссылки

  1. ^ Reddi AH, Reddi A (2009). «Костные морфогенетические белки (BMP): от морфогенов к метабологенам». Обзоры цитокинов и факторов роста . 20 (5–6): 341–2. doi :10.1016/j.cytogfr.2009.10.015. PMID  19900831.
  2. ^ TK, Sampath; AH, Reddi. «Открытие костных морфогенетических белков — историческая перспектива». Bone (140). doi :10.1016/j.bone.2020.115548. PMID  32730937.
  3. ^ Bleuming SA, He XC, Kodach LL, Hardwick JC, Koopman FA, Ten Kate FJ, van Deventer SJ, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Offerhaus GJ, Li L, van den Brink GR (сентябрь 2007 г.). «Сигнализация костного морфогенетического белка подавляет опухолеобразование в переходных зонах желудочного эпителия у мышей». Cancer Research . 67 (17): 8149–55. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4659 . PMID  17804727.
  4. ^ Кодах Л.Л., Верчинска Э., де Миранда Н.Ф., Блюминг С.А., Муслер А.Р., Пеппеленбош М.П., ​​Деккер Э., ван ден Бринк Г.Р., ван Нозель С.Дж., Морро Х., Хоммес Д.В., Тен Дейке П., Offerhaus GJ, Хардвик Дж.К. (май 2008 г.) ). «Путь морфогенетического белка кости инактивирован в большинстве спорадических колоректальных раков». Гастроэнтерология . 134 (5): 1332–41. дои : 10.1053/j.gastro.2008.02.059 . ПМИД  18471510.
  5. ^ Милано Ф, ван Баал Дж.В., Буттар Н.С., Ригиэль А.М., де Корт Ф., ДеМарс К.Дж., Росмолен В.Д., Бергман Дж.Дж., Ван Марл Дж., Ван К.К., Пеппеленбош MP, Кришнадат К.К. (июнь 2007 г.). «Костный морфогенетический белок 4, экспрессируемый при эзофагите, индуцирует столбчатый фенотип в плоских клетках пищевода». Гастроэнтерология . 132 (7): 2412–21. дои : 10.1053/j.gastro.2007.03.026 . ПМИД  17570215.
  6. ^ abcdef Even J, Eskander M, Kang J (сентябрь 2012 г.). «Костный морфогенетический белок в хирургии позвоночника: текущее и будущее использование». Журнал Американской академии хирургов-ортопедов . 20 (9): 547–52. doi : 10.5435/JAAOS-20-09-547 . PMID  22941797.
  7. ^ "Medtronic получает одобрение на вывод на рынок костного трансплантата для определенных оральных челюстно-лицевых и стоматологических регенеративных применений" . Получено 19 января 2011 г.
  8. ^ Wikesjö UM, Qahash M, Huang YH, Xiropaidis A, Polimeni G, Susin C (август 2009 г.). «Костные морфогенетические белки для пародонтальных и альвеолярных показаний; биологические наблюдения — клинические аспекты». Orthodontics & Craniofacial Research . 12 (3): 263–270. doi :10.1111/j.1601-6343.2009.01461.x. PMID  19627529. Архивировано из оригинала 2013-01-05.
  9. ^ Moghadam HG, Urist MR, Sandor GK, Clokie CM (март 2001 г.). «Успешная реконструкция нижней челюсти с использованием биоимплантата BMP». Журнал черепно-лицевой хирургии . 12 (2): 119–127. doi :10.1097/00001665-200103000-00005. PMID  11314620.
  10. ^ Де Ла Вега, Родольфо Э.; ван Гриенсвен, Мартин; Чжан, Вэнь; Коэнен, Майкл Дж.; Наджелли, Кристофер В.; Панос, Джозеф А.; Пенише Сильва, Карлос Дж.; Гейгер, Йоханнес; Планк, Кристиан; Эванс, Кристофер Х.; Балмайор, Элизабет Р. (18 февраля 2022 г.). «Эффективное заживление крупных сегментарных дефектов кости с использованием оптимизированной химически модифицированной информационной РНК, кодирующей BMP-2». Достижения науки . 8 (7): eabl6242. Бибкод : 2022SciA....8.6242D. doi : 10.1126/sciadv.abl6242. ISSN  2375-2548. ПМЦ 8849297 . ПМИД  35171668. 
