Синдром Корнелии де Ланге ( CdLS ) является генетическим заболеванием . Люди с синдромом Корнелии де Ланге испытывают ряд физических, когнитивных и медицинских проблем, от легких до тяжелых. Синдром Корнелии де Ланге имеет весьма разнообразный фенотип, а это означает, что люди с синдромом имеют разные особенности и проблемы. Типичные черты CdLS включают густые или длинные брови , маленький нос , небольшой рост, задержку развития, длинный или гладкий желобок , тонкую верхнюю губу и опущенный вниз рот . [1]
Синдром назван в честь голландского педиатра Корнелии Катарины де Ланге , описавшей его в 1933 году.
Его часто называют синдромом Брахмана-де-Ланге или синдромом Буши , а также известен как амстердамская карликовость . Его точная частота неизвестна, но оценивается в 1 на 10 000–30 000 человек.
Фенотип CdLS весьма разнообразен и описывается в виде спектра; от Classic CdLS (с большим количеством ключевых функций) до легких вариаций с небольшим количеством функций. У некоторых людей будет небольшое количество функций, но нет CdLS. [1]
Ключевая особенность:
Другие наводящие на размышления особенности:
Следующие состояния здоровья чаще встречаются у людей с CdLS, чем у населения в целом.
У детей с этим синдромом часто обнаруживаются длинные ресницы, густые брови и синофрисы (соединенные брови). Волосы на теле могут быть чрезмерными, и заболевшие люди часто короче своих ближайших родственников. Они представляют собой характерный фенотип лица . [2]
Дети с CdLS часто имеют проблемы с желудочно-кишечным трактом , особенно гастроэзофагеальный рефлюкс. Известно , что рвота, периодический плохой аппетит, запор , диарея или вздутие живота являются регулярными явлениями в случаях острых проблем желудочно-кишечного тракта. Симптомы могут варьироваться от легких до тяжелых.
Люди с CdLS могут демонстрировать поведение, которое было описано как «аутичное», включая самостимуляцию, агрессию, членовредительство или сильное предпочтение структурированному распорядку дня. Проблемы с поведением в CdLS не являются неизбежными. Многие поведенческие проблемы, связанные с CdLS, носят реактивный характер (т. е. что-то происходит в организме человека или в окружающей среде, что вызывает такое поведение) и цикличны (приходят и уходят). Часто с изменением поведения могут быть связаны основная медицинская проблема, боль, социальная тревога, стресс окружающей среды или лица, осуществляющего уход. Если причиной является боль или медицинская проблема, после лечения поведение уменьшается.
Имеются доказательства некоторых особенностей преждевременного старения , включая раннее развитие пищевода Барретта , остеопороз , присутствующий в подростковом возрасте, преждевременное поседение волос и некоторые изменения кожи лица, вызывающие более постаревший вид по сравнению с хронологическим возрастом. [3]
Считается, что подавляющее большинство случаев связано со спонтанными генетическими мутациями. [1] Это может быть связано с мутациями, затрагивающими комплекс когезина . [4] [5]
По состоянию на 2018 год было подтверждено, что с этим заболеванием связано 500 генетических мутаций, происходящих в семи различных генах. Примерно в 30% случаев CdLS генетическая причина остается невыясненной. Широкая вариативность фенотипа объясняется высокой степенью соматического мозаицизма при CdLS, а также различными генами и типами мутаций. По этой причине люди с CdLS могут иметь совершенно разную внешность, способности и связанные с этим проблемы со здоровьем. [1]
Миссенс-мутации в последних двух генах, по-видимому, коррелируют с более легкой формой синдрома. [3]
В 2004 году исследователи Детской больницы Филадельфии (США) и Университета Ньюкасл-апон-Тайн (Англия) идентифицировали ген (NIPBL) на хромосоме 5, который вызывает CdLS при его мутации. С тех пор были обнаружены дополнительные гены (SMC1A, SMC3 и HDAC8, RAD21), которые при изменении вызывают CdLS. В июле 2012 года было объявлено о четвертом «гене CdLS» — HDAC8. HDAC8 — это X-сцепленный ген, то есть он расположен на Х-хромосоме. Лица с CdLS, у которых есть изменение гена HDAC8, составляют лишь небольшую часть всех людей с CdLS. [8] Доказательства сцепления хромосомы 3q26.3 неоднозначны. [9]
Генетические изменения, связанные с CdLS, были идентифицированы в генах NIPBL , SMC1A и SMC3 , а также в недавно выявленных генах RAD21 и HDAC8 . [10] Все эти генетические изменения, возникающие у пациентов с CdLS, влияют на белки, которые функционируют в пути когезина . [10] Белки SMC1A, SMC3 и RAD21 являются структурными компонентами комплекса когезинового кольца. NIPBL участвует в загрузке когезинового кольца на хромосомы , а HDAC8 деацилирует SMC3, чтобы облегчить его функцию. Путь когезина участвует в слипании сестринских хроматид во время митоза , репарации ДНК , сегрегации хромосом и регуляции экспрессии генов в процессе развития . Предполагается, что дефекты этих функций лежат в основе некоторых особенностей CdLS. [11] В частности, дефектная репарация ДНК может лежать в основе преждевременного старения. [3]
Диагноз CdLS в первую очередь основывается на клинических данных клинического генетика и в некоторых случаях может быть подтвержден лабораторными исследованиями. [1]
Часто для лечения проблем, связанных с CdLS, рекомендуется междисциплинарный подход. В команду по обеспечению благополучия ребенка часто входят логопеды , эрготерапевты и физиотерапевты , учителя, врачи и родители. [12]
Синдром Корнелии де Ланге (CdLS) поражает множество различных систем организма, медицинское лечение часто осуществляется командой врачей и других медицинских работников. Лечение этого состояния варьируется в зависимости от признаков и симптомов, присутствующих у каждого человека. Он может включать в себя:
Исследования CdLS продолжаются.
Первый задокументированный случай был зарегистрирован в 1916 году Винфридом Робертом Клеменсом Брахманном (1888-1969), немецким врачом, который описал отличительные особенности заболевания у своего 19-дневного пациента. [14] Вальтер Иоганн Брахманн получил медицинское образование в 1913 году и получил должность клинического ассистента в детской больнице в Гюттингене. [15] Работая в этой больнице в 1916 году, он наблюдал за 19-дневным ребенком, который умер от пневмонии, и написал подробный отчет об этом случае. Его сообщение состояло из нескольких особенностей заболевания, ранее не упоминавшихся в истории педиатрической медицины [16] . Однако мальчик умер на девятнадцатый день от истощения. У ребенка были значительные пороки развития, и Брахманн указал на наиболее заметную аномалию как «Монодактиль из-за дефекта локтевой кости с образованием кожи в области локтей». Кроме того, ребенок был очень маленьким и проявлял чрезмерную ? рост волос. Черты его лица также были ненормальными, особенно расширение лба. Как заключил Брахман в своей статье, тенденция к вариациям или аномалиям у этого человека была безошибочной. Поскольку Брахмана призвали на военные действия в Первую мировую войну, его исследования конкретного состояния мальчика были прекращены. [17] Позже, в 1933 году, Корнелия Катарина де Ланге (1871-1951), голландский педиатр, заново описала это заболевание и назвала это расстройство ей. Она поступила в Цюрихский университет, чтобы изучать химию, но в 1892 году переключила свое внимание на медицину. Она преодолела предрассудки своего времени, учась на врача. Она окончила Амстердамский университет в 1897 году, став пятой женщиной-врачем, получившей квалификацию в Нидерландах. Однако, поскольку педиатрия как специальность в Нидерландах не существовала, Де Ланге переехала в Швейцарию, где работала в детской больнице Цюриха под руководством Оскара Висса. [18] Пациентами Корнелии де Ланге были две девочки с необычными чертами лица и умственной отсталостью, одной 17 месяцев, а другой 6 месяцев, которые были госпитализированы с разницей в несколько недель в детскую больницу Эммы. [19]У первого ребенка была пневмония. Ее первый год жизни характеризовался множеством трудностей с кормлением, и она была очень маленькой для своего возраста и с пропорционально меньшей окружностью головы. У