  11. ^ abcdefg Ong KL, Villarraga ML, Lau E, Carreon LY, Kurtz SM, Glassman SD (сентябрь 2010 г.). «Использование костных морфогенетических белков не по назначению в США с использованием административных данных». Spine . 35 (19): 1794–800. doi :10.1097/brs.0b013e3181ecf6e4. PMID  20700081. S2CID  11664755.
  12. ^ Джон Фаубер (22.10.2011). «Врачи не раскрывали риск рака спинного мозга в журнале». Milwaukee Journal Sentinel . Получено 12.05.2013 .
  13. ^ ab Североамериканское общество позвоночника (февраль 2013 г.), «Пять вопросов, которые должны задавать себе врачи и пациенты», Choose Wisely : инициатива Фонда ABIM , Североамериканское общество позвоночника , получено 25 марта 2013 г., который цитирует
    • Шульц, Дэниел Г. (1 июля 2008 г.). «Уведомления органов здравоохранения (медицинские устройства) — Уведомление FDA органов здравоохранения: опасные для жизни осложнения, связанные с рекомбинантным человеческим костным морфогенетическим белком при сращении шейного отдела позвоночника». fda.gov . Получено 25 марта 2014 г.
    • Woo EJ (октябрь 2012 г.). «Рекомбинантный человеческий костный морфогенетический белок-2: нежелательные явления, зарегистрированные в базе данных производителей и пользователей устройств». The Spine Journal . 12 (10): 894–9. doi :10.1016/j.spinee.2012.09.052. PMID  23098616.
  14. ^ Эндрюс, Мадлен (19 сентября 2017 г.). «BMP направляют сенсорную идентичность интернейронов в развивающемся спинном мозге, используя специфичные для сигнала, а не морфогенные активности». eLife . 6 . doi : 10.7554/eLife.30647 . PMC 5605194 . PMID  28925352. 
  15. ^ Юджи, Йошико (2016). «Раннее формирование мюллерова протока регулируется последовательными действиями сигналов BMP/Pax2 и FGF/Lim1». Развитие . 143 (19): 3549–3559. doi : 10.1242/dev.137067 . hdl : 2433/252845 . PMID  27578782.
  16. ^ Мариана и др. (2017). «Геномная интеграция сигналов Wnt/β-катенина и BMP/Smad1 координирует транскрипционные программы передней и задней кишки». Развитие . 144 (7): 1283–1295. doi : 10.1242/dev.145789 . PMC 5399627. PMID  28219948 . 
  17. ^ Кэтрин и др. (2016). «Виллификация у мышей: сигналы Bmp контролируют формирование кишечных ворсинок». Развитие . 143 (3): 427–436. doi : 10.1242/dev.130112 . PMC 4760312. PMID  26721501 . 
  18. ^ Шарина и др. (2015). «Миокард и сигнализация BMP необходимы для эндокардиальной дифференцировки». Развитие . 142 (13): 2304–2315. doi : 10.1242/dev.118687 . PMC 4510589. PMID  26092845 . 
  19. ^ Видья и др. (2016). «Перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp регулируют радиальное формирование паттернов в улитке мыши в пространственно-временной манере». Развитие . 143 (21): 4003–4015. doi : 10.1242/dev.139469 . PMC 5117145. PMID  27633988 . 
  20. ^ "Хрящевые морфогенетические белки. Новые члены суперсемейства трансформирующего фактора роста бета, преимущественно экспрессирующиеся в длинных костях во время эмбрионального развития человека". Журнал биологической химии . PMID  7961761.
  21. ^ ab Blázquez-Medela, Ana M.; Jumabay, Medet; Boström, Kristina I. (2019-01-04). «За пределами кости: сигнализация костного морфогенетического белка в жировой ткани». Obesity Reviews . 20 (5): 648–658. doi : 10.1111/obr.12822. ISSN  1467-789X. PMC 6447448. PMID  30609449 . 
  22. ^ "Выделение остеогенина, внеклеточного матриксного белка, индуцирующего кость, методом гепариновой аффинной хроматографии". PNAS . doi :10.1073/pnas.84.20.7109. PMC 299239 . PMID  3478684. 
  23. ^ «Очистка и частичная аминокислотная последовательность остеогенина, белка, инициирующего дифференциацию костей». Журнал биологической химии . PMID  2547759.
  24. ^ Ducy P, Karsenty G (2000). «Семейство костных морфогенетических белков». Kidney Int . 57 (6): 2207–14. doi : 10.1046/j.1523-1755.2000.00081.x . PMID  10844590.
  25. ^ Сенн Н. (1889). «О заживлении асептических костных полостей путем имплантации антисептической декальцинированной кости». Американский журнал медицинских наук . 98 (3): 219–243. doi :10.1097/00000441-188909000-00001.
  26. ^ Lacroix P (1945). "Недавние исследования роста костей". Nature . 156 (3967): 576. Bibcode :1945Natur.156..576L. doi : 10.1038/156576a0 . S2CID  46630297.
  27. ^ Urist MR (ноябрь 1965). «Кость: формирование путем аутоиндукции». Science . 150 (3698): 893–899. Bibcode :1965Sci...150..893U. doi :10.1126/science.150.3698.893. PMID  5319761. S2CID  83951938.
  28. ^ Урист М. Р., Стратес, Бэзил С. (1971). «Морфогенетический белок костной ткани». Журнал стоматологических исследований . 50 (6): 1392–1406. doi :10.1177/00220345710500060601. PMID  4943222. S2CID  44381411.
  29. ^ Reddi AH, Huggins C (1972). «Биохимические последовательности в трансформации нормальных фибробластов у молодых крыс». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 69 (6): 1601–5. Bibcode :1972PNAS...69.1601R. doi : 10.1073/pnas.69.6.1601 . PMC 426757 . PMID  4504376. 
  30. ^ Sampath TK, Reddi AH (декабрь 1981 г.). «Диссоциативная экстракция и восстановление компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в локальной дифференцировке костей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (12): 7599–7603. Bibcode : 1981PNAS...78.7599S. doi : 10.1073 /pnas.78.12.7599 . PMC 349316. PMID  6950401. 
  31. ^ Sampath TK, Muthukumaran N, Reddi AH (октябрь 1987 г.). «Выделение остеогенина, белка, ассоциированного с внеклеточным матриксом и индуцирующего кость, методом аффинной хроматографии с гепарином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (20): 7109–7113. Bibcode : 1987PNAS...84.7109S. doi : 10.1073/pnas.84.20.7109 . PMC 299239. PMID  3478684 . 
  32. ^ Luyten FP, Cunningham NS, Ma S, Muthukumaran N, Hammonds RG, Nevins WB, Woods WI, Reddi AH (август 1989). «Очистка и частичная аминокислотная последовательность остеогенина, белка, инициирующего дифференциацию костей». Журнал биологической химии . 264 (23): 13377–13380. doi : 10.1016/S0021-9258(18)80003-5 . PMID  2547759.
  33. ^ Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW, Hewick RM, Wang EA (декабрь 1988 г.). «Новые регуляторы формирования костей: молекулярные клоны и активности». Science . 242 (4885): 1528–1534. Bibcode :1988Sci...242.1528W. doi :10.1126/science.3201241. PMID  3201241.
  34. ^ Toi Williams (2012-12-20). «Medtronic обвиняется в редактировании исследований продукта». DC Progressive . Получено 12 мая 2013 г.
  35. ^ Ребекка Фарбо (2013-01-16). «Всемирно известный хирург-ортопед подал в суд на компанию по производству медицинских приборов за нарушение контракта». PR Newswire . Получено 2013-05-12 .
  36. ^ Сьюзан Перри (2012-10-26). «Отчет раскрывает тревожные подробности роли Medtronic в формировании статей InFuse». MinnPost . Получено 2013-05-13 .
  37. ^ abcd Джон Каррейру и Том МакГинти (29.06.2011). «Хирурги Medtronic сдерживаются, говорится в исследовании». The Wall Street Journal . Получено 12.05.2013 .
  38. ^ abcd Carragee EJ, Hurwitz EL, Weiner BK (июнь 2011 г.). «Критический обзор испытаний рекомбинантного человеческого костного морфогенетического белка-2 в спинальной хирургии: возникающие проблемы безопасности и извлеченные уроки». The Spine Journal . 11 (6): 471–91. doi :10.1016/j.spinee.2011.04.023. PMID  21729796.
  39. ^ Спондилодез и костный морфогенетический белок

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме « Костные морфогенетические белки» .