второго ребенка была такая же проблема со здоровьем, и их сходство друг с другом было поразительным. Де Ланге назвал это состояние «un type nouveau de degénération» (typus Amstelodamensis). Это сообщение не привлекло особого внимания, но в 1941 году, после того как она представила Амстердамскому неврологическому обществу еще один случай, расстройство получило признание. Первоначально Винфрид Брахманн описал аналогичного пациента в 1916 году. Его отчет был основан на клинических и аутопсийных особенностях пациента, умершего от пневмонии в возрасте 19 дней. Корнелия де Ланге, вероятно, не обратила внимания на его отчет, потому что он сосредоточился на характеристиках верхних конечностей и менее подробно описал симптомы на лице. Де Ланге проводил микроскопические исследования крови и мочи, а также делал рентгеновские снимки. Она описала аномалию черепа, которую назвала брахицефалией. Она описала соматический и поведенческий фенотип, чтобы определить «болезнь психического развития». В то время она основывала этот диагноз просто на поведенческих наблюдениях без проверки посредством психологической оценки, которая могла бы указать на степень умственной отсталости. Впоследствии де Ланге описал уродства конечностей: «Маленькие, пухлые руки и ноги, короткие пальцы обеих рук и ног, мизинец изогнут к безымянному пальцу. Большой палец и подушечка большого пальца находились в более проксимальном положении, чем обычно, что придавало руке определенное сходство со стопой апельсина и шимпанзе». Через два месяца после описания первой девочки в больницу с пневмонией попала еще одна девочка. Сходство между первой и этой второй девочкой было настолько поразительным, что медсестры подумали, что первая девочка вернулась: «Эти дети были так похожи, что медсестры, ухаживавшие за первой больной девочкой, воскликнули: «Вот и МЫ вернулись! Но, подумав немного, добавили. «Нет, это невозможно, этот ребенок моложе НАС». Внимательно наблюдая за девочкой, Де Ланге пришел к выводу, что вторая девочка проявляет те же характеристики, что и первая. Поскольку двое детей не были родственниками, она предположила, что имеет дело с двумя отдельными случаями. Де Ланге полагал, что это состояние было вызвано генетическими аномалиями. Она подчеркнула, что для распространения знаний об этом явлении необходимо выявлять новые случаи для дальнейшего изучения синдрома. В 1938 году Де Ланге опубликовал вторую статью, в которой описывалась клиническая серия из пяти случаев: третья девочка с такими же особенностями и два случая, опубликованные Веддером. [20]Помимо проведения неврологического и рентгенологического обследования, Де Ланж также собрала данные вскрытия, проведенного одной из первых двух наблюдаемых ею девочек, и сообщила результаты макроскопического и микроскопического исследования полушарий головного мозга. Этот ребенок умер в пять лет и девять месяцев в приюте. Со стороны органов грудной клетки и эндокринной системы отклонений не выявлено. Однако в брюшине были выявлены аномалии, характерные для млекопитающих, но не для людей. Кроме того, микроскопические исследования правого полушария выявили уменьшение количества оберток головного мозга. Опять же, Де Ланге осознавал, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы разгадать основную патологическую анатомию выявленного состояния. Однако в обеих своих статьях, в 1933 и 1938 годах, Де Ланге описала редкое новое состояние, называемое «типус Amstelodamensis». В ее открытии решающую роль сыграли ее тщательные наблюдения за конкретными фенотипическими аномалиями. Более того, ее исследования анатомо-патологических аномалий способствовали раскрытию первых знаний об эндофенотипе этих клинических случаев. [21] В обзоре 1985 года Джон Мариус Опиц прокомментировал: «Работа Брахмана является классикой западной медицинской иконографии, заслуживающей упоминания в эпониме «синдром Брахмана-де Ланге». Также распространен термин «де Ланге» или синдром Корнелии де Ланге. Это состояние описывается иногда как один синдром, иногда как два [22] .
